SINTOMATOLOGIA ATIPICA ED EXTRADIGESTIVA
DELLA MRGE
Università
U
i
ità degli
d li Studi
St di di Genova
G
Cattedra di Gastroenterologia
De Conca Stefano, Marabotto Elisa, Milazzo Sara, Parodi Andrea
Malattia da Reflusso Gastroesofageo
g
MRGE
La MRGE è una malattia dovuta al reflusso del
contenuto dello stomaco nell'esofago, con la
conseguente insorgenza di sintomi e l’eventuale
infiammazione della mucosa dell'esofago.
Le manifestazioni cliniche e lesioni nella MRGE
possono essere:
Esofagee
Extraesofagee
Fisiopatologia del Reflusso Gastroesofageo
transient LES relaxation
Si t i Ti
Sintomi
Tipici
i i di MRGE
PIROSI RETROSTERNALE
RIGURGITO ACIDO
Segni e Sintomi Atipici esofagei ed
extraesofagei di MRGE
Dolore toracico non cardiaco
Ra cedine cronica
Raucedine
Asma e Patologie polmonari
Laringite cronica
Globo faringeo
Tosse cronica
Prevalenza di Segni e Sintomi Atipici di MRGE
Variabile dal 5 al 20% a seconda delle casistiche
Sintomi
Dolore toracico non cardiaco
Raucedine cronica
Asma
Laringite cronica
Globo faringeo
Tosse cronica
%
50%
78%
82%
60%
25-30%
10-25%
Jaspersen D et al Aliment Pharmacol Ther
Ther. 2003 Jun 15;17(12):1515
15;17(12):1515-20.
20
Malagelada JR.; Aliment Pharmacol Ther. 2004 Feb;19 Suppl 1:43-8.
Richter JE; Aliment Pharmacol Ther. 2005 Aug;22 Suppl 1:70-80.
Impatto clinico della MRGE con sintomi atipici
Prevalenza delle forme atipiche riguardanti le
prime vie aereo digestive :
manifestazioni
if t i i sporadiche
di h tra
t il 7 e il 15 %
manifestazioni frequenti:
q
5%
Locke GR Gastroenterology 1997; 112:1448-56.
Sintomi Tipici & Sintomi Atipici
Meno del 50%
d i pazienti
dei
i ti con
Sintomi Tipici sintomi atipici
lamenta pirosi
e rigurgito
Sintomi Atipici
K f
Koufmann
JH.
JH L
Laringoscope
i
1991
Dolore Toracico
Definizione
• Dolore retrosternale simil anginoso
g
non di origine
g
cardiaca
Epidemiologia e impatto clinico
•
•
•
•
Studi di popolazione : 23 %
Popolazione generale (lifetime): 25 %
Pazienti ambulatoriali : 11 - 34 %
Pazienti che si sottopongono ad coronarografia : 30 %
test normale
• Rapporto M/F : 23.9 % vs 22.4 %
• Frequente associazione con problematiche
gastroenterologiche (IBS, dispepsia); frequenti visite
mediche con rilevante spesa sanitaria e perdita di
giornate lavorative.
Dolore toracico non cardiaco:
cause
Cardiaco
Polmonare
Muscoloscheletrico
Esofageo
Alterata motilità 15%
Funzionale 15%
MRGE 60%
Reflusso sopraesofageo e
malattie polmonari
p
Sintomi
Lesioni
Tosse cronica
Bronchiectasie
Asma
Fibrosi polmonare
BPCO
Polmonite
Quando sospettare MRGE in un paziente con
sintomi respiratori?
In caso di anamnesi NEGATIVA per:
Atopia
Rischio professionale
Disfunzione estro-progestinica
Farmaci (ASA, B-bloccanti)
Rischio professionale
Riacutizzazione alte e basse vie aeree
Fumo di sigaretta
Oppure in caso di insorgenza dei sintomi notturna
o legata ad atteggiamenti posturali Mansfield LE Compr Ther 1992
Asma e MRGE
Elementi clinici che fanno sospettare una correlazione
tra asma e reflusso gastroesofageo:
Insorgenza notturna
-Esordio in età adulta
-Attacchi
Attacchi scatenati dall’esercizio
dall esercizio fisico o dall’aver
dall aver
assunto decubito supino
-Refrattarietà
e atta età de
dei ssintomi
to a
alla
a te
terapia
ap a ttradizionale
ad o a e
-Mancata evidenza di diatesi allergica
La prevalenza di MRGE in pazienti con asma
bronchiale varia dal 34-89% a seconda che la
diagnosi
g
sia clinica o p
pH-metrica.
Fisiopatologia della MRGE con sintomi atipici
ASMA
Mi
Microaspirazione:
i i
Durante le ore notturne è stata dimostrata la diminuzione del
pH intratracheale per microaspirazione del refluito e la
contemporanea riduzione del picco di flusso espiratorio.
S h CA Ch
Schan
Chestt 1994
Via reflessogena esofago
esofago-bronchiale
bronchiale mediata dal
vago:
La retro-diffusione degli idrogenioni a livello della mucosa
esofagea danneggiata dall’ambiente acido e dagli enzimi
proteolitici evoco il riflesso vago
p
g mediato di broncocostrizione.
Orr WC Gastroenterology 1984
Pazienti rreflusso ac
cido anormale (%)
Anormale esposizione
p
a reflusso
acido correlata all‘asma
100
90
82
80
70
61
60
55
40
53
33
20
0
Ducolone
et al.
(n=51)
Nagel
et al.
(n=44)
Giudicelli
et al.
(n=140)
Sontag
et al.
(n=104)
DeMeester
et al.
(n=77)
Larrain
et al.
(n=105)
Kiljander
et al.
(n=107)
Harding & Sontag, Am J Gastroenterol 2000; 95(Suppl): S23–32.
Laringite e MRGE
l i i ffaringo-laringee
lesioni
i
l i
id
identificate:
tifi t
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Edema e iperemia della laringe
p
e iperplasia
p p
linfoide della faringe
g pposteriore
Iperemia
Modificazioni interaritenoidi
Granulomi
Ulcerazioni da contatto
Polipi laringei
Neoplasie
Stenosi sub glottica
Stenosii
Apnea
Gaynor EB, J Clin Gastroenterol 2000
Laringite e MRGE
sintomi
i t i & meccanismi
i i fifisiopatologici:
i
t l i i
•
•
•
•
•
•
•
Raucedine disfonia
Necessità di raschiare la gola
g
Globo faringeo
Tosse cronica
Disfagia - faringodinia
Rinorrea mucosa posteriore
Alitosi
La mucosa laringea è 100 volte più sensibile all’acido
all acido di
quella esofagea. Il danno si verifica anche dopo un tempo
di esposizione
p
ridotto e a p
pH 5. La laringe
g non p
possiede
meccanismi di difesa per la clearence dell’acido.
DIAGNOSI
Problematiche diagnostiche nella MRGE con
sintomi atipici
L impatto clinico della MRGE con sintomi atipici è
L’impatto
MULTIDISCIPLINARE e coinvolge numerosi
specialisti:
p
•Pneumologi
•Otorinolaringoiatri
Otorinolaringoiatri
•Cardiologi
La diagnosi di MRGE con sintomi atipici può essere
fatta solo dopo aver escluso patologie extraesofagee
che possono causare gli stessi sintomi.
La diagnosi deve essere volta a dimostrare
l’ASSOCIAZIONE CAUSALE tra sintomi ed eventi di
reflusso.
ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIA
EGDs
L’EGDs non riveste un ruolo diagnostico importante
nella MRGE in senso lato
lato, dal momento che fino al
60% dei pazienti non presenta esofagite (non erosive
gastroesophageal reflux disease NERD)
In p
pazienti con MRGE e sintomi atipici
p solo il 30%
presenta segni endoscopici di esofagite.
L’esofagite
g microscopica
p
g
gioca un ruolo importante
p
nei pazienti con NERD. Non esistono dati sul suo
ruolo diagnostico nei pazienti con sintomi atipici.
La presenza di esofagite non permette comunque di
stabilire
t bili una correlazione
l i
causale
l ttra reflusso
fl
gastroesofageo e sintomi.
P
Prevalenza
l
di lesioni
l i i esofagee
f
iin pazienti
i ti asmatici
ti i
8%
5%
26%
61%
Lesioni esofagee
normale
lieve
moderato
severo
Sontag SJ, 1999
ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIA
EGDs
pertanto..
L’EGDs riveste un ruolo diagnostico solo nella
diagnosi delle complicanze della MRGE o in
caso di sintomi d’allarme e non deve essere
considerata un’indagine di prima scelta nei
pazienti con sintomi atipici
L i
Laringoscopia
i
Come dimostrato da Hicks et al ((J Voice 2002;16),
; ), le
lesioni esofagee ritenute specifiche di MRGE sono in
realtà ampiamente presenti nei soggetti normali, in
alcuni
l
i casii senza una diff
differenza statisticamente
t ti ti
t
significativa rispetto ai pazienti con MRGE
Le lesioni più specifiche di MRGE sono:
-Eritema posteriore della cartilagine cricoide
-Eritema, edema delle corde vocali vere e false
-Eritema
Eritema della parete mediale della cartilagine
aritenoide
La p
prevalenza è variabile da 0-71% a seconda del
tipo di lesione.
L i
Laringoscopia
i
La variabilità interosservatore dei reperti
laringoscopici è elevata, inoltre la guarigione delle
lesioni in risposta alla terapia antisecretiva non è
sempre soddisfacente.
Esistono altre cause di laringite posteriore:
alcool fumo,
alcool,
fumo infezioni virali
virali, allergeni stagionali
stagionali,
abuso della voce.
La laringite posteriore non è pertanto una lesione
patognomonica di MRGE
La laringoscopia non deve pertanto essere consigliata
nell’iter diagnostico di MRGE con sintomi atipici.
PPI test
Consiste nel somministrare al paziente una terapia
con PPI bid per 6-8 settimane.. se i sintomi
scompaiono
p
sotto terapia
p si p
può dimostrare il nesso
causale fra sintomi atipici e reflusso acido
In caso di mancata risposta..
Non è possibile stabilire se la persistenza dei sintomi
sia dovuta a un’inadeguata
un inadeguata soppressione dell’acidità
dell acidità
oppure all’eventuale ruolo patologico delle
componenti non acide del refluito (bile, enzimi
pacreatici, effetto tampone del bolo)
PPI ttestt
Il PPI test ha un ottimo valore predittivo positivo nella
diagnosi di MRGE con sintomi atipici, non è invasivo,
è ben tollerato dai pazienti.
Deve essere pertanto consigliato come prima
indagine nei pazienti che non presentano sintomi
d’allarme.
Utilità del PPI test in pz con MRGE
Sintomi
tipici
NCCP
Tosse
T
Laringite
N°
Studi
8
mg/die
om/lan/eso
40-60
durata
giorni
5-14
Sens
%
27-89
Spec
%
6-73
3
40-80
7-30
69-80
75-90
3
40 80
40-80
7 90
7-90
63 81
63-81
55 90
55-90
NCCP: dolore toracico non caridaco
Æ Gold standard: pH-metria e/o endoscopia
pH-metria
H
ti d
delle
ll 24 ore
La pH-metria
L
H
t i ttradizionale
di i
l consente
t di stabilire,
t bili
attraverso il calcolo del symptom index, la
correlazione causale tra eventi di reflusso
gastroesofageo e sintomi.
Tuttavia q
questo esame non p
può stabilire l’estensione
prossimale del reflusso e non può caratterizzare
qualitativamente il refluito
Questi limiti possono essere superati con l’utilizzo
della pH
pH-impedenzometria
impedenzometria delle 24h
pH-metria
pH
metria delle 24 ore in un paziente con
dolore toracico non cardiaco
pH-impedenzometria
Hi
d
ti d
delle
ll 24 ore
La pH-impedenzometria
L
Hi
d
t i rappresenta
t lla metodica
t di più
iù
indicata per stabilire il rapporto tra l’insorgenza dei
sintomi e gli eventi di reflusso
reflusso, inoltre permette di
verificare l’estensione prossimale dei reflussi e di
identificarne il tipo
p ((acido, debolmente acido,
gassoso).
E’ pertanto superiore alla pH-metria tradizionale, alla
pH-metria
H
t i con probe
b prossimale
i l e all Bilit
Bilitec.
La pH-impedenzometria
L
Hi
d
t i è l’i
l’indagine
d i più
iù accurata
t nell
sospetto di MRGE con sintomi atipici
Impedance –pH
pH Catheter
17 cm
15 cm
6 impedance channels
1 pH channel
9 cm
7 cm
5 cm
3 cm
Adult Standard
Model ZAN-S61C01E
pH - 5 cm
cough
17 cm
b
above
LOS
5000
ohms
0
15 cm
above
LOS
5000
ohms
0
9 cm
above
LOS
5000
ohms
Comparsa
p
di tosse
durante un episodio
di reflusso liquido
non acido
(movimento
retrogrado dal LES
alla bocca)
0
7 cm
above
LOS
5000
ohms
0
5 cm
above
LOS
5000
ohms
0
3 cm
above
LOS
5000
ohms
0
5 cm
above
LOS
8
pH
Zentilin et al, 2005
0
10 sec
pH-impedenzometria
Hi
d
ti d
delle
ll 24 ore
Non dimentichiamo che..
Associazione sintomi atipici con:
%
Reflusso Acido
2%
Reflusso Non Acido
23%
Non si evidenzia nessuna correlazione nel 75% dei casi !
Iter diagnostico
Sintomi atipici di MRGE
Escludere cause extraesofagee
Sintomi d’allarme
Assenza di sintomi d’allarme
EGDscopia
Esofagite
-
Assenza di lesioni
PPI test
pH-impedenzometria
(pH-metria) 24h
Terapia con PPI
Risposta negativa
Risposta positiva
Follow up clinico
+
Terapia con PPI
TERAPIA
Terapia
p Medica
La terapia si basa sulla somministrazione di PPI bid
Non esiste
N
i t ancora completo
l t accordo
d sulla
ll d
durata
t d
dell
trattamento:
-6-8
6 8 settimane short term standard dose PPI therapy
-12 settimane
La durata del trattamento si basa sulla risposta clinica
alla terapia.
Terapia medica in pazienti con tosse cronica e MRGE
n
Tipo di studio
Terapia
Pazienti
asintomatici (%)
Irwin et al,, ‘89
9
Non controllato
Metoclopramide
p
e/o
H2RAs
100
Irwin et al,, ‘90
288
Non controllato
Metoclopramide
p
e/o
H2RAs
100
00
Fitzgerald
g
et al,,
‘89
20
Non controllato
Antiacidi,, Cimetidina,,
Metoclopramide
70
Waring et al, ‘95
25
Non controllato
H2RAs, PPIs
80
Smyrnios et al,
‘95
20
Non controllato
H2RAs
± procinetici
97
Vaezi et al, ‘97
11
Non controllato
H2RAs or PPIs
100
O rs et al,
Ours
al ‘99
17
Doppio cieco
controllato con placebo
PPI
( Ome 40 mg bid )
35
Autori
Risultati di sette studi randomizzati controllati sull’efficacia
dei PPI nella terapia
p dell’ASMA correlato a MRGE
Autori
Anno
Pz no.
Tp
Risposta
Ford et al
1994
10
Ome 20, 4 wks
- sympts, - PEF
Meier et al
1994
15
Ome 40, 6 wks
- FEV1
Teichtahl et al
1996
20
Ome 40, 4 wks
- sympts, - FEV1, + PEF
Levin et al
1998
9
Ome 20, 8 wks
+ sympts, + PEF, - FEV1
Boeree et al
1998
30
Ome 80, 12 wks
-day + night sympts,
- FEV1,
FEV1 - PEF
Kiljander et al
1999
52
Ome 40, 8 wks
-Day + night symptoms, FEV1,
- PEF
Jiang et al
2003
30
Ome 20,
p
10
Domperidone
TID, 6 wks
+ FEV1, + PEF
Shaheen N, DDW 2004
Risultati di studi NON controllati sulla laringite da reflusso
Risposta
Autori
n
Terapia
Durata (mesi)
Sintomi
Lesioni
laringee
Koufman et al, 1991
33
H2RAs
6
85%
85%
Metz et al, 1997
10
PPI (80 mg)*
1
60%
Hanson et al,, 1995
182
H2RA/PPI
1-3
98%
98%
Kamel et al, 1994
16
PPI (40 mg)*
1-6
92%
56%
Sh et al,
Shaw
l 1997
68
PPI (40 mg)*
)*
3
60%
Wo et al, 1997
21
PPI (40 mg)*
2
67%
50%
Vaezi et al, 2001
45
PPI*± H2RA
4
67%
62%
Cumulative
375
3.6
83%
85%
Vaezi et al, 2003
Alcuni schemi terapeutici
p
consigliati…
g
Sintomo
Farmaco e dose
Durata
Dolore toracico
PPI b.i.d.
1-8 sett
Asma
PPI b.i.d.
≤3 mesi
T
Tosse
PPI b.i.d.
bid
1 3 mesii
1-3
Vie aeree superiori
PPI b.i.d.
1-3 mesi
Katz et al, Am J Med 2000; 108(suppl 4a): 170S-177S.
Terapia
p di Mantenimento
La letteratura riporta due principali correnti di
pensiero:
¾1- sospensione della terapia di attacco e follow up
clinico;
¾2- terapia di mantenimento con PPI al dosaggio
minimo efficace.
Insuccesso della Terapia
p Medica
I motivi che determinano un insuccesso della terapia
medica sono:
-Errori nell’impostazione del trattamento
(posologia/durata della terapia)
-Scarsa o nulla correlazione tra sintomo ed episodio
di reflusso
-Scarsa compliance del paziente alla terapia cronica
Cosa fare in caso di insuccesso della terapia
p medica
L’approccio più indicato è l’esecuzione di una pHi
impedenzometria
d
ti d
delle
ll 24 ore in
i corso di ttrattamento.
tt
t
La ph impedenzometria consente di verificare
eventuali cause di insuccesso terapeutico valutando:
- se la terapia in corso determina una adeguata
soppressione
pp
dell’acidità g
gastrica;
- se è presente un reflusso non acido;
- se esiste una correlazione causale tra reflusso e
sintomi.
i t i
L’esecuzione di una valutazione endoscopica, non ha
una particolare rilevanza nel determinare un
eventuale
t l iinsuccesso tterapeutico.
ti
Indicazioni della terapia
p chirurgica
g
¾ pazienti giovani, con buona risposta al PPI e che
necessiterebbero di un trattamento cronico
¾ pazienti con non rispondono al PPI ma che hanno
una stretta correlazione, dimostrata alla
pH-impedenzometria,
Hi
d
t i ttra sintomo
i t
ed
d episodio
i di di
reflusso
¾ pazienti che rifiutano
rifiutano, pur beneficiandone,
beneficiandone la
terapia medica protratta con PPI
Terapia chirurgica della tosse cronica da GERD
n.
n
pat.
Disegno dello
studio
Trattamento
Asintomatici
(%)
5
Prospettico,
non controllato
Fundoplicatio
100
DeMeester
‘90
17
Prospettico,
non controllato
Fundoplicatio
100
Giudicelli ‘90
13
Prospettico,
non controllato
Fundoplicatio
85%
Johnson ‘96
40
Prospettico,
non controllato
Fundoplicatio
76
Allen, Anvari
‘98
20
Prospettico,
non controllato
Fundoplicatio
51%(asintom)
31%(miglior)
S ‘98
So
16
Prospettico,
P
tti
non controllato
F d li ti
Fundoplicatio
56
7
Prospettico,
controllato,
t ll t
vs placebo
Fundoplicatio
60
Pellegrini ‘79
Leeder ‘02
Ruolo della manometria p
pre-intervento
Nei pazienti candidati alla chirurgia antireflusso è
fondamentale la valutazione manometrica:
-pz con pattern motorio normale hanno un miglior
outcome post chirurgico;
-pz con pattern motorio anomalo, con difetti di
clearance esofagea all’acido, potrebbero invece
manifestare un peggioramento della sintomatologia a
seguito dell’intervento
dell intervento, per ulteriore riduzione della
clearance esofagea all’acido.
MRGE atipica: key messages
• La MRGE può manifestarsi con sintomi atipici
• La loro prevalenza va dal 5 al 20%
• E’ importante
p
stabilire il rapporto
pp
di causalità fra
eventi di reflusso gastroesofageo e sintomi atipici
• E’ importante
i
t t
il ruolo
l
impedenzometria delle 24h
di
diagnostico
ti
d ll
della
pHH
• E’ utile trattare i pazienti con PPI bid per lunghi
periodi di tempo (2-3 mesi)
• Sono scarsi in letteratura studi randomizzati controllati
sull’efficacia clinica della terapia medica e chirurgica