Presentazione: Aspetti fondamentali nella
valutazione della purezza di un medicinale
Relatore: Federica Bruno.
Ufficio Valutazione & Autorizzazione
Dr.ssa Anna Rosa MARRA
data:31 maggio 2012
1
Dichiarazione di trasparenza/interessi*
Federica Bruno, Dirigente Chimico/quality Assessor AIFA
Le opinioni espresse in questa presentazione sono personali e non possono essere considerate o citate
in quanto rese per conto di AIFA o di uno dei suoi comitati o gruppi di lavoro.
PER QUESTO INTERVENTO NON RICEVO COMPENSO; SOLO IL RIMBORSO DELL’HOTEL E DEL VIAGGIO.
Attività per un’azienda in relazione ad un particolare
prodotto/gruppo di prodotti
NO
Dipendente
Attualmente o lo
scorso anno
Oltre un anno fa ma
meno di 5 anni fa
Più di 5 anni fa
X
Consulente
X
Ricercatore principale
X
Membro di un comitato direttivo, di un comitato consultivo
o di un organismo analogo
X
Ricercatore (non principale) per lo sviluppo di un prodotto
X
Interesse finanziario in un’azienda farmaceutica
X
Ho un brevetto su un prodotto
X
L’organizzazione presso cui lavoro riceve compensi o altri finanziamenti
da aziende farmaceutiche (io non ricevo guadagni individuali)
X
* Federica Bruno, Quality Assessor/Dirigente Chimico AIFA, DOI 2012 secondo la politica 0044 EMA/513078/2010 sulla gestione del conflitto di
interessi
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AGENDA
•
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•
Introduzione
Natura e Origine delle impurezze
Linee guida ICH
Solventi residui
Impurezze genotossiche
Metalli pesanti/catalizzatori
Antibiotici
Obiettivo: l’applicazione delle linee
guida sulle impurezze nella pratica
3
CTD…. Cosa è scritto… cosa NON è scritto
CTD
Sviluppo del
processo,di
formulazione
, justification
batches ecc.
4
QUALITA’ è………
ISO 9000: “The totality of features
and characteristics of a
product or service that bear
on its ability to satisfy stated or
implied needs “
5
Qualità e Impurezze:
– Profili di sicurezza diversi
– Possono arrecare benefici o danni
Valutazione del loro rapporto Rischio/beneficio
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COSA È UN’ IMPUREZZA
ICH Q3A “qualunque componente del nuovo principio attivo che NON
è l’entità chimica definita come la nuova sostanza attiva”
ICH Q3B “qualunque elemento nel nuovo prodotto finito che non è il
principio attivo o un eccipiente”
ICH Q11 “le impurezze sono una importante potenziale classe di
CQA per un prodotto finito a causa del loro potenziale impatto
sulla sicurezza del medicinale”
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COME SONO CLASSIFICATE
STARTING
MATERIAL
ByPRODUCTS
LIGANDI
PRODUZIONE
E
CONSERVAZIONE
INTERMEDI
DI
REAZIONE
ORGANICHE
INORGANICHE
CATALIZZATORI
REAGENTI
PRODUTTORE
IMPUREZZE
DI
DEGRADAZIONE
Metalli pesanti e residui Sali inorganici
Altri materiali
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IMPUREZZE….. Tipi diversi
IMPUREZZA POTENZIALE
SPECIFICATA
NON-SPECIFICATA
IDENTIFICATA
NON-IDENTIFICATA
QUALIFICATA
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APPLICANT: il controllo della qualità richiede..
Adeguato sviluppo e conoscenza del processo
Process robustness
Validazione del processo
Qualità del principio attivo
Qualità di tutti i reagenti ed eccipienti
Qualità del packaging
………
Adeguato set di SPECIFICHE e IPC
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L’APPLICANT: a cosa servono le specifiche?
– Dovrebbero garantire un uso “sicuro” nei pazienti
– Essere allineate ad una qualità costante
– Essere un campanello di allarme nell’analisi dei trend di
processo
– Garantire la compliance alle linee guide EU e alla EP
– Aspetti GMP e ambientali
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MODULO 3: cosa è importante che contenga
• Sommario delle impurezze presenti e potenziali: “IMPURITIES
PROFILE”
• Potenziali reazioni secondarie, isomerizzazione, reazioni con le
impurezze degli SMs
• Presenza di solventi residui, impurezze di solventi, catalizzatori,
reagenti
• Impurezze altamente tossiche, genotossiche (Discussione degli
studi pre-clinici e clinici per la qualificazione delle impurezze
presenti oltre il “qualification threshold”)
• Possibili vie di degradazione
• ecc………………..
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L’ASSESSOR: COSA valuta
Sintesi
Convalida delle metodiche analitiche
Sommario degli studi di laboratorio
Validazione di processo
Stress test
Studi di stabilità in condizioni accelerate e long term sia del
principio attivo che del prodotto finito
……….. anche i risultati NEGATIVI sono importanti!!!
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L’ASSESSOR: COME valuta
“COMPLIANCE” a:
Linee guida ICH
Linee guida e direttive EU
Farmacopee EP e degli Stati membri
SCOPO
Assicurare la sicurezza
Assicurare una qualità costante
Valutazioni coerenti nel tempo, in accordo alle procedure e al
tipo di applicazione
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Gli strumenti a disposizione degli applicants
e delle autorità
Farmacopea Europea
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QUANDO ESISTE LA MONOGRAFIA EP
Applicazione della monografia specifica es: Ambroxolo
+
Criteri delle monografie e dei capitoli generali (dove possibile)
Monografia generale “Substances for pharmaceutical use” 2034
General chapter: “Residual Solvents”- 5.4
General chapter: “Control of impurities in substances for
pharmaceutical use”- 5.10
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ICH Q3A- API
Organic Impurities
• Each specified identified impurity
• Each specified unidentified impurity
• Any unspecified impurity with an acceptance criterion of not
more than (≤) the identification threshold
• Total impurities
Residual Solvents
Inorganic Impurities
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ICH Q3B- DP
• Each specified identified
• Each specified unidentified
• Any unspecified
degradation product with an
acceptance criterion of not
more than (≤) the
identification threshold
• Total degradation products.
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DECISION TREE:
Identificazione O
Qualifica?
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ICH: COSA non “coprono”?
POLIMORFISMO
36% delle sostanze organiche cristalline presenta polimorfismo o
pseudopolimorfismo (solvati):
Può influenzare la Bioequivalenza
Può influenzare la Solubilità (forma amorfa vs cristallina)
Può influenzare la Stabilità (il polimorfo più solubile è il meno
stabile termodinamicamente e cineticamente)
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CASE STUDY - 1
Compresse di MOXIFLOXACINA:
API: The polymorphic form of the drug substance should be specified in the
drug substance specification using a specific method. Otherwise, it
should be demonstrated that the polymorphic form has no influence on
the drug product quality.
DP:The Applicant should demonstrate that the polymorphic form is stable
and will be maintained during the manufacturing process and over the
shelf-life of the drug product .
L’ Applicant in risposta ha fornito gli spettri a Raggi X effettuati sulle
compresse e sul p.a. che hanno portato alla seguente conclusione:
The results were found comparable thus indicating that the crystal
characteristics of drug substance are not affected by manufacturing
process adopted for manufacture of drug product and subsequent
storage of drug product.
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CASE STUDY - 2
Medicinale a base di BETAMETASONE
Il modulo 3.2S è risultato carente nella descrizione dei prodotti di
degradazione individuati.
È stato richiesto di fornire una breve descrizione di essi includendo
l’origine, la struttura, la nomenclatura (dove applicabile) e di
indicare le potenziali impurezze derivanti dal processo di produzione
e dagli studi di stabilità
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CASE STUDY-3
PACLITAXEL- interazioni con i tappi
Migration studies justification for the use of the ETFE coated rubber
stopper: The results of the worst case situation (ethanol in contact
with the stopper) are showing extractable levels (hexadecanoic acid,
unknown 9, octadecanoic acid, antioxidant 425 and unknown 3) above
the threshold of 5 mcg/day (TTC). Therefore, the applicant should
repeat the experiment in the concentrate for solution for infusion as
recommended. A commitment to perform the studies as indicated will
be acceptable. (RMS)
Risposta dell’Applicant:
We acknowledge the Agency’s comment. As per agency’s
recommendation we commit to perform the migration studies for the
use of the ETFE coated rubber stopper and the results will be
submitted before commercialization of the product. Please find the
letter of commitment provided in Module 3, Section 3.2.P.7.
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LE CARENZE PIÙ FREQUENTI
• Mancanza della valutazione delle forme polimorfiche (sia al rilascio che
a fine vita/retest)
• Discussione non completa della possibile presenza di impurezze
derivanti dalla sintesi (materiali di partenza, sostanze correlate,
presenza di isomeri)
• Assenza della valutazione delle impurezze derivanti da fenomeni di
leaching
• Assenza di studi dei potenziali estraibili (es filtrazioni sterilizzanti)
• Discussioni assenti o carenti in merito al potenziale carry over degli
intermedi di sintesi fino all’API
• Limiti di specifica delle impurezze molto ampi per cui si richiede di
restringere i limiti
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SOLVENTI RESIDUI
• ICH Q3C (R5)
• EP General chapter 5.4: Residual Solvents
• (CPMP/QWP/450/03): Annexes to
specifications for class 1 and class 2 residual
solvents in AS
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I SOLVENTI: DA DOVE ARRIVANO?
Veicolo durante
la sintesi del p.a.
Cristallizzazioni o
purificazioni del
p.a.
Processi di granulazione,
Rivestimento, filtrazione ecc
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CLASSIFICAZIONE
Class 1 solvents: Solvents to be avoided
“Known human carcinogens, strongly suspected human carcinogens, and
environmental hazards”.
Class 2 solvents: Solvents to be limited
“Non-genotoxic animal carcinogens or possible causative agents of other
irreversible toxicity such as neurotoxicity or teratogenicity.
Solvents suspected of other significant but reversible toxicities”.
Class 3 solvents: Solvents with low toxic potential
“Solvents with low toxic potential to man; no health-based exposure limit
is needed. Class 3 solvents have PDEs of 50 mg or more per day”
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Le Q&A: un valido strumento
Example 1 – A class 1 solvent is not used or suspected to be present in a synthesis process
If a class 1 solvent is just a potential impurity, not used directly or found in practice as demonstrated by studies
during development of the manufacture, the class 1 solvent does not need to be included in the drug substance
specification.
•
Example 2 – A class 1 solvent is formed or introduced prior to the final step of the synthesis
If a class 1 solvent is formed or introduced in a step before the final synthesis step, it is considered possible to not
include this solvent in the drug substance specification if it is controlled by a suitable limit in a starting material or
synthesis intermediate and if it is unambiguously demonstrated by analysis results that the presence of this
solvent does not exceed 30 % of the guideline limit in the drug substance. If these conditions are not fulfilled, this
solvent has to be included in the drug substance specification and the test has to be carried out on a routine basis.
Should a class 1 solvent not be controlled at the starting material or intermediate stage, then the scenario of
example 3 applies.
•
Example 3 – A class 1 solvent is formed or introduced in the last synthesis step
If a class 1 solvent is formed or introduced in the final synthesis step, it should be included in the specifications.
However, it is considered possible to apply skip testing if the level of the solvent does not exceed 30 % of the
guideline limit in the drug substance. Data should be presented for at least 6 consecutive pilot scale or 3
consecutive production scale batches. If this condition is not fulfilled, a routine test in the drug substance
specification is needed.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000071.jsp&mid=WC0b01ac058002c2af
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BENZENE: è possibile evitare il controllo?
1. il livello max di benzene riscontrato nell’API è << limite della GL
Benzene residuo nell’API di 0.1ppm
2. il livello max di benzene riscontrato nell’API/intermedio è <al 30% del
limite della GL
Concentrazione di Benzene<0.6ppm
3. il solvente usato nella sintesi dell'’API ha una specifica per il contenuto
di benzene e il controllo è effettuato in maniera routinaria
Il limite del benzene nell’etanolo è 10ppm
CONCLUSIONI:
0.6ppm- 2ppm nell’API finale = dovrà essere riportato nelle specifiche
dell’API/ nel CEP come specifica aggiuntiva
< 0.6ppm nell’API finale = NON dovrà essere riportato nelle specifiche
dell’API/ nel CEP
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CASE STUDY- 4
ASMF di Telmisartan:
Il metanolo è usato nella sintesi, poiché esso è generalmente
contaminato da benzene, è necessario includere tra le specifiche di
rilascio dell’API il limite per in Benzene in accordo alla ICH Q3C
RISPOSTA
L’applicant ha aggiornato le specifiche
dell’API con l’inclusione del limite per il
benzene a NMT 2ppm
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CASE STUDY-5
Sintesi dell’ACIDO ZOLENDRONICO:
Poiché la sintesi prevede l’uso di etanolo che è generalmente
contaminato da benzene: è necessario includere tra le specifiche di
rilascio dell’Etanolo il limite per in Benzene in accordo alla ICH Q3C o
alternativamente ogni cambio di fornitore di etanolo richiederà la
verifica della qualità dell’API
RISPOSTA
La ditta ha presentato un commitment ad includere nelle specifiche di
rilascio dell’etanolo il limite per il benzene
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(EMEA/CHMP/QWP/251344/2006)
“Guideline on genotoxic Impurities”
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Impurezze genotossiche: PERCHE’
2007: EMEA sospende la commercializzazione di un medicinale il cui p.a.
era un sale di mesilato perché risultava contaminato da
etilmetansolfonato.
L’azienda ha dovuto effettuare uno studio di risk assessment dopo aver
dimostrato di aver eliminato la contaminazione
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34
Un’ impurezza si classifica Genotossica
quando….
Mostra di avere effetti potenzialmente dannosi a
livello del DNA quando testata in specifici test di
laboratorio
(in vivo e/o in vivo)
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(EMEA/CHMP/QWP/251344/2006)
Campi di applicazione:
– New Chemical Entities
– Nuove vie di sintesi che possono portare alla modifica del profilo di
impurezze.
Cosa si deve Fornire:
L’indicazione dell’utilizzo che della sostanza si intende fare
Una discussione specifica con riferimento alle impurezze con potenziale
genotossicità es. “structural alerts”
Se non ci sono “structural alert” si deve:
1. Presentare una breve discussione su solventi, reagenti ecc.
2. Considerare anche la sintesi dello SM.
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VALUTAZIONE:
Approccio cross-Funzionale
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TTC 1.5 µg/day
Tale limite è stato stabilito essere sufficientemente basso da
assicurare la salute pubblica anche nel caso dati acquisiti
successivamente indichino la sostanza come genotossica
Livelli maggiori sono accettabili:
• Aspettative di vita < 5 years
• Esposizione umana maggiore che in altri casi
Livelli minori del TTC :
• Composti tipo Aflatossine, N-nitroso-, azossi composti
• Composti per i quali c’è già un limite specifico
Bacterial reverse mutation assay (Ames test)
Chromosomal aberration test
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CARVEDIOLO
trattamento per ipertensione
• Il gruppo epossidico è una “alerting structure”
• MDD: 100mg/day
• TTC value/MDD=1.5µg/0.1g = 15ppm
Se il valore riscontrato è:
1. >15ppm sono necessari studi tossicologici
2. Tra 4.5-15ppm (>30% del TTC limit): l’impurezza deve essere
menzionata nelle specifiche/CEP
3. <4.5 ppm l’impurezza non è menzionata nelle specifiche/ CEP
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DECISION
TREE
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CASE STUDIES-6
ALMOTRIPTAN MALEATO - potential serius risks to public health :
Dalla sintesi è evidente la formazione di una N-ossido impurezza che ha
una struttura potenzialmente tossica per cui non è ad essa applicabile la
ICH Q3A. Si chiede all’applicant di verificare che essa dia risposta negativa
al test di AMES.
Nel caso di risposta positiva al test di AMES tale impurezza dovrà essere
controllata a livello del p.a. Utilizzando una metodo analitico che abbia il
LOQ<60 ppm che è il limite accettabilie per tale impurezza calcolata sulla
base della dose massima giornalliera di 25 mg e TTC di 1.56 ug/day
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CASE STUDIES-7
ATORVASTATINA-2011 REFERRAL:
La procedura è stata deferita al CHMP Referral per la presenza di due (2)
impurezze potenzialmente genotossiche per le quali non erano state fornite
sufficienti informazioni
La procedura si è conclusa positivamente:
CMS accepted that the applicant could submit a new toxicology study to
be assessed during the referral procedure. In the new study the tested
impurities were qualified with respect to toxicity to the level present in the
drug substance specification as well as in the finished product shelf life
specification. The study showed that the drug substance specifications as
well as the finished product shelf life specifications are acceptable for all
impurities. At the CMDh meeting all CMS could agree that the toxicology
documentation was satisfactory and that all raised safety concerns were
resolved.
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CASE STUDIES-8
Acido Zolendronic:
La sintesi come proposta dall’applicant prevede l’utilizzo di acido
metansolfonico ed etanolo che può portare alla formazione dell’estere
metilico dell’acido Metansolfonico noto per avere un caratteristiche
genotossiche.
È stato chiesto di dimostrare l’assenza dell’acido metansulfonico e del
suo estere nel rispetto della linea guida vigente
L’Applicant ha dovuto fornire:
il metodo di analisi GC, il valore dell’LOQ e i risultati derivanti dall’analisi
di 15 lotti ottenuti durante lo sviluppo e durante la produzione al fine di
dimostrare che non c’era carry over del acido metansulfonico utilizzato
nella sintesi né la formazione del suo estere; non è stato necessario
includere tra le specifiche di rilascio né la ricerca dell’cido metansolfonico
né del suo estere
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EMEA /CHMP/4446/2000
Guideline for specifications limits for residues of
Metal catalyst or metal reagents (feb 2008)
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SCOPO
Indicare i limite di concentrazione massima accettabile
per residui di metalli utilizzati come catalizzatori o
reagenti in un principio attivo o in un prodotto finito
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LIMITI
46
L’APPLICANT DEVE ASSICURARE
Un limite adeguato di concentrazione
Una adeguato metodo analitico
Un processo di produzione sotto controllo
Assenza o controllo del residuo di metallo
nel principio attivo e nel prodotto finito
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ESEMPIO
Il Pd/C viene utilizzato nel 2°step (su 3) nella produzione della sostanza
Z (solo per uso ORALE):
• L’analisi di 5 batch evidenzia una concentrazione fino a 4ppm (tramite
AAS)
• L’API (Z) è conforme con il test dei metalli pesanti: è accettabile? NO!!!
CONCLUSIONI
1. Il test per i metalli pesanti non è idoneo per controllare il Palladio
2. I risultati ottenuti mediante AAS devono essere tenuti in considerazione
3. Il limite per il Pd è 10ppm (uso orale) il Pd è stato trovato a valori
(4ppm) che sono >30% dei 10ppm (cioè 3ppm)
va inserito nelle specifiche/CEP
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CASE STUDY- 9
TELMISARTAN:
Dimostrare che il palladio residuo è all’interno dei limiti previsti.
RISPOSTA
Il Pd viene rimosso durante lo step di cristallizzazione ma NON viene
fornito alcun dato immediato a supporto
E’ necessario in questo caso un commitment con il quale dovrà fornire i
dati relativi a 3 lotti prodotti in scala industriale o 6 lotti in scala pilota
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EMA/CHMP/CVMP/QWP/199250/2009
“Guideline on setting specifications for related impurities in
antibiotics” (draft)
•
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UNA LINEA GUIDA SPECIFICA: perchè
linee guida attuali non coprono sostanze prodotte tramite
processi di fermentazione o semi-sintetici
Possono esser costituiti da miscele complesse di composti
strutturalmente simili
Difficoltà di separazione dei composti
Profili di impurezze diverse in funzione del processo usato, del
ceppo di enzima, del produttore
Copresenza di reazioni parallele
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CAMPI DI APPLICAZIONE
Nuove richieste dei autorizzazione
Variazioni per l’introduzione di nuovi produttori di API
Non è retrospettiva
Nel caso di nuove applicazioni: va applicata la linea guida
contestualmente alla monografia
I residui di fermentazioni NON sono coperti
vige la monografia EP “ Products of fermentation”
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LIMITI SOGLIA PROPOSTI
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PROBLEMA DEI LIMITI SOGLIA…..
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CASE STUDY-10
Paclitaxel ottenuto da processo fermentativo:
Impurities arising from the fermentation process, e.g. host cell
derived and fermentation related impurities, and having the potential
to impact the DS quality should be addressed. The potential
carryover of materials, reagents, media residuals etc. into the
paclitaxel DS should be discussed and a risk assessment should be
provided.
Risposta è ancora in corso…
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GMP…. QUALITA’ OLTRE IL CTD
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CONTATTI
Federica Bruno
E-mail:[email protected]
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