BPCO e riacutizzazioni:
quali criticità in real life ?
Roberto W. Dal Negro
[email protected]
CESFAR
Centro Studi Nazionale di Farmaeconomia
e Farmacoepidemiologia Respiratoria
Progressione della BPCO
Riacutizzazioni
Limitazione flusso espiratorio
Air Trapping
Iperinflazione
Dispnea
Decondizionamento
Ridotta capacità
all’esercizio fisico
Riacutizzazioni
Basso livello di Qualità di Vita
morte
Inattività
La riacutizzazione della BPCO è
definita
come
la
modificazione acuta dei sintomi abituali del paziente con
BPCO, cioè un aggravamento della dispnea, della tosse e/o dell’
espettorazione, che va al di là della normale variabilità
giornaliera e che richiede un adeguamento del preesistente
regime terapeutico.
COPD exacerbations
Pathophysiology
• Increase in the airway inflammation:
• increase in airway secretions
• increase in airway obstruction
• increased airway resistance
• greater respiratory muscle load
• increased dyspnoea
• right heart overload
• heart failure
• arrythmia
• multi-organ involvement
Le criticità
• il riconoscimento
• l’etiologia
• la gestione
Impact of COPD on patients
Breathlessness
Do you feel breathless when…
Persons with COPD (n = 573)
Confronting COPD in America Survey
In occasione dell’aggravamento dei sintomi è però
importante distinguere la riacutizzazione vera e
propria della BPCO da altre patologie che con essa
possono confondersi, come ad esempio:
embolia polmonare, scompenso cardiocircolatorio,
pneumotorace, polmonite.
Overlapping network
between asthma and COPD
Network overlap between asthma and COPD may indicate significant overlap
between the pathobiology of these two diseases, which are thought to be
genetically related.
Kaneko Y. et al.- International Journal of COPD 2013:8 65–78
Zeki A. A. et al - J Allergy (Cairo). 2011; 2011: 861926
Sintomi
Esacerbazioni
Sintomi
FEV1
Alterazioni
funzionali
Tempo
Studio HEED: riacutizzazioni di BPCO
Jones P.; Brusselle G.; Dal Negro R.W. et al. - Respir. Med., 2011; 105: 57-66
Year 3
Exacerbation stability: ECLIPSE
Year 2
I pazienti tendono a
rimanere nella stessa
categoria nel corso di 3
anni di osservazione (70%)
Year 1
n = 1679
20
0% %
0
Reproduced with permission Massachusetts Medical Society (MMS), Copyright © MMS
ECLIPSE 3 year data
≥2
40
%
60
%
80 100
% %
1%
4%
12%
Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38
Patients with bronchiectasis n (%)
53 (57.6%)
+
Type, n (%)
-Cilindrical
-Cystic
48 (90.6%)
10 (18.9%)
Location, n (%)
-Only upper lobes
-Only lower lobes
-Only lingula or middle lobule
-Only right
-Only left
-Bilateral
-Central bronchiectasis
6 (11.3%)
32 (60.4%)
15 (28.3%)
7 (13.2%)
5 (9.4%)
41 (77.4%)
2 (3.8%)
Extension, n (%)
-Localized (only 1 lobule)
-Disseminated (4 or more lobules)
-Nº affected lobules, mean (SD)
-Nº affected segments, mean (SD)
8 (15.1%)
10 (18.9%)
2.1 (2.2)
3.8 (4.6)
Martínez-García et al. Chest 2011; 140: 1130-1137
Jones P et al. Eur Respir J 2009; 34: 648-654
Etiology
1. The most common causes:
•
•
•
infection of the tracheobronchial tree;
air pollution;
but one-third of severe exacerbations
cannot be identified.
2. The role of bacterial infections is controversial,
but at least 50% of patients have bacteria in high
concentrations in their lower airways during
exacerbations.
GOLD 2010
48.7%
Dal Negro R.W et al. – J. COPD, 2005; 1: 1-10
Viruses and bacteria in COPD
exacerbations
No pathogen
Viruses
21%
Bacteria
30%
Papi, Fabbri & Johnston et al. AJRCCM 2006
24%
25%
Viruses &
Bacteria
Valutazione microbiologica effettuata in 683 pazienti (73.4%)
279 espettorati (40.8%), 71 aspirati bronchiali (10.4%), 11 culture ematiche (1.6%)
Batteri più frequentemente isolati nello
espettorato (32.7% dei casi positivi)
Batteri più frequentemente isolati negli
aspirati bronchiali (54.8% of dei casi
positivi)
6
6
5
5
VIRUS
BACTERIA
4
4
3
3
2
2
1
1
0
0
D0
D5
D9
D12
Bacterial load (log10 CFU)
Sputum virus load (log10 RNA copies/ml)
Time course of virus and bacterial load
D15 3/52 4/52 5/52 6/52
Mallia P. et al., AJRCCM 2012
Neutrophil percent count did not support any contribution
in discriminating the different subgroups of COPD subjects.
Dal Negro R.W et al. – J. COPD, 2005; 1: 1-10
Sputum Neutrophils increased in all AE
1000
**
**
**
**
Sputum neutrophils
10 6 /g plug
100
10
1
0,1
0,01
E
S
Virus
E
S
Virus +
bacteria
E
S
Bacteria
E
S
No pathogens
Papi, Fabbri & Johnston et al. AJRCCM 2006
Eosinophils increased only in virus related AE
*
*
*
10
*
**
**
6
6
Sputum Eosinophils
10 /mg plug
8
4
2
0
E
Virus
S
E
S
Virus &
Bacteria
E
S
Bacteria
E
S
No pathogen
Esacerbazione e declino fuzionale
Burrows B, Med Clin North Am, 1981,65:455-471
Exacerbations and lung function decline
decline in FEV1
0.95
< 2.92 Exacerbations/yr
> 2.92 Exacerbations/yr
0.9
0.85
0.8
0.75
0
1
2
3
4
Years
(Donaldson et al, Thorax 2002)
Frequency of exacerbations
Severity of exacerbations
Optimizing economic outcomes in the management of COPD
Dal Negro R.W. – Intern. J. COPD, 2007
Costs (euro/patient/year)
Stage I
Stage II
Stage III
Stage IV
527.48
918.38
1,592.59
3,586.18
Direct cost per
exacerbation
1,219.46
1,475.87 2,637.33
Indirect cost independent
from exacerbation
15.77
21.97
43.71
Indirect cost per
exacerbation
27.81
38.76
77.10
Direct cost independent from
exacerbation
Gli outcomes misurati per dimostrare l’efficacia
di un trattamento
Sintomi (Dispnea / Tolleranza allo sforzo)
Funzione polmonare
Qualità della vita
Numero di riacutizzazioni
Mortalita’
?
?
?
?
Progressive approach to the treatment of COPD
(O’Donnel et al, Can Resp J 2007)
Una parziale reversibilità dell’ostruzione bronchiale
è frequente anche nei pazienti con BPCO
Tashkin et al, ERJ 2008
tempo di monitoraggio: 1-5 anni
DISTRIBUZIONE 1-5
90
80
+
n = 1355
70
60
50
40
30
20
10
0
-47
-41 -38
-36 -34
-32 -28
-27 -26
-25 -24
-23 -22
-21 -20
-19 -18
-17 -16
-15 -14
-13 -12
-11 -10
-9
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
var % FEV1
Dal Negro R.W. et al. 2009
9
10
+ 12
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
20
23
24
25
26
27
28
29
30
31
30
32
33
35
36
37
39
40
43
46
47
Cochrane Metaanalysis : ICS/LABA vs LABA in BPCO
Nannini et al., The Cochrane Library 2012, Issue 9
EXACERBATIONS
ICS+LABA significantly more effecive than LABA monotherapy
 24% reduction in the exacerbation rate (RR 0.76; 95% CI 0.68-0.84)
 Reduction of patients with > 1 exacernations (OR 0.83; 95%CI 0.70-0.98))
Tristan study
Exhacerbations: events/yr/pt:
SFC 0.98
FP
1.05
SM
1.04
Plac
1.30
25% reduction of
moderate/severe
exhacerbations with
SFC 50/500
Health status/ QoL total score
Plac
0
4
SM
0
4
FP
0
4
SFC
0
4
Outcomes corresponding to:
• no longer walks more slowly than others of their age
• no longer getting breathless or bending over
• no longer breathlessness on dressing or washing
Calverly P. et al., Lancet, feb. 8th, 2003
N. medio riacutizzazioni/paziente/anno
In both studies, Bud/Form induced a relevant significant reduction of
exacerbations
- 26%
- 22%
2.0
1.8
1.6
1.4
1.8
*
1.9
1.8
1.6
1.6
1.4
1.4
1.2
1.2
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
0
BUD/FORM
BUD
FORM
1.9
2.0
PL
*
1.8
1.6
1.4
0
BUD/FORM BUD
FORM
PL
Mean number of
exacerbation/patient/year1
Treatment
Szafranski2
Calverley3
BUD/FORM
1,4*
1,4(*)
BUD
1,6
1,6
FORM
1,8
1,9
PL
1,9
1,8
*p<0,05 vs PL, p=0,043 BUD/FORM
vs FORM
(*) p<0,05 vs PL, p=0,015 BUD/FORM
vs FORM
1. Löfdahl CG et al. Eur Respir Rev 2004; 13: 14-21; 2. Szafranski W et al. Eur Respir J 2003; 21: 74-81;
3. Calverley PM et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919
Tasso di esacerbazioni moderate e severe
oltre i tre anni
n. esacerbazioni/anno
1.2
1.13
- 25%
- 14%
0.97*
1
0.93*
0.85*†‡
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Placebo
SALM
FP
SALM/FP
Trattamento
*p < 0.001 vs placebo; †p = 0.002 vs SALM; ‡p = 0.024 vs FP
Non fatal pneumonia is incresed in COPD
patients treated with fluticasone
Crim et al, ERJ 2009
Increased risk of pneumonia vs reduction
in exacerbation rate by ICS
From the TORCH study
in ICS treated vs non treated
 + 30 cases of severe pneumonia on 1000 pts
 - 250 cases of severe exacerbations on 1000 pts
 1 more pneumonia vs 8 less severe exacerbations
Other factors increasing risk of pneumonia
– Spacers (Almirall, ERJ 2010)
– Duration of exacerbations (Calverley, Chest 2010)
Probabilità di riacutizzazione (%)
UPLIFT: Probabilità di Riacutizzazioni di BPCO
Controllo
80
Tiotropio
60
40
Hazard ratio = 0.86,
(95% CI, 0.81, 0.91)
20
p < 0.0001 (log-rank
test)
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Mese
Tashkin D P et al N Engl J Med
Probability of COPD exacerbation
(%)
Time to First Exacerbation
50
45
40
- 17%
Risk
Salmeterol
35
30
Tiotropium
25
20
15
10
Hazard ratio = 0.83*
(95% CI, 0.77, 0.90)
P<0.001 (log-rank test)
5
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Time to event (days)
No. of patients at risk:
Tiotropium
Salmeterol
3707 3369 3136 2955 2787 2647 2561 2455 2343 2242 2169 2107 1869
3669 3328 3028 2802 2605 2457 2351 2251 2137 2050 1982 1915 1657
Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011; 364:1093-1103
Vogelmeier C. et al. – Resplr. Med., 2012
Vogelmeier C. et al. – Resplr. Med., 2012
Vogelmeier C. et al. – Resplr. Med., 2012
523 COPD patients (age 40 years or older,
GOLD stages II–III, without exacerbations
assigned to once-daily QVA149 110/50 μg
or twice-daily SFC 50/500 μg for 26 weeks
Vogelmeier C. et al - thelancet.com/respiratory Published online December 6, 2012
p=ns
Vogelmeier C. et al - thelancet.com/respiratory Published online December 6, 2012
Healthcare Utilisation
Exacerbations by treatment
Rate of exacerbations per year
p=0.651
1.4
1.28
1.32
19% reduction
p=0.039
P=0.039
1.2
1
0.85
0.8
18% reduction
p=0.028
P=0.028
0.97
0.82
0.69
0.6
0.4
0.2
0
HCU exacerbations
Exacerbations treated
with OCS
SFC (n=658)
Exacerbations treated
with antibiotics
Tio (n=665)
Seemungal T et al., ERS 2007
Wedzicha et al AJRCCM 2008
- 25%
- 33%
Dal Negro R.W. et al.- Pulm. Pharmacol. Ther., 2011
GOLD Stage II:
1,80
Tiotropium
FEV1 (L)
*
*
*
*
*
Control
Rate of Decline in Post-bronch FEV1
D = - 6 mL/year, p=0.02
*
1,60
*
FEV1
*
1,40
*
*
*
savings
*
*
€ 653
*
*
*
Post-bronch
FEV1
*
D = 52 – 82 mL
*
Pre-bronch FEV1
D = 100 – 119 mL
1,20
0
01
Day 30
(steady state)
6
12
18
24
30
36
42
48
Month
*P<0.0001 vs. control. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥3
acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis.
Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853
Analisi di costo e di costo-efficacia
del Tiotopio 18mcg once daily in monoterapia
Studio osservazionale retrospettivo di 4 anni (n=319)
- Campione: n= 319 soggetti BPCO (214 maschi; età media 71,7 anni)
- Criteri di inclusione: età ≥ 40 anni; baseline FEV1 <80% del predetto e FEV1 /FVC <70%,
qualsiasi trattamento ne primi 2 anni e in trattamento solo con tiotropio bromuro (18 mcg die)
per i successivi due anni.
- I soggetti sono stati suddivisi in due sottoinsiemi in base al loro valore FEV1 basale:
• Gruppo A ≤ 50%;
• Gruppo B > 50% predetto.
- I dati ottenuti nei 12 e 24 mesi di trattamento con solo tiotropio [anno (1) e anno (2)] sono stati
confrontati con i dati relativi ai 12 e 24 mesi precedenti [anno (-1) e anno (0)].
- Nell’ analisi sono stati valorizzati i seguenti outcome:
•Numero di ospedalizzazioni
•Visite dal medico di medicina generale
•Utilizzo di steroidi ad azione sistemica
•Utilizzo di antibiotici
•Terapia di fondo
Dal Negro R. W .et al., 2013, submitted
1.
Tiotropio in mono terapia è risultato costo-efficace in entrambi i gruppi in analisi con un
risparmio di quasi 900 euro nei pazienti con BPCO da lieve a moderata (GRUPPO B) e di
quasi 200 euro nei pazienti con BPCO grave (GRUPPO A).
2.
Il miglioramento di qualità di vita è stato più evidente nei pazienti gravi con un aumento di
0,07 QALY mentre nei pazienti da lievi a moderati (che partivano da una qualità di vita più alta)
l’aumento è stato di 0,03 QALY.
Dal Negro R. W .et al., 2013, submitted
Samyshkin Y. et al - International Journal of COPD 2013:8 79–87
Asthma
COPD
2012; 367: 1198-207
Methods
In two replicate, randomized, controlled trials involving 912 patients with asthma
who were receiving inhaled glucocorticoids and LABAs, we compared the effect on lung
function and exacerbations of adding tiotropium (a total dose of 5 μg) or placebo, both
delivered by a soft-mist inhaler once daily for 48 weeks.
All the patients were symptomatic, had a post-bronchodilator forced expiratory
volume in 1 second (FEV1) of 80% or less of the predicted value, and had a history of at
least one severe exacerbation in the previous year.
Kerstjens H.A.M. et al.- N.Engl.J.Med., 2012;367:1198-207
- 21 % (p<0.03)
The addition of tiotropium increased the time to the
first severe exacerbation (282 days vs. 226 days),
Kerstjens H.A.M. et al.- N.Engl.J.Med., 2012;367:1198-207
Management of COPD
Pharmacological First choice
GOLD 4
GOLD 3
ICS + LABA
or LAMA
ICS + LABA
or LAMA
C
2
or
more
D Exacerbations
per year
GOLD 2
SABA or SAMA prn.
GOLD 1
1
LABA or LAMA
A
B
mMRC 0-1
CAT < 10
mMRC 2+
CAT 10+
0
Phenotype-guided treatment
A
No exacerbator
B
Overlap
C
Ex. with
emphysema
D
Ex. with CB
Bronchodilators
ICS
Muc
Roflumilast
Antibiotics
Miravitlles et al. ERJ 2012, mod
Grazie
per
l’attenzione