“I SEGNALI COSTIMOLATORI
DEI LINFOCITI T “
FEDERICA COLLINO
ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T
L’attivazione dei linfociti T vergini richiede la presenza di una particolare
regione di contatto tra le cellule T e le APC, chiamata sinapsi
immunologica.
Quest’area di interazione è generata dall’aggregazione di diversi
La mancanza dei segnali costimolatori può
recettori e molecole di segnale chiamati clusters di attivazione
portare :
supramolecolare.
a una non completa risposta da parte dei linfociti T,
Il differenziamento e l’espansione dei linfociti T dipendono da due segnali:
a una condizione chiamata ANERGIA, cioè l’inabilità
da parte dei linfociti T di rispondere quando vengono
Un’interazione antigene-specifica, cioè il legame del complesso
riesposti allo stesso antigene.
peptide-MHC con il TCR (e con i co-recettori CD4 e CD8),
ed un’interazione non antigene-specifica tra i recettori
costimolatori presenti sulla membrana dei linfociti T ed i
rispettivi ligandi espressi sulle APC (segnali costimolatori).
I SEGNALI DI COSTIMOLAZIONE
I segnali di costimolazione sono necessari perché in grado :
di garantire che i linfociti T vengano attivati nel momento e nel luogo
giusto,
di amplificare l’interazione tra linfociti T e linfociti B e tra linfociti T
e macrofagi,
in cellule quiescenti, di contribuire al mantenimento della tolleranza
verso gli antigeni self (grazie all’assenza di costimolatori sulla loro
membrana).
Il sistema immunitario è regolato per mantenere l’omeostasi
attraverso il continuo bilanciamento tra segnali positivi (costimoli
attivanti) e segnali negativi (costimoli inibitori).
Questo meccanismo di regolazione permette di prevenire sia
l’autoimmunità che l’immunodeficienza e di proteggere il nostro
organismo da antigeni estranei.
I LINFOCITI T E LE INTEGRINE
INTEGRINE
ATTRAVERSAMENTO
DELLA BARRIERA
ENDOTELIALE
MIGRAZIONE NEI
TESSUTI
FORMAZIONE
DELLA SINAPSI
IMMUNOLOGICA
IL PASSAGGIO ATTRAVERSO LA
BARRIERA ENDOTELIALE
1
2
3
4
ENDOTELIO
MEMBRANA BASALE
LFA-1 E ICAM-1
Il sito di legame è
caratterizzato da uno
ione Mg legato al dominio
I di LFA-1 e a un residuo
di acido aspartico nel
dominio 1 di ICAM-1.
Mg
β
α
LA PRODUZIONE DELLA SINAPSI
IMMUNOLOGICA
APC
APC
ICAM1
MHC
ATTIVAZIONE
LINFOCITI T
TCR
LFA1
LINFOCITA T
LINFOCITA T
LA REGOLAZIONE DELLE INTEGRINE
SUI LINFOCITI T
INATTIVA
TCR-crosslink
CLUSTERING
INCREMENTO
AFFINITA’ DI LEGAME
Calpaina
NUCLEO
ADAP
SKAP55
SLP76
Vav1
Rac
ProteinaG
RECETTORI DI SEGNALE
RAPL
RAP
LA FAMIGLIA CD28/B7
MYPPY
B7-1 (CD80)
B7-2 (CD86)
YYYY
CD28
MYPPY
YY
CTLA-4
MHC
ICOSL
TCR
FDPPPF
YY
PDL-1/2
ICOS
YY
Dominio IgC
Dominio IgV
Y = Tyr
PD1
LA VIA DI COSTIMOLAZIONE CD28-B7
MYPPY
YYYY
MYPPY
YYYY
B7-1 (CD80)
CD28
PI3K
MYPPY
P
YYYY
MYPPY
YYYY
Akt
Vav1
MHC
Itk
Gsk3P
TCR
Dominio IgC
Dominio IgV
Y = Tyr
EFFETTI DIRETTI
EFFETTI INDIRETTI
• Rimodellamento cromatina
e demetilazione del DNA.
•
Prevenzione
dell’anergia.
• Attivazione di NFAT, NfKb, AP1, MYC ,Fos e Jun.
•Espansione clonale.
• Progressione del ciclo
cellulare.
• Attivazione del
programma anti-apoptotico
( Bcl-X)
• Espressione dei geni per
le citochine.
• Espressione di recettori
costimolatori
CD28
• Stimolazione
espressione di altri
recettori costimolatori.
• Stimolazione
differenziamento in
linfociti Th2.
• Stimolazione
polimerizzazione actina e
clustering delle integrine
in membrana.
ICOS
MHC
TCR
FDPPPF
ICOSL
FDPPPF
YY
ICOS
YY
P
PI3K
Akt
Dominio IgC
Dominio IgV
Y = Tyr
LA FUNZIONE DI ICOS
EFFETTI
• La presenza di ICOS non è necessaria
allo sviluppo dei linfociti T (K.O. ICOS
sviluppo normale linfocitiT nel timo).
ICOS
• L’assenza di ICOS determina una
riduzione nel rilascio di IL-2,
fondamentale nella proliferazione dei
linfociti T.
• ICOS è fondamentale nella
differenziazione dei linfociti in Th2
(K.O. ICOS
inibizione nella
produzione di IL-4)
• ICOS è in grado di proteggere da una
eccessiva risposta infiammatoria tramite
rilascio di IL-13( azione +/- A
differenza di Cd28).
ESPRESSIONE DI ICOS DURANTE
MATURAZIONE E DIFFERENZIAMENTO
LINFOCITA T
LINFOCITI T
NATIVI
LINFOCITI T
MEMORIA
ICOS+
ICOS+
OX40+
CD28+
CELLULE
EFFETRICI
LINFOCITI T
ATTIVATI
LinfocitiTh2
ICOS+
Linfociti Th1