Il Fegato
• Il fegato svolge una funzione
preminente nel metabolismo generale.
• Essendo a cavaliere tra circolo portale
e circolo generale è in grado di
smistare,
modificandole
o
non
modificandole le sostanze nutritizie.
• Ha come funzione principale il controllo
della glicemia
Funzioni
- E’ fonte costante di glucosio per
l’organismo attraverso il glicogeno
epatico
- sintetizza il colesterolo e i grassi
- sintetizza urea, corpi chetonici
- sintetizza la maggior parte delle
proteine plasmatiche (albumina)
- regola il trasporto dei grassi e del
colesterolo attraverso le lipoproteine
- elimina le sostanze non escrete dal
rene
• Il fegato è l’unico organo che riceve
oltre al:
• Sangue arterioso (arteria epatica,
proveniente dal cuore) che fornisce
l’organo di ossigeno
Sangue venoso (vena porta,
proveniente dall’intestino) che porta le
sostanze nutritizie assorbite a livello
intestinale e gli ormoni prodotti dal
pancreas
Dotto epatico da cui defluisce la bile
Morfologia
• E’ formato da due tipi di cellule:
Cellule parenchimatose o epatociti, circa il
70 % delle cellule epatiche, responsabili
della maggior parte delle funzioni cellulari
• Cellule di Kupfer, circa il 30 % delle cellule
epatiche,
adibite
alla
degradazione
dell’emoglobina e a funzioni protettive
(contengono
un’elevata
quantità
di
lisosomi,
deputati
ad
una
intensa
fagocitosi)
Gli epatociti
hanno una
grande
capacità
rigenerativa
4) Glicogenosintesi
Metabolismo glucidico
• Il fegato è il primo organo che ha la
possibilità di utilizzare il glucosio
proveniente dalla dieta.
• Il fegato trattiene circa il 60% del
glucosio proveniente dagli alimenti e lo
trasforma in:
• Glicogeno
Destino Glucosio
• Il glucosio entra nell’epatocita senza
bisogno dell’intervento dell’insulina ma
sfruttando
dei
trasportatori
di
membrana, sempre attivi.
GLUT2
Glucosio
Trasferisce il glucosio dal
sangue quando è in eccesso
Glucosio6P
Glucosio
ATP
ADP
Cinasi
• La reazione è irreversibile ed è
catalizzata da una esocinasi, enzima ha
alta affinità per il glucosio, ma con una
particolarità: è inibito dal prodotto della
reazione, glucosio 6P
(--)
esochinasi (--)
Glucosio
Glucosio6P
ATP
ADP
• Quando il Glu-6P all’interno dell’epatocita è a
concentrazione elevata blocca la reazione e il
glucosio potrebbe riuscire dalla cellula!
Glucosio
Glucosio
• A livello epatico è presente un altro enzima la
glucocinasi che catalizza la stessa reazione
ma non viene inibita dal glucosio 6P
Differenze nelle cinasi
• Il fegato è l’unico organo ad avere
l’enzima glucocinasi.
• Questo enzima non viene:
• Inibito da un eccesso di glucosio 6P
come la esochinasi
• Ha una specificità assoluta per il solo
glucosio, ma affinità minore
• E’ un enzima inducibile, sintetizzato
sotto stimolo di insulina.
Meccanismo
operato dall’insulina
Insulina
RNAm
Nucleo
Recettore
Insulina
Glucocinasi
Enzima induttivo
Epatocita
• La disponibilità da parte del fegato ad
avere due cinasi (eso e glucocinasi)
assicura a questo tessuto la capacità di
estrarre dal sangue quantità rilevanti di
glucosio rispetto ad altri tessuti e di
immagazzinare quantità elevate di
glicogeno.
• La esochinasi è adibita alla glicolisi, la
glucocinasi alla sintesi del glicogeno
La sintesi del glicogeno nel
muscolo è indipendente dalla
glicemia e dipende
dall’insulina
Nel fegato la sintesi del glicogeno è
dipendente dalla aumento della
glicemia ovvero da
un eccesso di glucosio
Glicogeno sintetasi
• L’enzima che sintetizza il glicogeno è la
glicogeno sintetasi:
• UDPG + Glicogenon
Glicogeno sintetasi
• UDP + Glicogenon+1
• L’enzima è attivo in forma defosforilata, ma a
livello epatico, anche la forma fosforilata può
funzionare in presenza di un eccesso di
glucosio 6P, viene perciò indicato come
glicogeno sintetasi dipendente
Destino del Glucosio 6P
Glicogeno
Glucosio1P
Glicogeno sintesi
Glucosio
Glucosio 6P
ATP
Ac Piruvico
6P gluconolattone
NADPH.H+
Glicolisi
Ciclo dei Pentosi
Funzionalità epatica
Il fegato può modificare il proprio
metabolismo in funzione di differenti
situazioni fisiologiche:
Ø Dopo un pasto abbondante
Ø In stato di digiuno breve o prolungato
Buona alimentazione
• Dopo una buona alimentazione il fegato
metabolizza gli zuccheri ottenuti dalla
dieta e ne ricava energia per fare la
sintesi di:
• Glicogeno
• Acidi grassi e poi Trigliceridi
• Proteine tissutali e plasmatiche
• Colesterolo
Buona alimentazione
Insulina
Vena porta
Glucosio
Glucosio
Esocinasi
Glucocinasi
Glucosio 6P
Intestino
Il glicogeno
epatico può
raggiungere
concentrazioni
elevate
Glicogeno
ATP Ac Piruvico
Acetil CoA
CO2
Fegato
Altri zuccheri
• Anche il fruttosio e il galattosio,
introdotti con la dieta possono essere
trasformati in glicogeno:
Galattosio
Galattocinasi
UDPUDP-Glucosio
UMP – 1P Glucosio
Galattosio 1P
+
Glicogeno
Epimerasi
Uridil
UMPUMP-1P Galattosio
UDPUDP-Galattosio
Transferasi
Glucosio1P
Fruttosio
Fru6P Cinasi
ATP
Fosfatasi
Fruttosio 1,6 di P
ADP
Fruttosio 6P
Pi
Glucosio 6P
Eccesso
di fruttosio
Glucosio 1P
Glicogeno
Eccesso di alimenti
• Il fegato trasforma tutti gli alimenti
introdotti in eccesso in grassi.
• Per far funzionare la sintesi degli acidi
grassi è necessario che siano
disponibili nel citoplasma anche dei
NADPH.H+,
che
si
ottengono
principalmente dal Ciclo dei Pentosi.
Ciclo dei Pentosi
Glu 6P deidrogenasi
Glucosio 6P
NADP+
6 Fosfo Gluconolattone
NADPH.H+
Sintesi Acidi
grassi e
Colesterolo
Fruttosio 6P
Lattonasi
6P Gluconato
NADP+
6P gluconato
deidrogenasi
NADPH.H+
CO2
Ribulosio 5P
Ribosio 5P
Biosintesi degli acidi grassi
• Il fegato sintetizza gli acidi grassi a
partire da un eccesso di glucosio nella
dieta!
• Il momento migliore si ha:
• quando vi è un’abbondante riserva di
ATP, in tal caso viene modificato il
percorso del ciclo di Krebs:
• il citrato viene trasferito nel citoplasma!
Acidi Grassi (Acil
(Acil CoA)
CoA)
Malonil CoA
Acetil CoA
Ossalacetato
Glucosio
Citrato liasi
NADH.H+
Malato
NAD+
Citrato
NADPH.H+
Ac piruvico NADP+
Ac piruvico
Ossalacetato
Acetil CoA
Citrato
Isocitrato
Isocitrato Deidrogenasi
Inibito da eccesso
di ATP
Sintesi dei grassi
• Il fegato formati gli acidi grassi li
trasforma in trigliceridi (o grassi neutri):
Glucosio 6P
Diidrossiaceton fosfato
(glicolisi)
Dal Glucosio o dai
Grassi della dieta
NADH.H+
NAD+
Glicerolo 3P
Tri-gliceride
2 Acil CoA
CoA
Acil CoA
Pi
DiDi-gliceride
2 CoA
Acido fosfatidico
Fosfatasi
Acil CoA
Sintetasi
Sintesi del colesterolo
• Questo composto viene sintetizzato
quando il citrato viene esportato nel
citoplasma:
NADPH.H+
Acetil CoA
Colesterolo
Citrato liasi
ATP
Acil
CoA
ACAT
Colesterolo
esterificato
Ossalacetato
Citrato
Sintesi delle lipoproteine
• Il trasporto dei trigliceridi e del colesterolo,
entrambi composti idrofobici, dal fegato agli
altri tessuti avviene da parte delle:
• Lipoproteine
• Composti formati da un alto contenuto di
lipidi (trigliceridi, colesterolo libero ed
esterificato, fosfolipidi) e proteine (chiamate
apo-proteine).
Composizione lipoproteine
• Le lipoproteine plasmatiche responsabili della
veicolazione dei lipidi sono suddivisibili in 4 classi:
Lipoproteina
Origine
Trigliceridi
%
Fosfolipidi
%
Colesterolo
Lib, e Ester.
Proteine
%
Intestino
83 - 88
4-7
4-8
1 -2
Fegato
50 – 60
18 - 20
14 - 18
8 - 12
Catabolismo
9 – 11
22 – 24
42 – 49
20 - 22
Fegato
Intestino
2–8
26 – 30
17 – 20
50 - 52
Chilomicroni
VLDL
LDL
HDL
VLDL
Struttura LDL
• Hanno forma
globulare, dove le
apo-proteine,
colesterolo libero e
fosfolipidi formano
uno strato entro il
quale sono
racchiusi i
trigliceridi e il
colesterolo
esterificato
Apo - proteine
• Le apoproteine vengono sintetizzate
dal fegato e non sono soltanto dei
componenti strutturali, ma agiscono
anche:
Øda cofattori degli enzimi adibiti al
metabolismo delle lipoproteine
Øda strumenti di riconoscimento dei
recettori per le lipoproteine
Principali apo - proteine
Apo proteina
Componente
Funzione
A
HDL
Attiva l’enzima LCAT
B - 100
VLDL e LDL
Interagisce con il recettore delle
LDL
B -48
Chilomicroni
Serve per il rilascio dei
chilomicroni dall’intestino
Attiva l’enzima lipoprotein lipasi
CII
Chilomicroni,
VLDL
HDL
E
VLDL e LDL e HDL Interagisce con il recettore epatico
e ne favorisce la endocitosi
Biosintesi VLDL
• La biosintesi avviene nel fegato, la loro
principale funzione è il trasporto dei trigliceridi
(e in minor percentuale) del Colesterolo
entrambi sintetizzati dal fegato.
• Sono due le fonti degli acidi grassi che vanno
a costituire i trigliceridi epatici:
Ø quelli sintetizzati ex-novo dall’eccesso di
glucosio
Ø gli acidi grassi provenienti dall’alimentazione
• Le apo-proteine A, B100,
C ed E
(sintetizzate dal fegato) si combinano
con trigliceridi, fosfolipidi e colesterolo
(libero ed esterificato) e vengono
riversate in circolo.
• Possono andare incontro a scambi con
altre lipoproteine presenti nel sangue
(ad esempio le HDL) ed acquisire la
apoproteina CII che funziona da
attivatore
dell’enzima
Lipo-protein
Lipasi.
B100, A, E
VLDL
TG
Ch
PL
B100, A, E
HDL
CII
B100, A, E
Fegato
TG
Ch
PL
A, CII
Pareti dei
capillari
Cellule adipose
TG
Ch
PL
CII
Lipo pro
tein
lipasi
Mono
gliceride e
Acidi
grassi
Meccanismo della Lipo protein
lipasi
• E’ un enzima che viene prodotto dalle
cellule adipose e si fissa sulla membrana
delle cellule dei capillari. L’insulina ne
favorisce la sintesi.
2 Acidi Grassi
O – CO- (CH2)n – CH3
OH
O – CO- (CH2)n – CH3
O – CO- (CH2)n – CH3
2 H2 0
O – CO- (CH2)n – CH3
Trigliceride
(delle VLDL)
OH
Monogliceride
Destino delle VLDL
• Le VLDL, per azione dell’enzima, si
svuotono di Trigliceridi e (dopo contatti
con HDL) anche di apo proteine A ed E,
diventano
un
nuovo
tipo
di
lipoproteine: le LDL.
TG
B100, A, E
VLDL
B100
LDL
TG
Ch
PL
A, E
A, CII
Ch
PL
• Le
LDL
contengono
solamente
fosfolipidi,
colesterolo
(libero
o
esterificato) e hanno il compito di
trasferirlo ad altri tessuti, comprese le
cellule endoteliali.
• Circa i 2/3 viene trasferito agli altri
tessuti, il rimanente va al fegato.
• La captazione delle LDL da parte dei
tessuti dipende dalla presenza di un
recettore
che
interagisce
con
l’apoproteina B100 presente sulle LDL.
Funzione delle HDL
• Le HDL vengono sintetizzate dal fegato, ed
hanno una forma discoidale, dovuta
all’elevata quantità di fosfolipidi (intorno al
26-30%) e proteine (tra il 40 e il 50%)
• Hanno il compito di rimuovere il colesterolo
dalle membrane delle arterie e delle cellule
endoteliali, trasferirlo al loro interno
trasformandolo in colesterolo esterificato
(per mezzo dell’enzima LCAT lecitina
colesterolo acil – transferasi) e poi
trasportarlo al fegato
Colesterolo
libero
Rimozione Colesterolo
HDL
Col.
Fosfolipidi
O – P – Colina
OH
E
O – CO - R
Lisolecitina
co--R1
-O-co
O – P – Colina
O – CO – R1
+
Colesterolo
esterificato
E
Si lega
all’Apo A
O – CO - R
LCAT
di
i
p
i
fol
s
Fo
-OH
-OH
A, CI
-OH
A, CI
Cellula
endoteliale
Col.
Fosfolipidi
HDL
• La reazione catalizzata dalla LCAT
avviene su un colesterolo presente sulla
superficie delle HDL.
• Per azione della LCAT il colesterolo
viene esterificato, perde l’idrofilia e non
può più rimanere sulla superficie.
• Si internalizza e va a sistemarsi nel
“core” della lipoproteina HDL
HDL Globulari
• Le HDL inizialmente hanno una forma
discoidale,
ma
trasferendo
il
colesterolo
in
forma
esterificata
all’interno (core) ne modificano la
struttura:
• Le HDL da
discoidali diventano
globulari
Colesterolo Esterificato
Fegato
Sintesi acidi biliari
• Il colesterolo esterificato che raggiunge il
fegato tramite le HDL viene utilizzato per
la sintesi degli acidi biliari:
•
Acido Colico
• Colesterolo
Acido Cheno deossi
Colico
•
Acidi Biliari Secondari
Acidi Biliari Primari
• Gli acidi biliari primari e secondari
vengono immessi nella bile e inviati
all’intestino, dove svolgono la loro
azione emulsionante sui lipidi della dieta.
• La maggior parte dei Sali biliari viene
riassorbita a livello intestinale e ritorna
al fegato.
• La restante parte viene eliminata con le
feci. Rappresenta l’unico modo per
eliminare il colesterolo.
Sintesi Proteine plasmatiche
• Il fegato riceve gli aminoacidi
provenienti dall’assorbimento
intestinale e quelli prodotti dall’idrolisi
proteica dei tessuti extraepatici, in
particolare come abbiamo visto dai
muscoli scheletrici sotto forma di:
• Alanina
• Glutammina
• Qualsiasi sia la fonte, il fegato li utilizza
per:
Amino acidi
Proteine ed enzimi epatici
Proteine plasmatiche (Albumina,
Globuline, fibrinogeno
Fattori per la coagulazione
(protrombina, ecc)
Proteine trasporto
(es: transferrina)
Stato di digiuno breve
• Dalle 4 alle 6 ore dopo un pasto
• Non sono più disponibili alimenti!
• Il principale problema per il fegato è
mantenere costante il livello della glicemia,
che nel periodo del digiuno:
cala
• in quanto i neuroni e i globuli rossi
continuano a prelevare glucosio dal circolo.
Glicogenolisi
• In uno stato di ipoglicemia viene
attivata la glicogenolisi ed inibita la
glicogeno sintesi.
• L’ormone coinvolto è il:
• Glucagone
• (prodotto dalle cellule α delle Isole del
Langheras contenute nel pancreas)
• L’ormone viene rilasciato nella vena
porta che raggiunge subito il fegato
Pancreas
(cellule α)
Glicogeno
Glucagone
Pi
Fosforilasi
Vena porta
attiva
Glucosio 1P
Glucosio 6P
Glucosio
Glucosio 6P
fosfatasi
Azione del glucagone
• L’azione del glucagone sulla cellula
epatica è identico a quello operato
dall’adrenalina sul muscolo scheletrico,
il meccanismo prevede l’attivazione
della adenilato ciclasi e con un
meccanismo a cascata l’attivazione
fosforilasi a
che stacca il glucosio dal glicogeno.
Adenilato
ciclasi
Glucosio
Digiuno
• Oltre alla glicogenolisi viene attivata
anche la:
Gluconeogenesi
processo che prevede la sintesi di
glucosio partendo da precursori non
saccaridici
La gluconeogenesi percorre le reazioni
della glicolisi in direzione opposta:
da fosfo enol piruvato PEP a glucosio
Gluconeogenesi
• Al fegato arriva attraverso il “Ciclo di Cori”
sia il lattato proveniente dal catabolismo dei
globuli rossi che l’alanina di origine
muscolare.
Fegato
Gluconeogenesi
Glucosio 6P
Sangue
Glucosio
Globulo Rosso
Glucosio
Glucosio 6P
Ac piruvico
Ac. Piruvico
Ac. Lattico
Ac.
Lattico
Ac lattico
Catabolismo Proteine
muscolari
Sangue
Gluconeogenesi
Glucosio
Glu6P
Glu.6P
Glu.6P fosfatasi
Frut. 6 P
Piruvato
Piruvato
CO2
Frut.6P
Frut.6P fosfatasi
Piruvato
Carbossilasi
ATP
Lattato
Frut. 1,6 diP
Aminoacidi
Ossalacetato
NADH.H+
NAD+
Acido Malico
NAD+
CO2
Fosfo enol
Piruvato
(PEP)
NADH.H+
ATP
Ossalacetato
PEP carbossi cinasi
Acido Malico
• Nel digiuno la lipogenesi è bloccata
• Il fegato ricava energia cominciando a
demolire gli acidi grassi (FFA) che
provengono dal plasma
• La glicolisi non funziona, è attiva
invece come visto la gluconeogenesi
• Gli aminoacidi provenienti dal plasma
e dalle proteine tissutali vengono
indirizzati verso la demolizione
• La sintesi proteica è bloccata.
Digiuno prolungato
• Se il digiuno prosegue e supera le 12 ore le
riserve di glicogeno epatico si sono quasi
esaurite, i tessuti che utilizzano glucosio
dipendono unicamente dalla gluconeogenesi
epatica, che utilizza per fare glucosio:
• Acido lattico (globuli rossi)
• Alanina (muscolo scheletrico)
• Glicerolo (dai trigliceridi del tessuto adiposo)
• La gluconeogenesi utilizza in queste fasi
principalmente aminoacidi (alanina, glutamina
e glicina) che provengono principalmente
dalla proteolisi delle proteine muscolari e altri
aminoacidi che provengono dalla proteolisi
delle proteine plasmatiche.
• L’energia (ATP) che serve per far funzionare
la gluconeogenesi proviene dalla demolizione
epatica degli acidi grassi che provengono dal
tessuto adiposo
• La gluconeogenesi è stimolata dal glucagone
e dagli ormoni glucocorticoidi (cortisolo)
prodotti dalla ghiandola surrenale
Cortisolo
NH3
NH3
Ciclo Urea
Ciclo Urea
Sangue
ATP per la gluconeogenesi
• L’energia
per
far
funzionare
la
gluconeogenesi proviene unicamente dalla
demolizione degli:
• Acidi Grassi
• Provenienti dal tessuto adiposo e mobilitati
sia dal glucagone che dall’adrenalina
(liberata dallo stato di digiuno)
Glucosio
Glucosio 6P
Gluconeogenesi
Ac
Lattico
Ac.
Ac. Piruvico
Acil CoA
Piruvico
carbossilasi
Oss
Ac
alac
etat
Piruvico
o
+
Ac grassi
Acil CoA
Adipociti
ox
ß
Fegato
Acetil CoA
ATP
Krebs
Citrato
Eliminazione –NH2
• L’utilizzo dello scheletro carbonioso degli
amino acidi per fare glucosio comporta che i
meccanismi enzimatici preposti al distacco
del gruppo –NH2 (trans-aminazione e
desaminazione)
siano
particolarmente
efficienti.
• Il gruppo –NH2 staccato viene poi
trasformato il urea nel processo denominato
Ciclo dell’urea che è funzionante solo nel
fegato
Desaminazione
α-Cheto Acido
AA-NH2
Krebs
NH3 + CO2 + 2ATP
Carbammil Fosfato
Ornitina
Urea
NH2 NH2
Ac fumarico
-NH2
Acido Aspartico
+ ATP
NH2
Ciclo dell’urea
Se il Digiuno continua …
ß - Ox
Acetil CoA
= 1000
= 600 ?
= 1000
Ossalacetato
Citrato
= 400
Ac piruvico
Glucosio
Ma poiché
poiché il glucosio esce dal
fegato e pertanto molto poco
diventa ac.
ac. Piruvico …..
Corpi
Chetonici
Muscolo,
Cuore,
Cervello
Chetogenesi
• L’eccesso di Acetil CoA
trasformato in Corpi chetonici:
• 3 Acetil CoA
viene
HMGCoA
Acetil CoA
HMGCoA liasi
Acetoacetato
ß –idrossi butirrato
• Nelle fasi di digiuno prolungato
aumenta in circolo la concentrazione
dei Corpi chetonici prodotti dal fegato.
• L’aumentato livello di corpi chetonici
nel sangue rappresenta per il cuore e
per il cervello un compenso per la
concomitanza diminuzione di glucosio
• L’acidità dei Corpi chetonici (acidosi
metabolica)
viene
ampiamente
tamponata dalle riserve di bicarbonati
che sono presenti nel plasma
• Se il digiuno si prolunga (dopo le 24 ore) si
osserva un calo della velocità della
gluconeogenesi
epatica,
in
quanto
soprattutto il cervello utilizza preferibilmente
i corpi chetonici e in minor quantità il
glucosio.
• Se il digiuno prosegue, è soprattutto a carico
di questi composti che ricava energia il
cervello.
• Fino a quando ci sono Corpi chetonici, si
risparmia anche sulle proteine muscolari.
• Si consumano in tal modo le riserve adipose.
Cellule non parinchematose
• Sono le cellule del Kupfer, svolgono
un’azione di degradazione di materiali
estranei o di materiali da eliminare che
viene indicata come processo di:
• detossificazione
• Per fare ciò devono il più delle volte
rendere
queste
molecole
più
idrosolubili
onde
facilitarne
la
eliminazione renale
Reazioni di detossificazione
• Idrossilazione
• Viene trasformato un C=O in un C-OH, la
molecola è pertanto più solubile il donatore
di H+ è il NADPH.H+ (Es:
sintesi di derivati
steroidei, viene utilizzato un particolare
sistema enzimatico associato alla membrana
del reticolo liscio detto Citocromo p450)
• Coniugazione
• Un composto non solubile viene coniugato
con la glicina, o con un residuo di acido
solforico (solfato), diventando più solubile
(Es: inattivazione degli ormoni)
Reazione di coniugazione
• Con l’acido glucuronico
• E’ il meccanismo più seguito nel
fegato!
• Sia sostanze di derivazione del
colesterolo (derivati di origine
steroidea) che la bilirubina, prodotta
dal catabolismo dell’emoglobina
vengono coniugate con l’acido
glucuronico.
Metabolismo dell’etanolo
• A differenza delle droghe, l’etanolo viene
considerato un “pseudo-alimento”
• Ha un elevato contenuto energetico: 1g
di etanolo produce 7 Kcal/g
• Ma a differenza degli alimenti classici
(glucidi, lipidi e proteine) che se
introdotti in eccesso possono essere
accumulati, l’etanolo non viene mai
depositato,
bensì
catabolizzato
o
eliminato al più presto
Alcool
• Alcuni studi hanno rilevato che basse
quantità di alcool, in un range di 10-30 g/die
(2-3 bicchieri di vino al die) svolgono
un’azione protettiva nei confronti della
mucosa gastrica, con effetti protettivi.
• Inoltre è bene ricordare che nel vino alcuni
componenti minori (polifenoli e procianidine)
hanno un’azione protettiva contro le malattie
cardiovascolari.
Etanolo
• Mentre i comuni nutrienti vengono utilizzati
da tutti i tessuti:
l’etanolo è metabolizzato primariamente solo
dal fegato
L’etanolo viene assorbito dall’intestino tenue
ed in parte anche dallo stomaco per libera
diffusione.
La barriera gastrointestinale non oppone
alcun controllo al suo assorbimento
• Viene trasferito al fegato che è l’organo
maggiormente
impegnato
nel
suo
metabolismo.
• Se introdotto in quantità limitate:
• l’etanolo viene ossidato ad aldeide acetica nel
citoplasma ad opera dell’Alcool deidrogenasi,
deidrogenasi
e poi trasferito nel mitocondrio, dove viene
trasformato in acido acetico ad opera
dell’acetaldeide deidrogenasi.
• La quantità maggiore di acido acetico viene
riversata nel sangue.
• Una parte viene trasformato, ad opera della
acetato tio-cinasi, in Acetil CoA che entra nel
ciclo di Krebs per trasformarsi in CO2 ed
acqua.
Moderata introduzione di
etanolo
Etanolo
Etanolo
Alcool
DH
NAD+
NADH.H+
Aldeide Acetica
Acetal
deide
DH
NAD+
NADH.H+
Acido Acetico
Acetil
CoA
Sangue
Acetato
tiochinasi
CO2
Epatocita
L’enzima l’acetato tio-cinasi è poco attivo nel
fetato, mentre è molto attivo nei tessuti
extraepatici (e in particolare nel miocardio)
CO2 + H2O
Via Alternativa
• Esiste a livello epatico una via
ossidativa alternativa che l’etanolo può
seguire, in quanto viene considerato
come un elemento estraneo e pertanto
da eliminare.
• Questa via è costituita dalle membrane
del reticolo endoplasmatico ed è
denominata come:
• MEOS
• Funzione poco quando vengono
ingerite quantità limitate di etanolo,
diventa predominante in presenza di
eccesso di alcool.
• Il sistema MEOS, ossida l’etanolo ad
acetaldeide utilizzando il NADPH.H+ e
una particolare proteina contenente il
Ferro denominato: Citocromo p450.
• La sintesi di questa proteina è indotta
dallo stesso etanolo.
• Funziona così:
• CH3-CH2-OH
CH3 - CHO
NADPH.H+
NADP
2H+ + 2H+
Cit 450
Fe2+
2H2O
Fe3+
O2
Funzione del MEOS
• Serve per metabolizzare e demolire
sostanze estranee, anche di tipo
farmacologico.
• In presenza di un eccesso di alcool si
impedisce l’azione sui farmaci.
• Questo porta a gravi conseguenze in
soggetti etilisti cronici, a cui non
possono essere somministrati specifici
farmaci.
Metabolismo gastrico
• L’alcool etilico può venir metabolizzato anche
dalla muscosa gastrica dove è presente una
Alcool deidrogenasi, molto attiva nell’uomo e
meno nella donna.
• Questo enzima perde la sua efficacia con
l’aumentare dell’alcool ingerito.
• Questo sistema ha la funzione di “barriera”
nei confronti della penetrazione dell’etanolo
nel circolo sistemico.
Etanolo in eccesso
• Gran parte delle alterazioni metaboliche
del fegato indotte all’etanolo introdotto
in eccesso, sono
conseguenti
all’eccessiva produzione di:
• NADH.H+
• dovute all’ossidazione dell’etanolo ad
aldeide acetica.
• Questo comporta la conseguente scarsa
o nulla disponibilità di:
• NAD+
Dosi elevate di etanolo
Etanolo
Eccesso di NADH.H+
NAD+
Sangue
NADH.H+
Aldeide Acetica
Aldeide Acetica
NAD+
Sangue
NADH.H+
Acido Acetico
Mancanza di NAD+ a livello
del citoplasma: problemi per
la glicolisi
L’aldeide acetica aumenta, non tutta viene
eliminata nel sangue e se rimane
nell’epatocita può generare radicali liberi
I radicali liberi prodotti possono bloccare
il 1° complesso enzimatico della Catena
respiratoria
Blocco
del Ciclo
L’eccesso di
di Krebs
NADH.H+
Riossidazioni del NADH.H+
• In soggetti etilisti, l’NADH.H+ in
eccesso
nel
citoplasma
viene
riossidato a NAD+:
• 1° il piruvato viene trasformato in
lattato:
Ac piruvico
NADH. H+
Ac. lattico
NAD+
Sia il piruvato che
il lattato non
possono più
essere utilizzati
per fare glucosio:
ipoglicemia
• 2° Il NADH.H+ viene riossidato
prelevando un componente della
glicolisi:
Diossiaceton fosfato
glicerol Fosfato
NADH.H+
NAD+
Acil Coa
L’eccesso di aldeide acetica, che forma
acido acetico (poi Acetil CoA), e la
disponibilità di glicerol Fosfato porta alla
formazione di Trigliceridi che si
accumulano nel fegato:
STEATOSI
Trigliceridi