HCV e crioglobulinemia
Dott. Olivia Morelli
S.C. GASTROENTEROLOGIA ED EPATOLOGIA
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI PERUGIA
A.O. S.M. DELLA MISERICORDIA
Caso clinico:
Prima visita Febbraio 2011:
•Donna , 65 anni, italiana, peso 62 Kg , altezza 160 cm, BMI
24,2 (normopeso)
•Infezione cronica HCV (11.109.199 UI/ml), genotipo 1b,
naïve
diagnosi nel 2010 per ipertransaminasemia nota dal 2007, fonte di
contagio sconosciuta
•Da circa 4 anni rash cutaneo recidivante sistemico e a volte
localizzato agli arti inferiore trattato con corticosteroidi
Caso clinico:
Patologie concomitanti note
•Ipertensione arteriosa
Anamnesi farmacologica
•Amlodipina 5 mg: ½ cp la sera
•Nebivololo 5 mg + Idroclorotiazide 12,5 mg: ½ cp la mattina
•Telmisartan 80 mg: ½ cp la mattina
Valutazione iniziale
• Esami ematobiochimici 2011
-
Hb 13,7g/dl
GB 9580/mm3 (L55%)
PTL 241.000
GOT 33 UI/L (vn<45)
GPT 54 UI/L (vn<45)
γGT 90 UI/L (7-49)
ALP 130 UI/L
Bil. Tot. 0,67 mg/dl
Albumina 3,8 g/dl
Creatinina 0,68 mg/dL
INR 1,1
-Crioglobuline: positive (criocrito
33%)
-VES 82
- Reumatest: 90 UI/mL (0-14)
-C3 e C4 ridotti
-Autoimmunità: negativa
-Υ-globuline: 22 % (presenza di CM
IgM/K 9,1 g/L) IgM 1253 mg/dl
(v.n.<300)
-Proteina Bence Jones: positiva con
catene leggere K (24 mg/24h)
Valutazione iniziale
Esami strumentali 2011
Ecografia addominale: “fegato lievemente aumentato di volume e normale
per morfologia e contorni; lieve ispessimento diffuso dell’ecostruttura
parenchimale; colecisti normodistesa, alitiasica, via biliari, pancreas e milza nei
limiti della norma. Asse spleno-portale di normale diametro con flusso epatopeto
con normale velocità. Linfoadenomegalia di verosimile natura reattiva a livello
ilare epatico (diam. 17 mm.) Aorta addominale di normale calibro, vescica
scarsamnete distesa non valutabile,”
Fibroscan: 10,2 Kpa (≥F3)
EGDS: negativa per varici o gastropatia ipertensiva
Valutazione ematologica
• Gammopatia monoclonale IgM/K (verosimilmente
correlata ad HCV, eseguita valutazione ematologica completa
con immunofenotipo su aspirato midollare e biopsia
osteomidollare)
• Crioglobulinemia mista attualmente asintomatica
Crioglobulinemia mista
• Manifestazione extraepatica più frequente nei pz HCV
• Vasculite sistemica delle piccole e medie arterie e vene
caratterizzata dalla deposizione di ICC sulla superficie
dell’endotelio
• Classificazione in 3 tipi sec. Brouet. Et al:
– Tipo 1: composto da una Ig monoclonale ( più spesso associata a
malattie ematologiche)
– Tipo 2 (MC): ICC costituiti da IgG policlonali con FR monoclonale (IgM)
– Tipo 3 (MC): ICC costituiti da IgG policlonali con FR policlonale
L’infezione da HCV è fortemente associata al tipo II (che tipicamente è IgMκ)
e meno al tipo III, solo raramente è associata al tipo I
Ko HM at al, Clin Dev Immunol
Crioglobulinemia mista
• Prevalenza in pz affetti da HCV: 25-40%
• Spesso asintomatica
• Solo il 10-15% sviluppa una sindrome crioglobulinemica (ampio
spettro sintomatologico: stanchezza, artralgie e porpora
….compromissione funzionalità renale e dei nervi periferici nei casi
più gravi o possibile evoluzione in disordini linfoproliferativi tipo BLNH)
• Outcome clinico: non chiaro dagli studi clinici (simile sopravvivenza)
• Il trattamento dell’HCV può ridurre i livelli di crioglobuline e
migliorare sia le lesioni cutanee che i sintomi
Dammacco F et al ,NEJM September 12, 2013
Inizio terapia Dicembre 2011
• Peg-IFN α 2a 180 mcg s.c. ogni 7 gg + Ribavirina 1000 mg/die
HCV-RNA (S0)
HCV-RNA (S4)
HCV-RNA (S12)
HCV-RNA (S24)
STOP TERAPIA
7.546.609 UI/ml
628.001 UI/ml
361.032 UI/ml
45.846 UI/ml
PARTIAL RESPONDER
EFFETTI COLLATERALI:
• Anemia (trattata con somministrazione di eritropoietina)
• Artralgie (rispondenti a paracetamolo)
• Dolore neuropatico da compressione del nervo ulnare trattato con
decompressione chirurgica dopo sospensione della terapia
• N.B. durante trattamento riduzione della CMIgM/K 1,1g/L, criocrito 5%
Esami Luglio 2012
-
Hb 14 g/dl
GB 7190/mm3 (L46%)
PTL 207.000
GOT 91 UI/L
GPT 82 UI/L
γGT 99 UI/L
Protidemia 8,3 gr/dl
Υ-globuline: 22,6, %
(presenza di componente
monoclonale IgM tipo K)
- VES 78, Reumatest 84 UI/L,
-
C3,C4; crio 30%
Proteina Bence Jones: negativa
IgM: 1346 mg/dl
Immunofissazione sierica IgM
tipo k 9,5 g/L
Beta 2 microglobulina 0,36 (v.n.
< 0,253)
- Eco addome: invariata
- Fibroscan: stiffness 9.9 Kpa
Esami Marzo 2013
(inizio LI 25.03.13)
-
Hb 14 g/dl
GB 8270/mm3(L56%)
PTL 228.000
GOT 49 UI/L
GPT 49 UI/L
γGT 103 UI/L
ALP 143 UI/L
Bil. Tot. 0,84 mg/dl
Albumina 4,3 g/dl
Creatinina 0,68 mg/dL
Crioglobuline: 40%
-Acido urico 5,1 mg/dl
-Glicemia 98 mg/dl
-INR 1,05
-TSH 1,980 uUI/ml
-Ferritina 137,4 ng/mL
-Autoimmunità: nella norma
-Υ-globuline: 22,7 % (presenza di
componente monoclonale IgM
tipo K ) IgM 1299 mg/dl (v.n. <300)
-Proteina Bence Jones: negativa
Esami Marzo 2013
• Ecografia addominale: MEC con milza nei limiti, tronco
portale e flusso portale nei limiti
• Fibroscan 10.3 Kpa (≥ F3)
• Valutazione cardiologica: ECG ed ecocardiogramma di Aprile
2012 nella norma, ECG da sforzo (dicembre 2012): negativo
per ischemia ed aritimie inducibili. Valori pressori nella
norma.
RESPOND-2 (boceprevir): SVR by baseline fibrosis
stage and prior response to Peg-IFN/RBV
Prior
relapsers
Prior partial
responders
Prior null
responders
PR48
BOC RGT
SVR (%)
BOC44/PR48
n/N=
Stage
Excluded from
RESPOND-2
12/38 59/79 58/77
No, minimal
or portal
fibrosis
(F0–F2)
2/10
11/22 15/18
Bridging
fibrosis / cirrhosis
(F3/F4)
2/23 18/38 23/42
No, minimal
or portal
fibrosis
(F0–F2)
0/5
3/10
6/13
Bridging
fibrosis / cirrhosis
(F3/F4)
Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4
Indicazioni dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull’uso della triplice terapia
(Interferone-peghilato alfa + Ribavirina + inibitore delle proteasi di prima generazione)
per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1
PAZIENTI CON SINDROME CRIOGLOBULINEMICA
1. Al momento, il trattamento con triplice terapia dei pazienti con sindrome crioglobulinemica
dovrebbe essere effettuati solo in Centri con comprovata esperienza nella gestione di questa
manifestazione extra‐epatica (B1).
2. Analogamente a quanto indicato per la duplice terapia con Peg-IFN + RBV, il trattament con
inibitori delle proteasi è sconsigliato in pazienti con sindrome crioglobulinemica severa (B1).
24 Aprile 2013
Schema terapeutico con BOC in pz PARTIAL RESPONDER senza cirrosi
LEAD-IN
Peg-IFN + RBV
4 settimane
HCV-RNA 1 log
BOC + Peg-IFN + RBV
32 settimane
HCV-RNA < 1 log
STOP
S8
se ≥ 100 STOP
S12
Se rilevabile STOP
S24
S36
Peg-IFN + RBV
12 settimane
Agency EM. Victrelis (Boceprevir). In.
Bacon BR Hepatology 2011;54:33A.
S48 STOP
Interazioni farmacologiche
(www.hep-druginteractions.org)
Possibile interazione:
 Boceprevir-amlodipina: aumento della
concentrazione di amlodipina(monitorare Pressione)
 Boceprevir-nebivololo: possibile interazione
farmacologica (monitoraggio clinico)
PS. DURANTE LA TERAPIA LA PAZIENTE HA INTERROTTO LA TERAPIA
ANTIPENTENSIVA PER VALORI DI PRESSIONE ARTERIOSA NELLA NORMA
LEAD-IN
Peg-IFNα 2b 100 mcg sett
+ RBV 1000 mg/die
4 settimane
S0
HCV-RNA 3.842.922 UI/ml
S4
HCV-RNA 669.590 UI/ml
S8
NON RILEVATO
S12
NON RILEVATO
S24
NON RILEVATO
S36
HCV-RNA 621 UI/ml
HCV-RNA 1 log
BOC + Peg-IFN + RBV
32 settimane
Peg-IFN + RBV
12 settimane
S48 STOP
STOP TERAPIA
Effetti collaterali
•
•
•
•
•
•
•
Anemia
Disgeusia
Tosse stizzosa
Dolori osteo-articolari e muscolari
Prurito generalizzato
Eritema palpebrale
Dispepsia
Management anemia
Hb (gr/dl)
16
SOSPENSIONE EPO
14
RBV 600 mg/die
12
10
9,6gr/dl
8
REINTRODOTTA EPO
Hb (gr/dl)
RBV 800mg/die
6
4
2
0
S0
S4
S8
S12
S16
S20
S24
S28
S32
S36
settimane
Sulkowski M J Hepatol 2011;54:S194
Sulkowski M J Hepatol 2011;
Variazioni del criocrito,
IgM/K e IgM prima, durante
e dopo TP
IgM-tipoK g/L
25
20
15
cioglobuline%
10
45
5
40
35
0
prePR
PR
postPR
DAA
postDAA
30
25
20
IgM mg/dl
15
10
3000
5
2500
0
prePR
2000
1500
1000
500
0
prePR
PR
postPR
DAA
postDAA
PR
postPR
DAA
postDAA
Genotipizzazione farmacoresistenze HCV
(RNA-PCR + SEQUENZIAMENTO NS3)
Mutazione: 156S 170A
Genotipo/sottotipo:1b
Regione AA: 1-211
Attività prevista
- Completa
 Faldaprevir Simeprevir
- Buona

- Parziale

- Scarsa

- Nulla
 Boceprevir Telaprevir
Farmacoresistenze HCV : dagli studi clinici
Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, 229–240
Farmacoresistenze HCV : dagli studi clinici
• Genotipo 1a maggiore frequenza di resistenze rispetto 1b ( studi di fase 3
con Telaprevir 86% vs 55 %, studi con Boceprevir 56% vs 47 %)
• Maggiore frequenza di resistenze in gen 1a prior non responders ( TVR)
• Maggiore frequenza di resistenze virali nei pz con calo < 1 log dopo LI con
BOC
• Resistenze gen 1b persistono per una mediana di circa 1-2 mesi
paragonate agli 8-11 mesi del genotipo 1a
• Linee guida AASLD non raccomandano la ricerca di resistenze prima o
dopo trattamento per la mancanza di dati che ne dimostrino la rilevanza
clinica (FDA raccomanda ricerca mutazione Q80K pre Simeprevir)
• Non è ancora noto come l’emergenza di resistenze virali guiderà la scelta
iniziale delle nuove terapie o delle terapie di salvataggio!!!!
Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, 229–240
Un ringraziamento particolare alla
Dott. Elisabetta Nardi e Emmmanuelle Vilardo
INFC-1116278-0000-VIC-W-04/2016