definizioni e scopi dell'epidemiologia.
L'epidemiologia è la scienza che ha per oggetto il
fenomeno della insorgenza delle malattie nelle
popolazioni di esseri umani, con particolare riguardo
allo studio delle condizioni e dei fattori che le
determinano.
definizioni e scopi dell'epidemiologia.
Intervento terapeutico
Conoscere

PATOGENESI delle
Malattie
Intervento preventivo
Conoscere

EZIOLOGIA delle
Malattie
Per PREVENIRE l'INSORGENZA delle MALATTIE
Occorre intervenire RIMUOVERE le CAUSE
livelli della ricerca epidemiologia.
Conoscitivo: relativo alle
generalizzazioni
scientifiche circa la
storia naturale delle
malattie
Di intervento:
relativo
alla messa a punto e alla
valutazione di interventi
pratici finalizzati alla
difesa della salute delle
popolazioni
L'epidemiologia si differenzia dalla clinica
medica per due aspetti:
Gli epidemiologi studiano un gruppo di soggetti,
non i singoli individui;
Gli epidemiologi studiano una popolazione sana ed
una malata e cercano di trovare le differenze
cruciali tra i sani e i malati.
L'EPIDEMIOLOGO.
Osserva il fenomeno oggetto di studio;
Descrive il fenomeno oggetto di studio,
ricorrendo ad appropriate misure di esposizione
e di insorgenza di malattia;
Studia la distribuzione nel tempo e nello spazio
del fenomeno;
Formula ipotesi circa le sue cause, sulla base
delle caratteristiche osservate o sulla base di
osservazioni cliniche e/o di laboratorio;
L'EPIDEMIOLOGO.
Disegna e conduce studi appropriati a saggiare la bontà
delle ipotesi formulate, preoccupandosi di valutare
attenta-mente la qualità dei dati raccolti;
Analizza i dati raccolti e interpreta i risultati ottenuti,
considerando attentamente le possibili fonti di
distorsione e concludendo circa la plausibilità o meno di
una relazione causale;
Stima l'impatto dell'utilizzazione, a fini preventivi, dei
risultati ;
Valuta l'impatto reale, sulla popolazione, delle misure
adottate.
L'EPIDEMIOLOGO utilizza procedure
valide e si occupa del loro miglioramento
Quanto è valida la rilevazione della concentrazione
urinaria di un definito metabolita come misura
dell'esposizione lavorativa ad un certo solvente?
Quanto è valido il ricorso all'età anagrafica per
caratterizzare il fenomeno dell'invecchiamento biologico
di un individuo?
Quanto è valido considerare la mortalità per una causa
definita quando è di interesse la valutazione del rischio
di insorgenza della malattia?
L'EPIDEMIOLOGO utilizza misure accurate
e precise.
Definizione:
La tecnica di misura ottenere valori che
approssimano il valore vero (accuratezza)
La tecnica di misura deve fornire valori molto
simili tra loro, se rilevati più volte (precisione)
Definizione di accuratezza diagnostica.
Probabilità con cui un test diagnostico consente
di identificare correttamente i soggetti "affetti"
e "non affetti" dalla malattia in studio.
Accuratezza nella definizione del grado di
esposizione a fattori di rischio.
(le stesse proprietà valgono per la precisione)
qualità totale della procedura.
La qualità delle conclusioni non può
mai essere superiore a quella dei dati
raccolti!...
RELAZIONE CAUSA-EFFETTO.
In epidemiologia.
RELAZIONE CAUSA-EFFETTO (1).
Il signor X si abbassa per sbloccare il sedile della
sua auto che era stato spostato e bloccato da
sua moglie, e si prende una lombaggine.
Il signor X non può più lavorare.
Si riempie di aspirina e nel giro di pochi giorni si
ritrova con forti dolori di ulcera al duodeno.
Gli vengono prescritte delle radiografie (allo
stomaco e al rachide lombare).
relazione causa-effetto _ 1
RELAZIONE CAUSA-EFFETTO (2).
Il signor X è molto seccato poiché "non ama farsi
curare".
La signora X mal sopporta le malattie del suo dolce
sposo che sono l'occasione di una grave crisi
coniugale amplificata dai bambini.
Le vacanze del signor X sono compromesse.
Il signor X sta sempre peggio.
Concudendo… qual è la causa del suo male ?
relazione causa-effetto _ 2
Relazione uni- o multi- fattoriale.
Per le malattie infettive si richiede che la causa (l'agente
infettivo) sia sempre riscontrabile in associazione alla
malattia e non si presenti mai in associazione con altre
malattie (se non per sovrapposizione accidentale),
L'interpretazione del nesso tra causa ed effetto può essere
di tipo univoco:
Una causa  un effetto,
Come si credeva che valesse per le malattie infettive, o di
tipo multi-fattoriale come accade per le relazioni tra
malattia e ambiente.
Molte cause  un effetto.
relazione causa-effetto _ 3
Osservazioni.
Al primo tipo di interpretazione si può applicare
correttamente il termine di nesso causale, mentre
per il secondo sarebbe più corretto parlare di un nesso
probabilistico tra una o più manifestazioni patologiche.
La causa, nell'interpretazione classica, veniva descritta
come necessaria e sufficiente, mentre in una
interpretazione probabilistica può avere nessuno di
questi due attributi.
relazione causa-effetto _ 4
Sintesi dei
Lo schema di Henle-Koch ha consentito - nel passato - di
associare numerosi microrganismi alle rispettive malattie
Postulati di Henle-Kock
1.Deve essere presente in tutti i
casi di quella malattia
2.Non deve essere presente in
caso di altre mamattie né in
individui sani
3.Non deve essere isolato dai
tessuti in coltura pura
4.Deve essere capace di
riprodurre la malattia attraverso
invezione sperimentale
(L’agente di una malattia infettiva)
I principi di Henle-Kock sono
1. Ogni malattia viene associata
ad un singolo agente e
viceversa
2. Non si tiene in conto di altri
fattori in aggiunta al singolo
“agente” (es. malattia ad
eziologia multipla, fattori
ambientali etc…)
Oggi, tuttavia, la visione di Henle-Koch
non è più accettabile per la maggior
parte delle malattie
In effetti, oggi esistono molte malattie infettive che non rispondono del tutto allo schema rigido di Koch, che ignora i
fattori ambientali e associa «una sola causa ad una malattia e una sola malattia ad una causa». Il principale limite dei
postulati è proprio quello di non considerare la possibilità di una eziologia multipla (una malattia, molte cause - o
meglio: «determinanti») né l'eventualità che una stessa causa possa indurre malattie differenti.
relazione causa-effetto _ 5
Per il tumore polmonare, i postulati di Henle-Koch, derivati
dalle malattie infettive non sono applicabili.
In relazione, ad esempio, al fumo di sigaretta …
Il carattere non necessario del nesso causale è indicato non solo dal
fatto che il cancro può insorgere nei non-fumatori (sebbene con una
frequenza molto più bassa che nei fumatori), ma dall'esistenza di
numerose altre "cause";
Nel caso specifico dei tumori polmonari cause ben note, al di là di ogni
ragionevole dubbio, sono l'asbesto, alcuni metalli pesanti, gli
idrocarburi aromatici policiclici, le radiazioni ionizzanti e poche altre.
"In sintesi, i criteri per il riconoscimento della relazione causa-effetto in
medicina si sono contemporaneamente complicati e indeboliti, e tale
relazione ha assunto un carattere probabilistico".
La proprietà centrale di ogni processo probabilistico è l'impossibilità di predire la sorte
individuale. NB: non è possibile predire chi, tra gli esposti a un certo agente nocivo,
svilupperà la malattia, ma è possibile predire quanti la svilupperanno.
relazione causa-effetto _ 6
Criteri di Causalità Interna.
1) Antecedenza temporale della causa rispetto all'effetto.
L'esposizione all'ipotetico agente causale precede l'evento di
interesse.
2) Completezza. Devono essere indagati tutti i gruppi possibili, e non
solo quei gruppi il cui studio reca sostegno all'ipotesi in discussione.
3) Coerenza interna dei risultati richiede l’esistenza di un legame
causa-effetto univoco; A fronte di risultati di studi condotti con
tecniche, tempi e luoghi diversi.
4) Specificità dell'associazione: se un tipo di esposizione si associa
a una sola patologia, pur essendo state indagate più esposizioni e
patologie, allora la relazione causale della relazione risulta più
plausibile.
(B.Hill, 1971)
Criteri di Causalità Interna.
Relazione dose-effetto: l'associazione tra un fattore causale
sospetto e una malattia risulta più plausibile se vale non solo nel
senso "tutto o nulla" ma anche in senso quantitativo.
“A incidenze diverse o a gravità diverse della malattia corrispondono
gradi diversi della intensità d’esposizione all'agente causale sospetto.”
NB: non è possibile predire chi, tra gli esposti a un certo agente nocivo,
svilupperà la malattia, ma è possibile predire quanti la svilupperanno.
Ad esempio, l'incidenza del cancro polmonare non solo è maggiore tra i
fumatori, ma tra i fumatori va crescendo con l'aumentare della quantità di
fumo consumata. Si dovrebbe cioè poter evidenziare una relazione del tipo di
quella intercorrente, in un esperimento, tra la dose di una sostanza
somministrata e l'entità dell'effetto biologico.
(B.Hill, 1971)
Osservazioni.
Unicità dell'associazione.
Il sospetto fattore di rischio è associato esclusivamente
con la malattia in esame (la presenza di unicità aggiunge
peso all'evidenza, ma la sua assenza ha poca importanza).
relazione causa-effetto _ 9
CRITERI ESTERNI.
1) Coerenza con i risultati di altri studi: per giungere
a conclusioni affidabili è essenziale vagliare attentamente i
risultati di molti studi e presentare globalmente le
conclusioni sotto forma di una revisione critica.
Infatti, anche nella più completa buona fede, si tende a
privilegiare i risultati favorevoli all'ipotesi che è coerente
con l'esperienza personale.
relazione causa-effetto _ 10
CRITERI ESTERNI.
2) plausibilità biologica: i nessi causali devono essere
coerenti con processi biologici noti.
Un divertente aneddoto, riferito da Wallis e Roberts,
riguarda la correlazione positiva, nel tempo, tra il numero
dei nidi di cicogna e il numero di nascite nell'Europa nordoccidentale. Poiché l'interpretazione romantica è poco
plausibile, gli autori ipotizzano che l'aumento del numero
delle abitazioni causato dall'aumento della popolazione dia
più opportunità alla nidificazione delle cicogne.
relazione causa-effetto _ 11
CRITERI ESTERNI.
3) effetto della rimozione della sospetta causa.
Lo studio dei gruppi in cui l'esposizione ad un sospetto
agente di malattia è durata per qualche tempo venendo poi
a cessare fornisce ulteriori elementi di chiarificazione. È
necessaria una sperimentazione controllata "di rimozione"
della causa che dimostri la prevenzione dalla malattia.
Ad esempio,
Un'ulteriore prova dell'associazione esistente tra fumo di
sigaretta e tumore del polmone è data dalla diminuzione
relativa del rischio di cancro negli ex-fumatori rispetto a
coloro che continuano a fumare. .
relazione causa-effetto _ 12
Una causa e’ …
Una causa è un atto o evento o uno stato di natura che inizia o
permette, da solo o in unione con altre cause, una sequenza di
eventi che evolvono in un effetto.
Dai postulati di Henle-Koch si è così giunti a criteri più complessi e
certamente meno inattaccabili da un punto di vista logico-formale.
Evans ha descritto le analogie con il procedimento istruttorio in sede
giuridica: non si tratta solamente di un parallelo esemplificativo, ma vi
è una più profonda relazione legata al carattere indiziario e non
sperimentale di entrambe le procedure.
Una causa che inevitabilmente produce un effetto è detta sufficiente.
relazione causa-effetto _ 13
UN FATTORE di RISCHIO e’…
Un fattore di rischio è un evento al quale è associata una
probabilità di sviluppare una malattia in un determinato
periodo di tempo.
In questo ambito, è importante definire il rischio degli
individui esposti a particolari fattori eziologici. Si può
cominciare col distinguere semplicemente gli individui in
esposti e non esposti, per cercare poi di quantificare il
rischio in rapporto al livello di esposizione.
Tipi di studi:
In epidemiologia.
Due tipi di studi:
Studi sperimentali
di difficile applicazione nello studio dell’eziologia della
malattia
 analisi del beneficio prodotto dalla rimozione di un
agente nocivo
 effetti collaterali di un farmaco di cui si sta valutando
l’efficacia
Studi osservazionali



studi trasversali o di prevalenza
studi di coorte
studi caso-controllo
STUDI TRASVERSALI o di prevalenza.
Rilevazione istantanea da una “popolazione definita” dei
dati su i fattori di rischio, gli atteggiamenti dei soggetti, le
loro malattie, i loro disturbi.
Obiettivi principali:
Descrivere il carico di malattie in una comunità, a scopo di pianificazione
sanitaria;
Ottenere informazioni sugli atteggiamenti della popolazione nei confronti dei
servizi sanitari, sui bisogni di assistenza percepiti, sull'utilizzo dei servizi
sanitari stessi;
Descrivere la distribuzione di una variabile fisiologica in una comunità;
Analizzare l'associazione di un fattore con una malattia (spesso primo stadio
di uno studio longitudinale che prosegue sui non malati);
STUDI TRASVERSALI o di prevalenza.
Vantaggi:
 Il ricercatore è completamente padrone della
scelta sia della popolazione, sia dei metodi di
rilevazione (ad es. Questionario e/o
accertamenti clinici), sia dei criteri diagnostici;
Relativamente poco costoso e di breve durata se
eseguito su un campione e/o in due fasi (ad es.
Questionario compilato con visita solo dei
soggetti che danno particolari risposte);
Se il campionamento è corretto, i risultati sono
generalizzabili a tutta la popolazione.
STUDI TRASVERSALI o di prevalenza.
Svantaggi:
 Non adatto per condizioni molto rare o di corta
durata;
 Proporzione di non partecipazione talora
elevata;
 Se i usa la sola intervista i dati sulle diagnosi
possono essere poco attendibili;
Non fornisce indicazioni sull'incidenza ma solo
sulla prevalenza.
STUDI TRASVERSALI o di prevalenza.
Con riferimento all'ultimo punto, può succedere che, negli
studi eziologici:
A) se la malattia è di breve durata o porta all'allontanamento del gruppo esaminato o ha un lungo periodo di
latenza, può dar luogo a conclusioni negative erronee;
B) solo se si può assumere che la durata media della malattia sia la stessa nei gruppi che si vogliono confrontare
si può stimare il rischio relativo;
C) è possibile interpretare come causa della malattia un
suo effetto o un fattore legato piuttosto alla sopravvivenza.
STUDI LONGITUDINALI di coorte
(prospettivi).
Rilevazione dei possibili fattori di rischio in una
popolazione e suo follow-up.
Obiettivi principali:
Descrivere il cambiamento nel tempo di variabili quantitative in
rapporto alla intensità di esposizione a possibili fattori di rischio
Analizzare l'associazione di un possibile fattore di rischio con
l'incidenza futura della malattia;
Indagare il destino a distanza di tempo di pazienti trattati da
differen-ti istituzioni sanitarie.
SORGENTI di DISTORSIONE:
Perdite al follow-up (sforzarsi di ottenere una proporzione di followup di almeno il 90%);
La conoscenza dell'esposizione o meno ai fattori di rischio può
influenzare l'accertamento della malattia.
STUDI LONGITUDINALI di coorte
(prospettivi).
Vantaggi:
Da un punto di vista metodologico, è il metodo di gran lunga
migliore per le indagini eziologiche; Infatti:
Tutti i casi di malattia o di complicazioni che si verificano in un
periodo di tempo definito possono essere accertati,
Si possono calcolare direttamente i tassi di incidenza nei gruppi
esposti in modo differente ai fattori di rischio in esame;
La rilevazione dei fattori di rischio non può essere distorta
dalla presenza della malattia e le loro modificazioni possono essere
misurate.
Svantaggi:
Di lunga durata, difficile e costoso. È difficile mantenere costanti
nel tempo le modalità di rilevazione;


Non può saggiare ipotesi suggerite recentemente;
Non adatto per malattie rare nella coorte in esame.
STUDI CASO-CONTROLLO o
retrospettivi .
Rilevazione "retrospettiva" di dati da due gruppi paragonabili, di
cui uno con una specifica malattia o esito ed uno senza.
OBIETTIVI PRINCIPALI:
 Iniziale esplorazione del ruolo di possibili fattori di rischio,
particolarmente per le condizioni patologiche rare.
SORGENTI di DISTORSIONE:
 Scelta errata dei casi e soprattutto dei controlli (la scelta dei
controlli e dei criteri di appaiamento ai casi è la chiave di volta dello
studio);
 atteggiamenti psicologici e ricordi diversi nei casi e nei controlli;
mancano quasi sempre dati "obiettivi" sull'esposizione,
 atteggiamento diverso dell'intervistatore;
STUDI CASO-CONTROLLO o
retrospettivi .
Vantaggi:
 Organizzativamente semplice, rapido e poco costoso,
 Permette di indagare facilmente su molti possibili fattori;
 Permette si saggiare ipotesi attuali suggerite recentemente;
 Può essere usato per malattie molto rare;
 Poiché dura poco, è facile mantenere costante nel tempo le
modalità di rilevazione.
Svantaggi:
 Non permette di calcolare rischi assoluti, ma solo rischi relativi;
 Grande facilità di distorsione;
 Non adatto se il rischio attribuibile percentuale nella popolazione non
è elevato.
relazione causa effetto in studi
epidemiologici.
Studio caso
controllo
CAUSA
EFFETTO
esposizione
Alterazioni dello stato
di salute
Studio
longitudinale
T0
T1
Principi di classificazione
nosologica.
In epidemiologia.
Principi di classificazione nosologica.
classificazione di individui. (AFFETTI , NON AFFETTI)
Due criteri di classificazione:
Eziologici
 Fenomenologici.
Gli individui sono raggruppati per
analogie di segni, sintomi e
manifestazioni cliniche.
Diabete, schizofrenia,
cancro della cervice
uterina, ecc.
Gli individui sono raggruppati per
analogie di esperienze ritenute
causa della loro malattia.
silicosi, sifilide,
saturnismo, trauma da
parto, ecc
La classificazione eziologica è più utile alla prevenzione che alla
clinica: infatti non esiste “La malattia del fumatore” come esiste
l’asma, la tubercolosi , ecc …
ESEMPI di malattia
VITTIME di INCIDENTI.
Criteri fenomenici
(Pronto soccorso)
 Fratture,
 Ferite,
 Emorragie interne
Criteri eziologici
(Servizio di epidemiologia)
 Incidenti stradali,
 Incendi,
 Violenze,
 Infortuni sul lavoro
MODELLI di MALATTIA
Occorre conoscere o ipotizzare:
 L'intervallo temporale tra esposizione e insorgenza della malattia:
Durata della fase di induzione
 L'intero intervallo temporale tra inizio del processo patologico e
manifestazione clinica:
Durata del periodo di latenza
 La durata del decorso clinico: acuto o cronico:
Durata della fase clinica
 L'eventuale evoluzione per studi caratterizzati da diverse probabilità
di transizione e durate;
 La relazione tra intensità della esposizione ed entità del rischio:
Relazione dose-risposta
 La relazione fra cessazione dell'esposizione e rischio di insorgenza di
malattia.
Classificazione.
Nessuna tassonomia è definitiva, consideriamo ad esempio,
l'epidemiologia descrittiva:
 Dei tumori vescicali.
Può essere svolta in modo soddisfacente ricorrendo a
statistiche correnti di mortalità;
 Dei tumori epatici primitivi.
Richiede la conoscenza delle diagnosi poste in vita;
 Della sclerosi multipla.
Richiede non solo la conoscenza della diagnosi clinica
ma anche un giudizio circa il suo grado di certezza.
ESEMPIO.
Rischio di infortunio:
È legato alla persistenza dell'esposizione
Viene meno
Con il cessare di questa
Rischio di Mesotelioma pleurico
L'insorgenza della malattia
Può verificarsi anche molti anni
Dalla cessata esposizione ad asbesto
EVOLUZIONE della MALATTIA
Tempo
a
inizio
esposizione
b
inizio processo
patologico
c
d
e
comparsa segni precoci
diagnosi precoce
comparsa segni sintomi
diagnosi clinica
instaurarsi
condizione finale;
esito
Fase di induzione
Fase di latenza Fase clinica
accertamento della condizione patologica.
In fase preclinica, con un test di screening;
In fase clinica, con un test di diagnostico.
Nel secondo caso ciò può verificarsi:
All'inizio del decorso clinico,
Prima diagnosi, caso incidente, transizione di stato.
In qualsiasi punto del decorso clinico,
Caso prevalente, stato di malattia.
Alla fine del decorso clinico,
Esito: guarigione, invalidità, decesso.
Per approfondimento vai a (testdiagnostico.ppt).
Dati epidemiologici sono le frequenze con cui gli eventi morbosi si
manifestano in seno a gruppi definiti di individui, caratterizzati
per una qualche esposizione di interesse.
La popolazione viene studiate tramite
l’osservazione di sottogruppi …


Coorti fisse
“Popolazioni dinamiche”
COORTI FISSE. Esempio:
Un certo numero di soggetti, in un definito istante
temporale, subisce un'esposizione a rischio.
La durata del periodo "a rischio" può essere ridotta
o estesa tanto quanto la sopravvivenza
individuale all'esposizione.
Il gruppo così definito resta chiuso nei confronti
dell' esterno dopo il momento della sua
costituzione. Non può cioè aversi ricambio dei
membri via via che i soggetti esposti divengono
malati (casi).
COORTI FISSE (2).
In una coorte fissa i soggetti entrano nella coorte
in un istante e ne escono soltanto come casi o
per cessazione del rischio; Per questo il gruppo
si riduce di numerosità nel tempo e cambia di
struttura: di età, di suscettibilità alla malattia,
ecc.
Suscettibilità individuale alla malattia  al
passare del tempo,
Si selezionano fra i "sopravvissuti."
Soggetti sempre meno suscettibili.
COORTI FISSE (3).
Esempi di coorti fisse:
 Gli abitanti di Hiroshima sopravvissuti all'esplosione
atomica del 6 agosto 1946.
 I residenti al 10 luglio 1976 nel comune di Seveso.
 I residenti a Chernobyl al 26 aprile 1986.
POPOLAZIONI DINAMICHE.
Osserviamo, in un definito periodo di tempo,
Gli addetti ad una catena di montaggio.
Se il periodo è lungo e il turnover elevato:in ogni
istante:il gruppo in osservazione sarà costituito da
individui in tutto o in parte diversi.
Inizio dell'osservazione  n° definito di soggetti.
Durante il periodo di osservazione:
Alcuni contraggono la malattia
(escono.
Altri escono sani dall'azienda
(escono.
Altri entrano a far parte dell'azienda
(entrano .
POPOLAZIONI DINAMICHE.
Esempi di popolazioni dinamiche:
 I dipendenti di una azienda nel periodo 6.6.3015.9.60.
 I fumatori di sigarette nel periodo 1.1.6031.12.69.
 I residenti a Roma fra il 1.1.71 e il 31.12.80.
COORTI FISSE E POPOLAZIONI DINAMICHE
Ad ogni istante la dimensione del gruppo può


variare
e anche
la struttura per età,
suscettibilità, ecc. può

variare

popolazione dinamica
rimanere costante

coorte stabile
e anche
la struttura per età,
suscettibilità, ecc. può

rimanere costante

coorte fissa
associazione tra rischio e malattia.
Studio longitudinale.
Vi è un lasso di tempo tra il momento in cui si considera l'esposizione e
quello in cui si rileva la condizione di malattia.
 È reclutato un appropriato numero di soggetti (su base fissa o
dinamica).
 I soggetti reclutati sono seguiti per un prestabilito periodo di tempo.
 Si conteggia il numero di casi insorti.
Casi incidenti.
Studio trasversale.
Stato di malattia e condizione di esposizione sono rilevati nello stesso
istante temporale.
 La popolazione è osservata, idealmente, in un istante.
 Si conteggiano i casi presenti in quel momento.
Casi prevalenti.
STIMA DEL RISCHIO E DELL'INCIDENZA.
Il significato delle “stime” calcolate nei diversi tipi di studi epidemiologici varia
a seconda della schema seguito nella selezione dei soggetti osservati.
Quando si stima il rischio o l'incidenza:
 i soggetti sono considerati fin tanto che sono suscettibili di ammalare
(candidati a rischio);
 individui immuni, privi dell'organo bersaglio (donne isterectomizzate, nel
caso di studio dei tumori dell'utero) o affetti dalla malattia in studio (casi
prevalenti) non sono da considerare;

la durata dell'osservazione (periodo di follow-up), per ogni
individuo, va dal reclutamento:

all'insorgenza della malattia,

alla morte per altra causa,

al momento in cui se ne perdono le tracce,

all'uscita dalla condizione di rischio,

alla conclusione dello studio stesso.
Vedi Misure di Odds, Tassi e Rischi (ciclo 1)