CONSENSUS
INTERNAZIONALE
MATRICI ACELLULARI PER IL
TRATTAMENTO DELLE ULCERE
CUTANEE
Review dell’Expert Working Group
REDATTORE:
Suzie Calne
EDITORE:
Kathy Day
CONSULTANT ADVISOR:
Professor Gregory Schultz,
Department of Obstetrics
and Gynecology, Institute for
Wound Research, University of
Florida, Gainesville, Florida, USA
PRODUCTION:
Alison Pugh
STAMPATO DA:
Printwells, UK
PUBBLICATO DA:
Wounds International
Enterprise House
1–2 Hatfields
London SE1 9PG, UK
Tel: + 44 (0)20 7627 1510
Fax: +44 (0)20 7627 1570
[email protected]
www.woundsinternational.com
PREFAZIONE
Attualmente non sono disponibili lavori o Linee Guida definitive sull’impiego delle matrici
acellulari nelle ferite acute e croniche. Per iniziare ad analizzare la questione, un expert
working group si è riunito a New York, USA nel Luglio del 2010 per fare una revisione delle
attuali conoscenze sulle matrici acellulari e sul razionale per il loro utilizzo.
Le raccomandazioni raccolte in questo documento si basano sul consenso del gruppo e
sull’evidenza disponibile, allo scopo di rendere più facile sia al medico di medicina generale
che allo specialista decidere quando utilizzare una matrice acellulare e quale sia la più
appropriata. Questo documento aiuta anche a comprendere come classificare questi
dispositivi nell’ambito dei prodotti di ingegneria tissutale indicati per la cicatrizzazione
delle ferite, una gamma in continua e rapida crescita.
I prodotti a matrice acellulare possono essere usati in un’ampia gamma di applicazioni,
comprese le ustioni e la chirurgia ricostruttiva, la riparazione dei tessuti molli e della parete
addominale e come impianti interni per uso ortopedico nella ricostruzione della superficie
delle articolazioni e nella riparazione dei tendini. Questo documento si focalizza sull’uso
delle matrici acellulari (o impalcature) nelle ferite difficili da cicatrizzare, come le ulcere
del piede diabetico, le ulcere venose della gamba e le ulcere da pressione.
Dr Gerit Mulder
© Wounds International 2011
Con un contributo
incondizionato a scopi educativi
di Synovis Life Technologies.
Le opinioni espresse in questo
documento sono quelle
degli autori e non riflettono
necessariamente quelle di
•
EXPERT WORKING GROUP
Keith Harding, Sub Dean of Innovation and Engagement; Head of Section of Wound
Healing, Department of Dermatology and Wound Healing, School of Medicine, Cardiff
University, Cardiff, UK
Robert Kirsner, Professor and Vice Chair of Dermatology, University of Miami, Miller
School of Medicine, Miami, Florida, USA
Synovis Life Technologies.
Daniel Lee, Assistant Clinical Professor of Orthopedic Surgery, Podiatric Foot and Ankle
Surgeon, University of California, San Diego, California, USA
Per citare questo articolo:
Consenso internazionale. Matrici
acellulari per il trattamento
delle ferite: Revisione dell’Expert
Working Group London:
Wounds International, 2010.
Gerit Mulder, Professor of Surgery and Orthopedics, Director of Wound Treatment and
Research Center, University of California, San Diego, California, USA (Chair)
Thomas Serena, Medical Director, Pennsylvania North Centers for Advanced Wound Care,
Pennsylvania, USA
Matrici acellulari e cicatrizzazione
della ferita
La cicatrizzazione della ferita è un processo dinamico che coinvolge le interazioni tra cellule, la matrice
extracellulare (ECM) ed i fattori di crescita, elementi in grado di ripristinare il tessuto dopo il danno1.
Ingegneria tissutale
L’ingegneria tissutale è
una scienza che utilizza
lavorazioni meccaniche
e chimiche di materiali
per la realizzazione
di prodotti destinati a
migliorare o sostituire
tessuti funzionali
dell’organismo.
•
La matrice extracellulare (ECM) ha un ruolo importante nel processo rigenerativo del tessuto
ed è il componente principale del derma cutaneo. Nella composizione della ECM entrano a
far parte proteoglicani, acido ialuronico, collagene, fibronectina ed elastina. Oltre a fornire un
supporto strutturale alle cellule, alcune componenti della ECM si legano ai fattori di crescita,
creando un serbatoio di molecole attive che possono essere rapidamente mobilizzate dopo un
danno per stimolare la proliferazione e la migrazione cellulare2. In molte ferite croniche, l’aumento
del numero di cellule infiammatorie provoca l’innalzamento dei livelli di proteasi, che sembrano
essere in grado di disgregare le componenti della ECM, i fattori di crescita, la proteina e i recettori
essenziali per la cicatrizzazione3.
Il riconoscimento dell’importanza della ECM nel processo di cicatrizzazione della ferita ha
portato allo sviluppo di prodotti destinati a stimolare o a sostituire la ECM. Tra questi prodotti
di ingegneria tissutale c’è una matrice di collagene ricostituita o naturale, che mima le
caratteristiche strutturali e funzionali della ECM nativa4. Una volta posta nel letto della ferita, la
matrice tridimensionale fornisce un’impalcatura temporanea o un supporto sul quale le cellule
possono migrare e proliferare in maniera organizzata, portando alla rigenerazione del tessuto e
infine alla chiusura della ferita.
E’ importante distinguere fra la ECM naturale, componente fondamentale del derma, e la
matrice collagene che viene applicata sul letto della ferita
I prodotti di ingegneria tissutale possono essere cellulari (contenenti cellule viventi) o acellulari
(inerti biologicamente) e provenire da:
■■ Tessuti biologici:
¬¬ animali (ad esempio, equini/bovini/suini)
¬¬ umani (ad esempio, cute da cadavere)
¬¬ piante (contenenti ad esempio cellulosa/collagene ossidati e rigenerati)
■■ Materiali sintetici
■■ Materiali compositi (contenenti due o più composti che possono essere di natura biologica
o sintetica).
I termini biologico (cioè sintetizzato dalla natura), sintetico (cioè derivato da materiali fatti dall’uomo)
o composito (cioè derivato da una miscela di materiali di diversa origine) sono da preferire a termini
generici quali ‘naturale’, ‘organico’ o ‘biomatrice’.
•
Le matrici acellulari possono essere di derivazione animale o umana, in cui tutte le cellule vengono
rimosse durante il processo produttivo, oppure sintetiche o composite, nelle quali le cellule sono
assenti sin dall’inizio. Queste matrici o impalcature tissutali garantiscono la formazione di una
struttura di collagene per il rimodellamento tissutale, mentre la rimozione delle cellule vitali ha lo
scopo di ridurre al minimo o di prevenire risposte infiammatorie o immunostimolanti5.
Allo stato attuale delle conoscenze, la matrice acellulare ideale è quella che si avvicina
maggiormente alla struttura e alla funzione dell’ECM naturale che deve sostituire
Impalcatura e matrice a confronto
Una matrice può essere considerata come un’impalcatura tissutale perché fornisce una struttura di supporto
in cui le cellule possono migrare. Va detto però che un’impalcatura non deve necessariamente essere una
matrice (cioè non interagisce con le cellule nella stessa misura di una matrice). Ad esempio, la fibronectina
può agire come una matrice, ma non svolge necessariamente la funzione di impalcatura; allo stesso modo, la
poliglactina può avere la funzione di sostegno, ma non è una matrice.
MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE | 1
Sostituti cutanei
Con il termine generale di "sostituti cutanei" si intende un gruppo di prodotti. In base alle caratteristiche individuali, essi possono sostituire
o rimpiazzare tutti o alcuni componenti normalmente presenti nella cute umana (ad esempio, epidermide e/o derma, cellula e matrice).
Possono essere a doppio strato, acellulari o cellulari, di origine sintetica o biologica, e possono consistere di un’epidermide sintetica e di un
derma a base di collagene per favorire la formazione di nuovo tessuto. Nei prodotti che contengono epidermide sintetica, questa può fungere
da copertura temporanea della ferita.
CLASSIFICAZIONE DEI PRODOTTI
Sono disponibili diversi tipi di prodotti di ingegneria tissutale e c’è confusione sulla terminologia
utilizzata. I prodotti possono essere classificati come sostituti della cute, xenotrapianti,
allotrapianti o medicazioni a base di collagene. In alternativa, questi prodotti possono essere
descritti come medicazioni biologiche, in quanto agiscono come una copertura protettiva della
ferita. Tuttavia, mentre la maggior parte delle medicazioni necessitano di un cambio frequente,
le matrici sono in grado di produrre un supporto per la riparazione del tessuto e quindi devono
rimanere a contatto con la ferita per un periodo di tempo sufficiente.
•
La classificazione dei prodotti si basa sul meccanismo d’azione principale del prodotto6. In
Europa, la maggior parte dei prodotti a matrice acellulare vengono classificati come dispositivi
medici di Classe III e devono essere identificati con il marchio CE. In USA, la normativa FDA li
considera dispositivi medici che necessitano l’autorizzazione mediante il processo 510(k) per
dimostrarne la sicurezza (per le definizioni di dispositivo medico in USA ed in Europa, vedi la
tabella 1). I prodotti che derivano dalla cute di donatori vengono classificati come tessuti da
banca degli organi umani (ad esempio, Alloderm®, LifeCell). Molti dei nuovi prodotti tuttavia
non possono essere inseriti nelle categorie già esistenti ed il problema è ancora più complesso
quando un prodotto è composto da due o più elementi regolamentati (cioè farmaci, dispositivi o
prodotti biologici). Oggi non esistono controlli univoci per i prodotti di associazione5.
La regolamentazione dei prodotti composti da due o più elementi regolamentati continua ad
essere un campo impegnativo e in evoluzione
Una delle funzioni delle matrici acellulari è la modulazione biologica. Questo termine è stato
introdotto dal gruppo di consenso per aiutare a superare la confusione data da prodotti diversi.
Un modulatore biologico è un materiale o una sostanza di origine biologica o sintetica che
influenza processi biologici come la cicatrizzazione delle ferite (vedi pagina 5).
Tabella 1 | Definizione di ‘dispositivo medico
US Food and Drug Administration
European Union Legal Framework
"Strumento, apparato, attrezzo, macchina, congegno, impianto,
reagente in vitro o altri articoli simili o correlati, compresi i componenti,
le parti o gli accessori, che:
n ono inseriti nel Formulario Nazionale ufficiale, o nella farmacopea
degli Stati Uniti o in loro supplementi
n devono essere utilizzati per la diagnosi di patologie o di altre
condizioni, o per la cura, il miglioramento, il trattamento o la
prevenzione di malattie, nell’uomo o in altri animali, o
n devono avere un impatto sulla struttura o su una qualsiasi funzione
dell’organismo umano o di altri animali, e che non ottengano gli
obiettivi principali desiderati attraverso reazioni chimiche all’interno
o sull’organismo umano o di altri animali e che non dipendano dal
processo di metabolizzazione per il raggiungimento degli obiettivi
principali desiderati".
"qualsiasi strumento, apparecchio, impianto, sostanza o altro prodotto,
utilizzato da solo o in combinazione, compreso il software informatico
impiegato per il corretto funzionamento e destinato dal fabbricante ad
esser impiegato nell'uomo a scopo di:
n diagnosi, prevenzione, controllo, terapia o attenuazione di una
n malattia
n diagnosi, controllo, terapia, attenuazione o compensazione di una
n ferita o di un handicap
n studio, sostituzione o modifica dell’anatomia o di un processo
fisiologico
n intervento sul concepimento
la cui azione principale voluta nel o sul corpo umano non sia conseguita
con mezzi farmacologici né immunologici né mediante metabolismo,
ma la cui funzione possa essere assistita da questi mezzi".
Excerpt from Directive 2007/47/ec
"Section 201(h) of the Federal Food, Drug and Cosmetic Act (21 U.S.C. 321(h))"
2 | CONSENSO INTERNAZIONALE
Composizione e lavorazione del
prodotto
Nonostante i prodotti di ingegneria tissutale facciano parte di strategie sempre più importanti per
la gestione delle ferite complesse, i potenziali svantaggi sono il rischio di trasferimento di agenti
infettivi e di reazione immunitaria6. Inoltre, i processi di produzione, trasporto, conservazione, ecc,
di questi prodotti hanno un notevole dispendio di costi, il che significa che il loro attuale uso clinico
resta limitato5. Tuttavia, lo sviluppo e la commercializzazione di prodotti più avanzati e la miglior
comprensione delle caratteristiche di ciascun prodotto miglioreranno l’esito clinico, assicurando
un’adeguata scelta del prodotto ed una valutazione più chiara del rapporto costo/efficacia.
Oltre alle considerazioni cliniche, nella selezione di un prodotto a matrice acellulare, il medico
dovrebbe considerare i seguenti punti che riguardano il dispositivo:
■■ Il prodotto è di origine animale/umana, sintetica o composita?
■■ Come viene prodotto?
■■ Qual è la percentuale di degradazione del prodotto?
■■ Il prodotto è sterile o viene preparato in asepsi?
Le apprensioni del medico e del paziente sono:
■■ di una possibile trasmissione/infezione virale, reazione di rigetto/allergica
■■ Problemi di tipo religioso/culturale/sociale (ad esempio, obiezioni sull’uso di prodotti animali)
■■ Impurità dei prodotti (ad esempio, non sterili).
Definizioni
Allotrapianto: tessuto
di una specie che
viene trapiantato nella
stessa specie.
Autotrapianto: organo
o tessuto trapiantato
da una parte ad
un’altra dello stesso
paziente (ad esempio,
trapianto cutaneo).
Xenotrapianto:
tessuto di una specie
che viene utilizzato in
una specie diversa.
•
COMPOSIZIONE
I prodotti a matrice acellulare differiscono soprattutto per l’origine delle cellule e dei tessuti e per
le metodiche impiegate durate il processo di produzione. Sono disponibili numerosi prodotti di
derivazione animale e umana:
I prodotti di origine animale (xenotrapianti) vengono prodotti prelevando tessuti viventi (ad esempio,
derma, sottomucosa del piccolo intestino, pericardio, ecc) di diversi animali donatori (suini, equini
o bovini) a stadi differenti di sviluppo. I materiali tissutali vengono successivamente trattati per
rimuovere le cellule (decellularizzazione), lasciando solo la matrice collagene. I prodotti di origine
animale possono essere composti dal solo tessuto di sostegno (come Unite® BioMatrix Collagen
Wound Dressing, Synovis) o possono essere assemblati con materiali sintetici per creare un prodotto
composito (come INTEGRA® Bilayer Matrix Wound Dressing, Integra LifeSciences).
I prodotti di origine umana, cioè provenienti dalla cute di un donatore cadavere (allotrapianti),
vengono sottoposti a diversi processi per rimuovere le cellule e disattivare o distruggere i patogeni
(AlloDerm®, Lifecell; GraftJacket®, Wright Medical).
E’ importante che il personale sanitario sia informato sugli elementi costitutivi del singolo prodotto.
Essi hanno il dovere di spiegare al paziente la natura e lo scopo di ogni trattamento proposto,
insieme con i rischi associati. Se ritenuto opportuno, è bene ottenere un consenso informato7
PROCESSO DI PRODUZIONE
Le matrici acellulari vengono progettate mediante diversi processi chimici e meccanici. Lo scopo
finale è quello di rimuovere tutte le componenti cellulari utilizzando una procedura non dannosa,
che sia in grado di mantenere la struttura e la funzione del tessuto di origine. Più il prodotto finale
è compatibile con l’ECM dell’ospite, meno elevata è la probabilità di innescare una reazione
avversa8. Le diverse fasi produttive di ciascun prodotto, comunque, possono degradare la
struttura del tessuto d’origine o eliminare i fattori di crescita legati alle componenti della ECM.
Questo può provocare una rapida degradazione ed un rapido riassorbimento della matrice e la
formazione di tessuto cicatriziale8. L’insorgenza di una reazione avversa può essere evidenziata
dalla presenza di infiammazione con accumulo di cellule attorno ai margini della matrice, che
previene l’infiltrazione cellulare o vascolare (incapsulazione)8. La risposta ideale consiste in una
infiammazione minima e nella graduale degradazione della matrice nel tempo, con integrazione
completa nel tessuto dell’ospite. La modalità con cui viene fabbricato un prodotto può essere
MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE | 3
quindi più importante della sua origine, della specie e della sede da cui è stato prelevato. La
produzione può coinvolgere i seguenti processi.
Effetto del crosslinking
sulla risposta
immunitaria dell’ospite
Uno studio recente
ha confrontato cinque
prodotti per valutare la
loro capacità di induzione
di risposta immunitaria
nell’ospite. In assenza di
un crosslinking di tipo
chimico, i prodotti vengono
degradati rapidamente
dopo l’impianto. Il
crosslinking chimico
garantisce un aumento
della forza e l’inibizione
della degradazione.
La degradazione della
matrice contribuisce
però al rimodellamento
tissutale.
Sono necessari ulteriori
studi per valutare questi
processi biologici e le
variabili che influenzano
la risposta immunitaria
dell’ospite12.
Processi di sterilizzazione
Sterilizzazione
terminale: processo
di sterilizzazione dei
materiali del prodotto
nella sua forma finale.
Tecnica asettica: i singoli
componenti vengono
sterilizzati e ricomposti
in un ambiente sterile.
Crosslinking
Il processo di stabilizzazione del collagene (crosslinking) comporta la creazione di legami
tra i singoli filamenti di collagene. Questo processo inibisce la degradazione del collagene da
parte delle proteasi (metalloproteinasi di matrice [MMPs]) e prolunga la durata della sua
presenza nella ferita5. La natura dei legami di crosslinking varia in base ai processi impiegati.
Alcune metodiche tradizionali che utilizzano processi chimici (aldeidi) o meccanici, il calore
o la radiazione possono consentire solo uno scarso controllo sul grado di crosslinking. Questi
processi possono produrre legami molto corti e rigidi che possono inibire la migrazione cellulare
e la rigenerazione vascolare, mentre i residui chimici del prodotto possono indurre una risposta
infiammatoria che causa un rapido riassorbimento della matrice5.
I procedimenti più recenti hanno dimostrato di produrre legami di crosslinking elastici più
flessibili e meno proni alla degradazione enzimatica4. I dati dei modelli animali suggeriscono
anche che se la matrice è flessibile anzichè rigida, le cellule possono migrare più rapidamente e
proliferare in modo organizzato, simile al normale tessuto di rigenerazione9.
Il tipo di crosslinking può pertanto avere un effetto diretto sulla durata del prodotto nella
ferita e sull’esito del trattamento10. In uno studio di casistica pubblicato, è stato evidenziato
che uno xenotrapianto stabilizzato può resistere all’attività enzimatica in un paziente con
un’ulcera cronica, e un alto livello di infezione ed infiammazione10. In confronto, i prodotti senza
crosslinking possono essere degradati più velocemente dalle proteasi e rimpiazzati da tessuto
cicatriziale5. Tuttavia è stato dimostrato che alcuni prodotti di prossima generazione sono
in grado di indurre, una volta impiantati, una rapida rivascolarizzazione senza formazione di
tessuto cicatriziale ed una bassa risposta infiammatoria o immunologica, pur essendo privi di
crosslinking11.
Sterilizzazione
La sterilizzazione è importante per ridurre il rischio di trasmissione di malattia ed è richiesta
per l’autorizzazione da parte dell’FDA dei prodotti di derivazione animale. Tuttavia i residui dei
composti chimici utilizzati nel corso del processo di sterilizzazione (cioè ossido di etilene [EtO]
o gluteraldeide) possono evocare una risposta infiammatoria all’interno del tessuto dell’ospite
e la radiazione può danneggiare la matrice, provocandone la rottura e un assorbimento troppo
rapido5. Sono in fase di sviluppo metodiche di sterilizzazione più moderne, che usano una
sostanza chimica liquida testata (dicloruro di etilene [EDC]) e conservano la struttura del
collagene nel tessuto eliminando però il rischio di malattia5. La maggior parte dei prodotti
acellulari di origine umana vengono prodotti in maniera asettica e non vengono sottoposti a
sterilizzazione terminale alla fine del recesso.
Modalità e durata di conservazione
Il mezzo o la soluzione di conservazione utilizzati possono influire sulla stabilità del prodotto e
sulla durata complessiva di conservazione. Queste caratteristiche vengono anche interessate
dalle norme regolatorie dei singoli Paesi, così come dalla degradazione chimica nota dei prodotti.
La durata di conservazione varia da 18 mesi a 5 anni. I prodotti che hanno una disponibilità
off-the-shelf, che possono essere conservati a temperatura ambiente e che richiedono una
preparazione minima sono vantaggiosi sia per il medico che per il paziente in termini di risparmio
di tempo di preparazione e di minore morbilità del sito donatore13.
•
Un lavaggio con soluzione fisiologica prima dell’uso può aiutare a ridurre al minimo la risposta
infiammatoria nel tessuto dell’ospite, poiché rimuove qualsiasi sostanza chimica utilizzata nel
processo di conservazione. Devono essere seguite le raccomandazioni del produttore per la
preparazione e l’uso
4| CONSENSO INTERNAZIONALE
Comprendere il meccanismo
d’azione
I meccanismi con cui le matrici acellulari favoriscono la cicatrizzazione della ferita devono essere
ancora chiariti e c’è ampio spazio per ulteriori ricerche.
Dai dati della letteratura emerge che le ferite croniche o difficili da cicatrizzare sono caratterizzate
da una ECM distrutta o danneggiata, che non è in grado di contribuire al processo di cicatrizzazione
della ferita. Le strategie terapeutiche studiate per sostituire la ECM assente o alterata possono
portare un beneficio clinico3. Di conseguenza, c’è un rinnovato interesse sui prodotti avanzati a base
di collagene per la cura delle ferite.
Nelle ferite croniche, è presente un eccesso di MMP ed una ridotta attività dei fattori di crescita.
Queste due circostanze provocano la degradazione della ECM. Per la cicatrizzazione delle ferite,
è necessario regolare il bilancio tra attività proteasica e attività dei fattori di crescita3. La ricerca
ha dimostrato che l’applicazione topica di prodotti a base di collagene può favorire il processo di
cicatrizzazione della ferita legandosi ed inattivando le proteasi dannose, e stimolando al tempo
stesso l’angiogenesi e la formazione di tessuto di granulazione14.
Le attuali informazioni sul meccanismo d’azione delle matrici acellulari sono in gran parte basate
sui modelli preclinici, soprattutto da ricerche sulla matrice della sottomucosa di piccolo intestino
(SIS) di derivazione suina. Questi dati mostrano che la matrice può:
■■ agire da sostegno e supporto per la crescita cellulare e la formazione di tessuto di granulazione15
■■ avere recettori che consentono l’attacco dei fibroblasti alla struttura di sostegno16
■■ stimolare l’angiogenesi17
■■ agire come un chemioattrattore per le cellule endoteliali18
■■ trattenere e proteggere i fattori di crescita19.
Modulatore biologico
Materiale o sostanza
di origine biologica o
sintetica che influenza
processi biologici come la
cicatrizzazione della ferita.
Figura 1 | Meccanismo
d’azione ipotizzato dei
prodotti a matrice acellulare
a base di collagene20,21 Nota:
la risposta ottimale si otterrà
utilizzando una matrice il più
simile possibile al tessuto
da sostituire.
Quando è usata come impianto, la matrice acellulare sembra completamente incorporata nella
ferita. Invece, quando è usata in una ferita cronica, la matrice viene alla fine rimossa e non è
pienamente incorporata. Quale sia il ruolo delle matrici acellulari nelle ferite croniche non è
ancora del tutto chiaro. È stato suggerito che esse agiscano come copertura biologica che modula
l’ambiente della ferita per favorire la normale cicatrizzazione della ferita20,21 (Figura 1).
Le ferite croniche contengono alti livelli di MMP che possono:
■ degradare la ECM ed i fattori di crescita
■ aumentare la risposta infiammatoria
■ ridurre la responsività cellulare nella ferita
■ ritardare la cicatrizzazione della ferita
Trattamento tramite una matrice acellulare che assomigli il più possibile
all’ECM nativa. Questa può agire come sostegno per:
■ le MMP, che si legano a degradano il collagene presente nel prodotto
■ cellule epiteliali, fibroblasti e cellule endoteliali vascolare, che migrano e
proliferano
■ livelli ridotti di MMP, che vengono rilasciate nella ferita man mano che la
matrice di collageno si degrada, riequilibrando i livelli di proteasi e di
fattori di crescita nella ferita
Miglioramento dell’ambiente di cicatrizzazione della ferita, in cui la
matrice è stata sostituita da nuovo collagene con rimodellamento della
ECM
•
Per essere efficace nelle ferite croniche, un prodotto a matrice acellulare dovrebbe rimanere a
più stretto contatto possibile con la superficie della ferita
MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE | 5
Razionale d'uso
•
Preparazione del letto
della ferita: acronimo
TIME (da 23)
T = gestione del Tessuto
(cioè rimozione del
tessuto non vitale)
I = controllo
dell’Infiammazione e
dell’Infezione
M = bilanciamento
dell’umidità
E = avanzamento
Epiteliale (margine).
I prodotti a matrice acellulare per ferite attualmente disponibili sono elencati nell’appendice a
pagina 13. Va sottolineato che queste informazioni sono state prese direttamente dal sito web
delle aziende produttrici, e prima di utilizzare questi prodotti è buona regola consultare sempre
le istruzioni d’uso specifiche del produttore, tenendo presenti fattori importanti come le allergie e
l’infezione della ferita.
Tutti i prodotti dovrebbero essere usati secondo le istruzioni e le raccomandazioni del produttore
L’impiego di matrici acellulari dovrebbe essere preso in considerazione quando la ferita non
risponde alle strategie terapeutiche tradizionali o si presenta come una ferita chirurgica complessa.
I fattori da considerare dipendono dal tipo di ferita, dell’eziologia sottostante, dall’idoneità del
paziente e dagli obiettivi del trattamento. In una ferita cronica non cicatrizzante (ad esempio,
l’ulcera del piede diabetico), la matrice acellulare può essere scelta per sostituire la ECM
danneggiata, colmare il difetto e ottimizzare l’ambiente della ferita in vista della cicatrizzazione.
L’uso di prodotti differenti è influenzato da numerosi fattori esterni: disponibilità, somministrazione
singola o multipla, facilità d’uso e costo/rimborsabilità. Inoltre, è importante considerare il
setting clinico in cui la matrice deve essere applicata (ad esempio, in ambiente operatorio o in
ambulatorio), così come l’esperienza ed il livello di training richiesti.
APPLICAZIONE DELLA MATRICE
Prima dell’applicazione occorre considerare i seguenti punti:
■■ Protocollo per la prima applicazione (cioè preparazione del letto della ferita/TIME22,23)
■■ Metodi di fissaggio (cioè suture, sterilstrip o graffette)
■■ Uso di un bendaggio appropriato per coprire la matrice.
Tabella 2 | Azioni Suggerimenti professionali sperimentati per ciascuna fase della procedura
Pre-applicazione
Applicazione
Post-applicazione (periodo di
mantenimento)
n Valutare l’idoneità del paziente
– Eseguire una valutazione globale
del paziente e della ferita
– Fare la diagnosi
– Risolvere problemi sociali e culturali
n Escludere ischemia/infezioni e cariche
batteriche incontrollate/allergia
n Affrontare l’eziologia sottostante
per massimizzare le potenzialità
di cicatrizzazione (ad esempio,
controllare essudato/carica
batterica; assicurare un adeguato
scarico/compressione/ riduzione
della pressione; ridurre steroidi/
infiammazione)
n Eseguire un’adeguata ed
appropriate preparazione del
letto della ferita (ad esempio,
debridement)
n Assicurarsi la collaborazione del
paziente (ad esempio, pazienti con
problemi di piede diabetico, o che
necessitano la compressione)
n Prevenire/minimizzare la contaminazione del prodotto e la
proliferazione dei batteri
– Assicurare la corretta applicazione del prodotto secondo le
istruzioni del produttore
– Evitare la ricontaminazione intraoperatoria (ad esempio,
cambiando i guanti tra le procedure)
n Fissare la matrice con graffette; sterilstrip (nei pazienti con cute
circostante sensibile); suture (occorre cautela per non sollevare
o raggrinzire la cute/danneggiare il prodotto). Prendere in
considerazione un’anestesia
n Scegliere la dimensione della matrice – la matrice in eccesso
dovrebbe essere asportata usando le forbici (vedi anche “uso in
grandi ferite", pagina 8)
n Scegliere la medicazione adeguata alla ferita
– La matrice dovrebbe essere coperta con una prima medicazione,
sostegno e/o imbottiture non aderenti (ad esempio nelle ferite
con produzione moderata/ abbondante di essudato)
– Usare una fasciatura secondaria per mantenere in posizione la
matrice e la medicazione primaria della ferita
– Considerare l’uso di un antibiotico idoneo per uso topico
n Considerare un prodotto fenestrato (rete):
– quando la ferita ha un’ampia superficie o è molto profonda, e
richiede una terapia a pressione negativa (NPWT)
– quando è necessario drenare il liquido, soprattuto nelle ferite
con abbondante essudato
n Manipolare il meno possibile
– Ridurre al minimo il cambio delle
medicazioni (non dovrebbe essere
fatto per almeno una settimana.
L’ispezione precoce aumenta il
rischio di spostamento)
– Se la matrice si sposta, rimuoverla e
applicarne una nuova
– Le graffette non dovrebbero
essere lasciate in sede per più di 1
settimana (7 giorni)
– Le suture possono essere lasciate
per un massimo di 14 giorni
– Le sterilstrip possono essere
lasciate per 1 – 2 settimane
– Tagliare il contorno del prodotto
che secca e si solleva durante il
processo di cicatrizzazione
n Ridurre la carica batterica
n Prevenire la recidiva: garantire
un’adeguata compressione/scarico,
l’uso di calzature e la riduzione della
pressione da carico (i pazienti con
ulcere da piede diabetico non devono
caricare la zona interessata per 1
settimana dopo l’applicazione
6 | CONSENSO INTERNAZIONALE
Figura 2 | Algoritmo per
l’applicazione delle matrici
acellulari su una ferita cronica.
Studi precedenti hanno
mostrato che la riduzione
dell’area della ferita cronica
durante le prime 4 settimane
di trattamento è un fattore
predittivo di cicatrizzazione
completa alla 12a settimana24.
Se non viene osservato un
miglioramento in questa
occasione, sarebbe opportuno
rivalutare ulteriormente il
paziente e l’attuale strategia
terapeutica.
Valutazione del paziente e della ferita per determinare
diagnosi e idoneità
Soddisfa i criteri (ad esempio,
ferita diabetica, venosa,
vascolare, traumatica)
Non soddisfa i criteri (ad
esempio, grave malattia
arteriosa). Non applicare la
matrice
Risolvere i problemi
intrinseci e controllare
l’infezione
Impossibilità di controllare
l’infezione. Non applicare
la matrice
Assicurare un’appropriata
preparazione del letto della
ferita per massimizzare le
potenzialità di
cicatrizzazione
Il letto della ferita non è
vitale. Non applicare la
matrice
Considerare le opzioni di trattamento
(matrice acellulare/cellulare, fattori di crescita, ecc)
Il letto della ferita è vitale e l’infezione controllata
Applicare la matrice acellulare (vedi Figura 3)
■ Considerare terapie aggiuntive, come:
– NPWT per controllare gli essudati
– Terapia antibiotica topica per controllare l’infezione
– Compressione per controllare l’edema
■
Figura 3 | Applicazione della
matrice. E’ importante applicare
attentamente l’innesto
seguendo i contorni della
parte lesa ed essere sicuri che
aderisca al letto della ferita.
■
Valutazione a 7 giorni
■
Nota: quando vengono
raccomandate
applicazioni multiple,
applicare una nuova
matrice se appropriato
fino alla riepitelizzazione
■
Affrontare ogni complicanza, ad
esempio applicare una nuova
matrice in caso di spostamento
Continuare a risolvere i problemi
intrinseci ed il controllo
dell’infezione
Sostituire la medicazione
secondaria
Continuare
l’osservazione
Riepitelizzazione e cicatrizzazione della ferita
Figura 4 | Tre settimane dopo
l’applicazione. Il prodotto si stacca
lentamente con il progredire
verso la chiusura della superficie
della ferita sottostante. Notare
il cambiamento di colore tipico
dell’uso di medicazioni con argento.
Le tappe principali verso l’ottenimento del successo clinico comprendono:
■■ Nessun segno clinico di infezione o carico biologico, cioè purulenza, viscosità, cattivo odore
inatteso. (Nota: alcuni prodotti a base di cheratina producono odore quando sono umidi)
■■ Formazione di tessuto di granulazione, riduzione delle dimensioni della ferita e riepitelizzazione
■■ Rimozione del sistema di fissaggio (ad esempio, graffette, suture o sterilstrip).
Quando la matrice è ancora presente nel letto della ferita, può causare un aspetto diverso dalla
normale granulazione (il tessuto può non avere il colore tipico rosso intenso; se vengono utilizzate
medicazioni all’argento, può sembrare secco, di colore grigio/nero senza segni di infezione).
E’ importante sapere che aspetto dovrebbe avere la ferita quando viene riesaminata dopo
l’applicazione ed essere in grado di distinguere se la ferita sta progredendo normalmente (Figura
4) o se occorre un ulteriore intervento (Figura 5).
Figura 5 | Tre settimane dopo
l’applicazione. La matrice
sembra macerata ed si sta
staccando dalla ferita. Anche
l’odore della ferita indica la
presenza di infezione.
Complicanze
In caso di insorgenza di complicanze, vengono raccomandate le seguenti procedure:
■■ Infezione: rimuovere la matrice acellulare, controllare l’infezione e applicare una nuova matrice dopo
adeguata preparazione del letto della ferita
■■ Distacco o spostamento della matrice: rimuovere la matrice e cercare di identificare le cause del
fallimento. Eseguire un’adeguata preparazione del letto della ferita prima di applicare una nuova matrice
MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE | 7
■■
■■
•
Eccessiva infiammazione/reazione allergica: rimuovere la matrice e non applicarne una nuova
Mancata cicatrizzazione/efficacia: rivalutare la ferita ed il paziente. Se la ferita non sta cicatrizzando,
la matrice potrebbe essersi spostata o le dimensioni della ferita potrebbero essere aumentate.
Un aumento significativo del dolore dopo l’applicazione potrebbe indicare una reazione al prodotto
o la comparsa di un’infezione
Uso nelle ferite di grandi dimensioni/essudanti
Quando la ferita è molto ampia, possono essere necessarie diverse matrici per ricoprire
l’intero letto della ferita. Sarebbe opportuno sovrapporre leggermente le matrici ai bordi
della ferita, fissandole per ridurre il rischio di spostamento. Molte ferite croniche sono
spesso infette e con grandi quantità di essudato: questo rende difficoltoso il fissaggio
della matrice25. Una matrice acellulare fenestrata (a rete) può essere utile per permettere
il drenaggio del liquido dalla ferita. La quantità di essudato condizionerà la scelta della
medicazione secondaria per mantenere un ambiente umido ottimale della ferita26. Se è
presente un eccesso di umidità, come nel caso di macerazione dei bordi della ferita, la
matrice non dovrebbe essere applicata finchè il livello di essudato non sia stato posto
sotto controllo.
•
Uso con terapie aggiuntive
L’utilizzo della matrice acellulare in associazione ad altri trattamento può favorire la progressione
della ferita agli stadi successivi. Ad esempio, la terapia a pressione negativa della ferita (NPWT)
può contribuire al controllo dell’essudazione eccessiva e mantenere in situ la matrice per
massimizzare il contatto con il letto della ferita27. Quando viene utilizzata la NPWT, sarebbe
opportuno associare una matrice fenestrata (a rete) e posizionare uno strato di contatto non
adesivo tra la matrice e la fasciatura di gomma.
E’ importante sapere se si possono utilizzare altri prodotti con buone probabilità di successo in
associazione alla matrice
Raggiungimento dell’esito ottimale
Una scelta appropriata ed attenta del prodotto è essenziale per raggiungere l’esito ottimale per il
paziente. La decisione di usare un prodotto particolare si basa su diversi fattori di carattere strutturale,
biologico e clinico (Tabella 3).
Tabella 3 | Proprietà ideali di una matrice acellulare per le ferite difficili da cicatrizzare
Strutturali
n Struttura dell’ECM
molto vicina a quella
naturale (es, mantiene
l’architettura naturale ed i
principali elementi per la
cicatrizzazione della ferita)
n Necessità minime
di conservazione/
preparazione e lunga
durata di conservazione
n Terminalmente sterilizzato
(cioè non può trasmettere
virus o altri microrganismi)
8 |CONSENSO INTERNAZIONALE
Biologiche
n Garantisce una barriera
all’infezione (cioè
immunità innata)
n Resistente alla
degradazione enzimatica
proteolitica
n Favorisce un’attività
cellulare ottimale
in termini di rapida
rivascolarizzazione e
rigenerazione tissutale
Cliniche
Processo
Esito
n Applicazione singola o non
frequente
n Facilità di utilizzo/
applicazione e sicurezza
n Costo-efficacia/
rimborsabiltà
n Conforme allo standard of
care
n Minima necessità di
formazione e training per
l’uso
n Disponibilità di
diversi metodi di
somministrazione
n Nessuna reazione
immunitaria dell’ospite
n Migliora la compliance del
paziente/riduce il dolore
n Riduzione della dimensione
della ferita/chiusura
completa
n Formazione di cicatrici
ridotta o assente e buona
durata della cute
n Bassa percentuale di
complicanze
Valutare l’evidenza clinica per l’uso
Riquadro 1: Livelli di
evidenza della Wound
Healing Society
Livello I: Metanalisi
di diversi studi clinici
randomizzati (RCT)
o almeno 2 RCT che
supportano la procedura.
Un’altra possibilità
è rappresentata da
esperimenti di laboratorio
o sull’animale con
almeno 2 casistiche
cliniche significative che
supportano i risultati di
laboratorio.
Livello II: Ameno un RCT
e almeno uno studio
clinico significativo e una
pubblicazione di expert
opinion con rassegna della
letteratura che supportano
la procedura. E’ inclusa
l’evidenza sperimentale,
che è abbastanza
convincente ma non ancora
supportata da un’adeguata
esperienza sull’uomo.
Livello III: Dati indicativi
di evidenza del principio,
ma scarsità di prove
scientifiche sufficienti
come metanalisi, RCT o
casistiche cliniche.
Le Linee Guida della
Wound Healing Society
sono disponibili sul sito:
http://www.woundheal.org
Le matrici acellulari sono state ampiamente utilizzate nella gestione delle ustioni, in cui lo scopo
principale del trattamento è quello di ripristinare la funzionalità28, e hanno un ruolo crescente nel
trattamento delle ferite croniche21. E’ anche disponibile un numero sempre maggiore di prodotti
acellulari per gli impianti chirurgici in chirurgia addominale29, plastica e ricostruttiva.
La comprensione dei vantaggi clinici e dei limiti di ciascun prodotto è essenziale per usarlo in modo
efficace e per ottenere un beneficio clinico per il paziente. Tuttavia attualmente sono disponibili pochi
dati pubblicati che forniscono un sufficiente livello di evidenza (vedi Riquadro 1: Linee Guida della
Wound Healing Society per il trattamento delle ferite croniche) e pochi studi di confronto tra i prodotti in
indicazioni diverse, in particolare sulle ferite croniche e problematiche che sono difficili da cicatrizzare.
FERITE DIFFICILI DA CICATRIZZARE
I tipi più comuni di ferita che possono essere inserite in queste categorie sono:
■■ Ulcere del piede diabetico
■■ Ulcere venose degli arti inferiori
■■ Ulcere di eziologia mista
■■ Ulcere da pressione.
Un appropriato trattamento con una matrice acellulare permette di ottenere una guarigione più
veloce o più completa delle ferite difficili da cicatrizzare rispetto al trattamento standard30. Ciò
è stato ulteriormente confermato da una valutazione retrospettiva dell’utilizzo di un prodotto
acellulare a base di collagene derivato dal pericardio equino nel trattamento delle ferite croniche
di pieno spessore e di varia eziologia. Anche se non hanno risposto ai precedenti approcci
terapeutici, in tutte le ferite è stata ottenuta la completa chiusura senza complicanze21.
La bassa percentuale di complicanze supporta la teoria che le con matrici acellulari ci sia una minore
probabilità di indurre una risposta immunitaria rispetto a prodotti a base di cellule, che contengono
componenti cellulari interspecie. Sia gli xenotrapianti che gli allotrapianti acellulari sembrano modulare
l’ambiente della ferita riducendo l’attività infiammatoria e stimolando la rigenerazione tissutale21.
Tuttavia sono necessari studi clinici controllati di maggiori dimensioni per aiutare a comprendere
meglio il loro meccanismo d’azione ed il loro ruolo nel trattamento delle ferite difficili da cicatrizzare.
Ulcere del piede diabetico (DFU)
Sono stati eseguiti numerosi studi in pazienti con ulcere diabetiche e degli arti inferiori (piede, caviglia
o gamba) utilizzando collagene suino derivato dalla sottomucosa del piccolo intestino (SIS) ed una
matrice dermica di derivazione umana (Tabella 4). Una casistica prospettica più recente ha valutato
l’uso del pericardio equino nelle ulcere neuropatiche del piede diabetico (DFU)31. Questi studi sembrano
indicare che le matrici acellulari possono favorire il processo di cicatrizzazione della ferita rispetto
ai trattamenti tradizionali. Non sono disponibili tuttavia studi di ampie dimensioni ed è difficile fare
confronti diretti fra questi risultati. Tutti gli studi hanno mostrato che questi prodotti sono sicuri ed in
grado di ottenere la chiusura completa della ferita, sia nelle ferite parziali che in quelle a tutto spessore,
comprese quelle con esposizione di ossa e/o di tendini (Tabella 4). Inoltre, possono essere impiegati
con innesti cutanei a spessore parziale, che permettono la chiusura completa delle ferite profonde32.
Sono necessari studi a lungo termine per valutare la qualità del tessuto rigenerato e la percentuale di
ri-ulcerazione in tutti i tipi di ferita33.
Prima dell’applicazione, la rimozione chirurgica appropriata del tessuto non vitale di fondamentale
importanza per la cicatrizzazione ottimale della ferita. Nel caso di ferite profonde, irregolari o che
presentano tunnellizzazioni o sottominature ,in queste ultime può essere applicata una matrice
tissutale fluida (micronizzata) mediante una siringa34. Utilizzando una matrice laminare, questa
deve essere tagliata nelle esatte dimensioni, in modo tale che possa sovrapporsi ai margini della
ferita. Inoltre, la NPWT può essere usata in associazione ad una matrice acellulare per favorire la
cicatrizzazione nella gestione delle ulcere del piede diabetico non cicatrizzanti27. E’anche necessario un
appropriato scarico della sede interessata per ottenere la cicatrizzazione della ferita30.
MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE | 9
Tabella 4 | Sintesi delle evidenze scientifiche sulle ferite del piede diabetico
Prodotto usato
Tipo di ferita
Allotrapianto di derivazione
umana (GraftJacket®) vs.
medicazione con idrogel
(Curasol®)
Ferite diabetiche Brigido SA et
degli arti
al Orthopedics
inferiori
2004; 27 (1
Suppl): s145-49
Prospettico,
randomizzato
in singolo
cieco, pilota
(n = 40)
In tutti i pazienti è stata eseguito un debridement chirurgico della ferita. A 20
pazienti è stata applicato l’allotrapianto. Dopo 4 settimane è stata osservata
una riduzione statisticamente significativa delle dimensioni dell’ulcera
nel gruppo trattato con l’allotrapianto rispetto a quello trattato con il solo
debridement (controlli); la chiusura della ferita è stata ottenuta nel 73%
dei casi vs. il 34%. Dopo 12 settimane, la ferita era cicatrizzata nell’85% dei
pazienti del gruppo con l’allotrapianto rispetto al solo 5% dei controlli.
Xenotrapianto con
sottomucosa di piccolo
intestino di suino (Oasis®)
vs. becaplermin gel
(Regranex®)
DFU (croniche, a Niezgoda et al.
tutto spessore)) Adv Skin Wound
Care 2005; 18(5):
258-66
Prospettico,
randomizzato,
controllato,
multicentrico
(n = 73)
Dopo 12 settimane, il 49% (18/37) dei pazienti sottoposti a xenotrapianto SIS
ha raggiunto la cicatrizzazione vs. il 28% (10/36) di quelli trattati giornalmente
con il gel (p = 0.055). Le analisi di sottogruppo hanno mostrato che nei
pazienti con ferite sulla superficie plantare, la cicatrizzazione è stata raggiunta
dal 53% di quelli con xenotrapianto SIS rispetto al 14% di quelli trattati con
il gel. Non è stata osservata alcuna differenza in termini di tempo medio di
cicatrizzazione tra i due gruppi (p = 0.245).
Allotrapianto di derivazione
umana (GraftJacket®)
+ terapia della ferita in
ambiente umido
DFU
(neuropatiche)
Martin BR et
al. Int Wound
J 2005; 2(2):
161-65
Casistica
prospettica
(n = 17)
L’82,4% (14) delle ferite, che misuravano in media 8,9 ± 3,2 cm2, sono
guarite nel periodo di valutazione di 20 settimane.
Silverstein G. J
Foot Ankle Surg
2006; 45(1):2833
Revisione
retrospettiva di
casistica
(n = 5)
Tutti i 5 pazienti diabetici avevano una notevole perdita di tessuto molle.
Dopo il debridement chirurgico è stata applicata una versione non fenestrata.
La sostituzione della medicazione è stata eseguita ogni settimana fino al
momento appropriato per l’esecuzione della STSG (di solito 4 – 6 settimane).
Nonostante due fallimenti di trapianto, tutte le ferite sono cicatrizzate
completamente ed i pazienti hanno mantenuto la deambulazione.
Prospettico,
randomizzato,
controllato,
(n = 28)
In tutti i pazienti è stato eseguito un debridement chirurgico della ferita.
Dopo 16 settimane: 12/14 del gruppo con allotrapianto hanno mostrato
la cicatrizzazione vs. 4/14 del gruppo di controllo. L’area, la profondità
ed il volume dell’ulcera ed il numero di ulcere cicatrizzate ha raggiunto
la significatività statistica a favore del braccio trattato con l’allotrapianto
(p ≤ 0.001).
Membrana di silicone/matrice DFU (con
di collagene bovino ricostituito esposizione di
(INTEGRA™ Bilayer Matrix)
ossa e tendini)
e innesto cutaneo a spessore
parziale (STSG) per sostituire
lo strato di silicone
Pubblicazione
Tipo di studio Esiti clinici
Allotrapianto di derivazione
umana (GraftJacket®) vs.
medicazione con idrogel
(Curasol®)
Ferite diabetiche Brigido SA. Int
degli arti
Wound J 2006;
inferiori
3(3):181-87
Allotrapianto di derivazione
umana (GraftJacket®) +
bendaggio di compressione
imbevuto di olio minerale
Ferite diabetiche
degli arti
inferiori
(comprese le
ferite penetranti
alle ossa o alle
articolazioni)
Winters CL et al. Retrospettivo
Adv Skin Wound
multicentrico
Care 2008: 21(8): (n = 75)
375-81
100 ferite in totale, di cui 91 (91%) cicatrizzate in 67 pazienti.
Pazienti trattati con modalità multiple per ottenere la chiusura della
ferita. Non sono state osservate differenze significative per quanto
riguarda l’incorporamento della matrice, il 100% di granulazione e la
cicatrizzazione completa. Il tempo medio alla cicatrizzazione completa
era 13,8 settimane.
Allotrapianto di derivazione
umana (micronizzato)
(GraftJacket® Xpress Scaffold)
DFU con fistola
Brigido SA et al.
Casi
Foot Ankle Spec
retrospettivi
2009; 2(2):67-72 (n = 12)
Dopo 12 settimane, in 10 pazienti su 12 è stata osservata la cicatrizzazione
completa. Il tempo medio alla cicatrizzazione era di 8,5 settimane.
Allotrapianto di derivazione
umana (GraftJacket®) +
bendaggio non aderente
con argento vs. standard
of care
DFU
Reyzelman et
al. Int Wound
J 2009; 6(3):
196-208
Prospettico,
randomizzato,
controllato,
multicentrico
(n = 86)
Studio di 12 settimane in cui i pazienti sono stati randomizzati in due gruppi:
allotrapianto (n = 47) e controllo (n = 39). La cicatrizzazione completa
è stata raggiunta nel 69,6% dei casi (p = 0.0289) ed il tempo medio alla
cicatrizzazione era di 5,7 settimane nel gruppo trattato con l’allotrapianto, vs.
rispettivamente il 46,2% dei casi e 6,8 settimane nel gruppo di controllo.
Membrana di silicone/
matrice in collagene
bovino ricostituito
(INTEGRA™Bilayer Matrix)
DFU infette con
esposizione di
ossa e tendini
Clerici et al. Int
J Lower Extrem
Wounds 2009;
8(4)209-12
Case report
Paziente di sesso femminile di 62 anni con infezione acuta di ferita
profonda del piede. Dopo debridement chirurgico, NPWT e amputazione
del metatarso distale, è stata applicata una matrice di collagene a doppio
strato. Dopo 8 settimane è stata osservata la cicatrizzazione completa. Il
follow-up a 3 mesi non ha evidenziato complicanze del moncone, con la
conservazione della lunghezza massima del piede.
Xenotrapianto di pericardio
equino (Unite®)
DFU
(neuropatica)
Fleischill et al.
J Am Pod Med
2009; 99(4):
301-05
Studio pilota
prospettico
23 pazienti consecutivi con 34 ferite del piede. Debridement chirurgico prima
dell’applicazione dello xenotrapianto. Al momento della rimozione dello
xenotrapianto (media di 2,9 settimane), 30 ferite (94%) erano migliorate. 15
ferite (47%) hanno raggiunto la cicatrizzazione dopo 12 settimane.
Xenotrapianto di origine
bovina (MATRIDERM®)
DFU
Cervelli et al. Int
Wound J 2010;
7(4):291-96
Case report
prospettico
Paziente di sesso maschile di 65 anni con DFU. Dopo terapia antibiotica
e debridement chirurgico, è stato applicato lo xenotrapianto. E’ stata
osservata l’immediata scomparsa del dolore; è stata ottenuta la
cicatrizzazione completa della ferita con un eccellente risultato estetico.
Membrana di silicone/
matrice in collagene bovino
ricostituito (INTEGRA™
Bilayer Matrix)
DFU
(salvataggio
dell’arto
inferiore)
Iorio M et al. Plast
Reconstr Surg
2010; 8 [Epub
ahead of print]
Rassegna
retrospettiva
(n = 105
pazienti con
121 ferite)
E’ stato dimostrato che la matrice di collagene a doppio strato è
un’opzione fattibile quando è utilizzata per la ricostruzione e la chiusura
stabile della ferita in pazienti con basso rischio di amputazione. Nei
pazienti ad alto rischio di amputazione, la percentuale di salvataggio può
non essere migliorata dall’uso della matrice di collagene a doppio strato.
10 | CONSENSO INTERNAZIONALE
Ulcere venose della gamba
È stata eseguita una rassegna sistematica di studi randomizzati controllati (RCT) condotti su diversi
tipi di medicazioni per ulcere venose croniche35 per stabilire se l’impiego di medicazioni avanzate più
moderne possa migliorare ancora la cicatrizzazione delle ulcere venose rispetto a medicazioni semplici.
I risultati hanno evidenziato che cinque dei 20 RCT esaminati hanno mostrato di avere rilevanza per la
cicatrizzazione dell’ulcera, fra cui lo studio di Mostow et al.36 che ha utilizzato una matrice di collagene
suina derivata dalla sottomucosa del piccolo intestino (SIS) (Tabella 5).
Ulcere miste arteriose/venose e vasculitiche
Le ulcere correlate a eziologie sottostanti diverse possono rappresentare una situazione difficile per il
medico e sono costose da trattare. Queste ferite hanno spesso una lenta cicatrizzazione e sono associate
a dolore di grave intensità, ad infiammazione e a necrosi tessutale10. L’impiego di una matrice acellulare si
è dimostrato efficace nel gruppo di pazienti con ulcere degli arti inferiori e può aiutare a ridurre l’intensità
del dolore e ad aumentare la qualità di vita10,37 (Tabella 6).
Ulcere da pressione
Al momento attuale le evidenze scientifiche sull’utilizzo delle matrici acellulari nei pazienti con ulcere da
pressione sono limitate. Tipicamente, le ulcere da pressione che non cicatrizzano possono presentarsi
come ferite parziali o a tutto spessore con o senza esposizione ossea o dei tendini. Nelle ferite con
aree sottominate, una matrice acellulare iniettabile micronizzata può rappresentare un’alternativa al
trattamento chirurgico delle ulcere da pressione38.
Tabella 5 | Sintesi delle evidenze scientifiche sulle ulcere venose della gamba (VLU)
Prodotto usato
Tipo di ferita
Pubblicazione
Tipo di studio Esiti clinici
Xenotrapianto di sottomucosa suina
del piccolo intestino (SIS) (Oasis®) +
terapia compressiva vs. sola terapia
compressiva (standard of care)
VLU
Demling et al.
Wounds 2004;
16(1): 18-22
Analisi
intermedia.
Prospettico,
randomizzato,
controllato,
multicentrico
(n = 84)
Dopo 12 settimane, il 71% delle ulcere è cicatrizzato con xenotrapianto
SIS (applicato settimanalmente) rispetto al 46% ottenuto nel gruppo
trattato con la sola terapia compressiva (p = 0.018).
Xenotrapianto di sottomucosa suina
del piccolo intestino (SIS) (Oasis®) +
terapia compressiva vs. sola terapia
compressiva
VLU (durata > 1
mese)
Mostow et al. J
Vasc Surg 2005;
41(5): 837-43
Prospettico,
randomizzato,
controllato,
multicentrico
(n = 120 con
almeno 1 VLU)
Dopo 12 settimane, il 55% delle ferite trattate con xenotrapianto SIS era
cicatrizzato rispetto al 34% di quelle trattate con lo standard of care (p
= 0.0196). Non sono state osservate recidive nel follow-up di 6 mesi nel
gruppo trattato con la SIS.
Tabella 6 | Sintesi delle evidenze scientifiche sulle ulcere miste arteriose/venose e di atre eziologie
Prodotto usato
Tipo di ferita
Pubblicazione
Tipo di studio
Esiti clinici
Xenotrapianto di sottomucosa suina
del piccolo intestino (SIS) (Oasis®) vs.
biomateriale a base di acido ialuronico
(HA) (Hyaloskin)
Ulcere miste
arteriose/venose
Romanelli et
al. Int Wound J
2007; 4(1): 3-7
Randomizzato,
prospettico,
monocentrico
(n = 54)
50 pazienti hanno completato lo studio. Dopo 16 settimane, la chiusura
completa della ferita è stata osservata in 21 pazienti (82,6%) trattati con
xenotrapianto SIS rispetto al gruppo trattato con HA. I pazienti trattati
con xenotrapianto SIS hanno riferito un beneficio significativamente
superiore (p < 0.01), meno dolore (p < 0.05) e sostituzioni meno
frequenti delle medicazioni (p < 0.05) rispetto al gruppo trattato con HA.
Xenotrapianto di pericardio equino
(Unite®) vs. matrice acellulare dermica
di tipo umano (GraftJacket®)
Ulcera vasculitica
Mulder G, Lee
D. Int J Lower
Extremity Wounds
2009; 8(3):
157-61
Case report
Paziente di sesso maschile di 56 anni con ulcere bilaterali del piede
associate a grave crioglobulinemia e vasculite. Debridement chirurgico
e applicazione di xenotrapianto su tutte le ferite laterali e mediali destre;
la metà della lesione mediale sinistra è stata coperta con allotrapianto.
Riduzione del dolore dopo 1 settimana. Dopo 4 settimane, tutti i siti con
xenotrapianti sono migliorati. Tutte le ferite trattate con xenotrapianto
sono cicatrizzate entro la settimana 7. Ulteriori 3 mesi per cicatrizzare la
ferita mediale.
Xenotrapianto di pericardio equino
(Unite®) più matrice iniettabile
di collagene glicosaminoglicano
(INTEGRA™ Flowable Matrix) per
le aree più grandi e un prodotto di
collagene glicosaminoglicano senza
silicone (INTEGRA™ Wound Dressing)
per le aree con esposizione tendinea
Ulcere degli arti
inferiori associate
a sclerodermia
e malattia di
Raynaud
Mulder G, Lee D.
Wounds 2009;
21(11):297-301
Case report
Paziente di sesso maschile di 39 anni con ulcere bilaterali a tutto
spessore associate a sclerodermia. Debridement chirurgico e
applicazione dello xenotrapianto (con terapia di associazione ove
possibile). Le medicazioni sono state mantenute intatte per 1 settimana. I
pazienti hanno riferito un’intensità del dolore significativamente inferiore.
Dopo 12 giorni, tutte le ferite erano in progressione verso la chiusura.
Otto settimane dopo la chirurgia, tutte le ferite, tranne quelle più ampie,
erano completamente chiuse senza complicanze.
MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE | 11
RICERCHE FUTURE
Esiste la necessità di un confronto dell’efficacia clinica e dei costi per permettere l’utilizzo
appropriato dei prodotti e mettere in discussione gli attuali trattamenti gold standard.
Le ferite che non cicatrizzano possono avere un impatto negativo sulla qualità di vita del
paziente ed importanti aggravi di costi per il Sistema Sanitario. Quando le ferite hanno una
minor probabilità di cicatrizzare con la terapia standard of care di routine, ci può essere un
ruolo per le terapie avanzate delle ferite come le matrici acellulari. I potenziali benefici clinici e
le basse percentuali di complicanze di questi prodotti, abbinati ai vantaggi in termini di costo di
applicazioni singole o infrequenti, alla minima preparazione/conservazione e alla lunga durata
di conservazione, rendono questi prodotti una valida opzione di trattamento per i pazienti con
ulcere croniche.
Ottenere il livello appropriato di evidenza
Ulteriori dati ottenibili da:
●●studi prospettici, multicentrici, randomizzati controllati
●●studi comparativi tra 2 o più prodotti
●●studi di follow up a lungo termine
●●studi di farmacoeconomia
●●studi di efficacia (pratica clinica reale).
BIBLIOGRAFIA
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APPENDICE | Prodotti a base di matrice acellulare disponibili in USA e/o in Europa
Azienda/produttore
Prodotto
Origine
Indicato per
Ferite acute
Xenotrapianto di collagene
Acell Inc/Medline
MatriStem™ Wound Care
Matrix
AM Scientifics/Brennen EZ-DERM™
Medical
Cook Medical
Biodesign® (Surgisis®)
Hernia Graft
Covidien
Permacol
Davol Inc/Bard
CollaMend* Implant
Davol Inc/Bard
XenMatrix™ Surgical
Graft
Dr. Suwelack Skin & Health MATRIDERM®
Care AG/Eurosurgical
Dr. Suwelack Skin &
Puracol® Plus
Health Care AG/Medline Microscaffold Collagen
(Puracol® Plus Ag)
Euroresearch
BIOPAD® Collagen
Wound Dressing
Note: disponibile anche
biospray per ustioni minori e
ferite superficiali
Healthpoint Ltd/
OASIS® Wound Matrix
Cook Biotech, Inc
Integra LifeSciences
INTEGRA™ Matrix
Wound Dressing
Durata/
Conservazione
Crosslinking
Processo di
sterilizzazione
Ferite croniche
Matrice da vescica urinaria +
suina
Derma suino
+
+
Sottomucosa suina del
piccolo intestino (SIS)
Derma suino
Derma suino
Derma suino
+
–
+
+
+
–
–
–
Derma bovino
+
+
Collagene bovino
(più Ag antimicrobico)
+
+
Tendine flessore equino
+
+
Conservare in luogo
secco e lontano da
fonti di calore
Sottomucosa suina del
piccolo intestino (SIS)
Collagene e
glicosaminoglicano da
tendine di bovino
Strattice™ Reconstructive Derma suino
Tissue Matrix
Endoform™ Dermal
Strati della lamina
Template
propria-sottomucosa di
prestomaco di ovino
Unite® Biomatrix Collagen Pericardio equino
Wound Dressing
Veritas® Collagen Matrix Pericardio bovino
+
+
Ossido di etilene
+
+
2 anni
No
Temperatura ambiente
2 anni
Glutaraldeide
Temperatura ambiente
+
–
Temperatura ambiente No
+
+
Temperatura ambiente No
Irradiazione a fascio di
elettroni
Ossido di etilene
+
+
EDC
EDC
+
–
No
Idrossido di sodio
PriMatrix™ Dermal Repair Derma fetale bovino
Scaffold
SurgiMend®/SurgiMend® Derma fetale bovino
Inguinal Hernia Repair
Matrix
+
+
No
Ossido di etilene
+
–
3 anni
Temperatura ambiente
Temperatura ambiente
controllata
3 anni
Temperatura ambiente
3 anni
Temperatura ambiente
No
Ossido di etilene
Allografts
ADI Medical/HANS
Biomed
SureDerm™ Acellular
Dermal Graft
Derma umano
+
–
No
Fornito sterile
Davol Inc/Bard
AlloMax™ Surgical Graft
Derma umano
+
–
2 anni
Refrigerazione
necessaria
Non richiesta la
refrigerazione
No
LifeCell
AlloDerm® Regenerative Derma umano
Tissue Matrix
Disponibile anche in versione
micronizzata (Cymetra®)
NeoForm™
Derma umano
+
–
2 anni
No
Liofilizzazo, refrigerare
dopo il ricevimento
Processo Tutoplast® e
raggi gamma a bassa
dose
Prodotto in modo
asettico
+
–
5 anni
No
Temperatura ambiente
Processo Tutoplast® e
raggi gamma a bassa
dose
Musculoskeletal
Transplant Foundation/
Ethicon
FlexHD® Acellular
Hydrated Dermis
Derma umano
+
–
Pronto per l’uso
No
Temperatura ambiente
Musculoskeletal
Transplant Foundation/
Synthes CMF
DermaMatrix Acellular
Dermis
Derma umano
+
–
3 anni
No
Liofilizzato
Temperatura ambiente
Wright Medical
Technology, Inc
GraftJacket® Regenerative Derma umano
Tissue Matrix Ulcer Repair
Disponibile anche in versione
micronizzata (GraftJacket®
Xpress® Flowable Soft-Tissue
Scaffold)
+
+
2 anni
Liofilizzato, refrigerare
dopo il ricevimento
Prodotto in asepsi
(in conformità allo
Standard 71 della
farmacopea USAper
la sterilità)
Prodotto in asepsi
(in conformità allo
Standard 71 della
farmacopea USAper la
sterilità)
Prodotto in asepsi
LifeCell
Mesynthes
Synovis Orthopedic and
Woundcare, Inc.
Synovis Orthopedic and
Woundcare, Inc.
TEI Biosciences
TEI Biosciences
Mentor
+
2 anni
No
Temperatura ambiente
Temperatura ambiente Aldeide
18 mesi
Temperatura ambiente
Temperatura ambiente
Temperatura ambiente
Temperatura ambiente
No
HDMI
EDC
No
5 anni
No
Temperatura ambiente
3 anni
No
Temperatura ambiente
No
No
Irradiazione a fascio di
elettroni
Sterile (metodica non
documentata)
Ossido di etilene
Raggi gamma
Ossido di etilene
Irradiazione a fascio
di elettroni
Raggi gamma
Fornito sterile
(metodica non
documentata)
Raggi gamma
Ossido di etilene
Sostituti dermici sintetici acellulari
Integra LifeSciences
INTEGRA™ Bilayer Matrix Doppio strato: collagene
+
+
2 anni
Glutaraldeide Irradiazione
Wound Dressing
e glicosaminoglicano di
Temperatura ambiente acquosa
tendine bovino con una
membrana di polisiloxano
(silicone)
Integra LifeSciences
INTEGRA™ Dermal
Doppio strato: collagene
+
–
2 anni
Glutaraldeide Raggi Gamma
Regeneration Template
e glicosaminoglicano di
Conservare sdraiato e
tendine bovino con una
refrigerato
membrana di polisiloxano
Tutte le informazioni sono state controllate sul sito web del produttore. Consultare le informazioni per l’uso del singolo prodotto. *La durata di conservazione è citata quando nota
MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE | 13
Biotecnologia.
Flessibile.
Modulare.
Nasce Teva Biotech, la nuova divisione specialistica di TEVA dedicata allo sviluppo
ed all’offerta di soluzioni biotecnologiche avanzate, flessibili e modulari per i
professionisti del Wound Care.
TEVA Italia s.r.l. - Distributore esclusivo per l’Italia
dei marchi Graftygen e Unite® Biomatrix.