Focus sul recente “boxed warning”
dell’FDA americana sul clopidogrel
Dr. Davide Presutti, Divisione di
Cardiologia, Università di Torino
Holmes et al. JACC 2010; 56 ; 321-341.
12/3/2010: Approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) la nuova
“label” per il copidogrel contenente un boxed warning riguardante i pazienti con
alterato metabolismo di tale farmaco.
Struttura dell’ ACC/AHA consensus conference:
1.
2.
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6.
7.
Contenuto del Boxed Warning
Variabilità della risposta al clopidogrel
Test genetici e prove di funzionalità piastrinica.
Strategie terapeutiche alternative
Nuovi studi in corso
Considerazioni
Raccomandazioni pratiche.
1. Contenuto del boxed warning.
A chi si rivolge?
Al personale sanitario ed ai pazienti
Che messaggi include?
-Il metabolismo del clopidogrel è prevalentemente influenzato dal citocromo P450
(CYP).
- Un percentuale della popolazione (tra il 2% -14% di poor responder) possiede un
alterato metabolismo del clopidogrel a causa della presenza di varianti alleliche del CYP
che riducono la sua trasformazione nell’isoforma attiva.
FDA Drug safety communication: reduced effectivness of clopidogrel in patient who are poor metabolizero f
the drug.
1. Contenuto del boxed warning
Che messaggi include?
-
Tali pazienti potrebbero non beneficiare degli effetti del clopidogrel ed avere outcome
peggiori (MACE) rispetto ai soggetti con l’isoforma normale dopo eventi coronaroci e
rivascolarizzazioni percutanee.
-
Informa dell’esistenza di test genetici specifici per determinare lo status di CYP del
paziente.
-
Invita i medici a considerare l’utilizzo di altri antiaggreganti o altre strategie
terapeutiche per i soggetti identificati come poor responder.
-
Sottolinea che pur aumentanto la dose di carico (600 mg) e la dose di mantenimento
(150 mg) per i poor responder potrebbe non essere sufficiente ad ottenere un
attivazione adeguata.
FDA Drug safety communication: reduced effectivness of clopidogrel in patient who are poor
metabolizer of drug.
1. Contenuto del boxed warning
Su quali dati si basa?
Cita uno studio non pubblicato che ha valutato la farmococinetica del clopidogrel
in 40 soggetti sani suddivisi in 4 gruppi da 10 in base al tipo di metabolismo
(ultrarapid, extensive, intermidiate and poor metabolizer status).
A ciascun gruppo veniva assegnata una terapia con 600 mg di clopidogrel (dose di
carico) seguiti da 150 mg die per 5 giorni oppure 300 mg seguiti da 75 mg die per 5
giorni .
Al termine del ciclo terapeutico, dopo wash out, si somministrava l’altro schema
terapeutico.
Quantificazione del metabolita attivo e dell’aggregazione piastrinica.
Risultati:
- minor riscontro di metabolita attivo nei poor metobolizer vs altri gruppi
- Incremento dei valori con lo schema terapeutico ad alte dosi.
1. Contenuto del boxed warning
Cosa NON dice il boxed warnig ?
1. Nonostante venga fortemente sottolineata la disponibilità dei test genetici
Non raccomanda in modo definito l’opportunità di eseguire in modo routinario l’analisi
genotipo.
-
In altri casi (es. carbamazepina e abacavir ) veniva consigliato esplicitamente.
Mancano ancora dati della letteratura dirimenti.
2. Fa riferimento unicamente ai “poor responder” non trattando le situazioni intermedie
(eterozigosi).
2. Variabilità di risposta al clopidogrel.
Clopidogrel:
E’ un antiaggregante piastrinico tienopiridinico che agisce antagonizzando, in modo
irreversibile, il legame dell’ADP con il recettore P2Y12.
E’ un profarmaco che viene bioattivato a livello epatico tramite un processo di
metabolizzazione in 2 tappe nelle quali gioca un ruolo predominante il citocromo P450
( CYP), in particolare l’isoforma CYP2C19.
2. Variabilità di risposta al clopidogrel.
Polimorfismo CYP2C19.
Le varianti alleliche dell’isoforma CYP2C19 sembrano essere quelle maggiormente coinvolte nella
variabilità del metabolismo del clopidogrel e nell’attivtà antiaggregante.
CYP2C19*2.:
- Codifica una proteina non funzionante
- E’ l’allele, che comporta minor attività metabolica, più rappresentato nella popolazione
(eterozigosi 30% della popolazione; omozigosi 2%).
CYP2C19*3 *4 *5 *8: altri alleli (più rari) di ridotta attivtà metabolica
CYP2C19*17: allele di “gain of function”.
Attenzione: esistono polimorfismi di altri geni (più rari) che possono essere responsabili degli stessi
effetti metabolici es. ABCB1, CYP3A4, CYP3A5.
2. Variabilità di risposta al clopidogrel.
Non esiste una dicotomia tra “responder” e “non responder”.
Classificazione in base al tipo di genotipo:
-
Presenza di allele CYP2C19*17: ultrarapid metabolizer
Presenza di omozigosi CYP2C19*1: extensive metabolizer
Presenza di eterozigosi CYP2C19*2 (o altro allele di ridotta funzione): intermidiate
metabolizer.
Presenza di omozigosi CYP2C19*2 (o altro allele di ridotta funzione): poor
metabolizer.
Mega et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and respons to clopidogrel. NEJM 360; 4
01/2009.
2. Variabilità di risposta al clopidogrel.
Letteratura
Alcune evidenze mostrano correlazione tra la presenza di varianti alleliche
responsabili di minor metabolismo di clopidogrel ed un incremento di eventi
avversi in pazienti affetti da eventi coronarici sottoposti a rivascolarizzazione
percutanea.
- Sono studi di coorte o analisi di sottogruppi
- Nessuno di tali studi è randomizzato
2. Variabilità di risposta al clopidogrel.
RR: 1,53
(1,07- 2,19)
Composite outcome:
death for CV causes,
IMA and stroke.
Mega et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and respons to clopidogrel. NEJM
360; 4 01/2009.
2. Variabilità di risposta al clopidogrel.
RR: 3,09
(1,19-8.00)
Mega et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and respons to clopidogrel.
NEJM 360; 4 01/2009
3.Test genetici e di funzionalita’ piastrinica.
Test genetici per le varianti alleliche:
- Disponibili per gli alleli più comuni.
- Non rivelano alleli rari che potrebbero comunque alterare il metabolismo di clopidogrel
- Non sono disponibili per un eventuale evento acuto.
- Costo elevato  non rimborsabili.
- Dati limitati su sensibilità, specificità e riproducibilità.
Test di funzionalità piastrinica:
- Misurano l’effetto dell’ADP e dell’attivazione di P2Y12 valutando l’aggregazione
piastrinica, espressione di recettori di membrana o il livello di molecole intracellulari.
- Ricerca di metaboliti attivi.
- Dati limitati su sensibilità, specificità e riproducibilità.
3.Test genetici e di funzionalita’ piastrinica.
VASP: dosaggio della fosforilazione della VAsodilatator- Stimulated
Phospoprotein una proteina intracelluare piastrinica la cui quantità dipende
dai livelli di attivazione di P2Y12 (bersaglio di clopidogrel).
VERIFYNOW PY12: apparecchio che valuta l’aggregazione piastrinica di un
campione di sangue, del paziente in terapia con clopidogrel, esponendolo ad
un ADP agonista.
Aleil et al. Flow cytometric analysis of intraplatelet VASP phosporilation for the detection of
clopidogrel resistance in patients with ischemic cardiovascular disease. Journ of Thrombosis and
Hemostasis 2007
www.Accumetric.com
4.Strategie terapeutiche alternative: potenziare la
dose di clopidogrel.
Dose di carico: 6oo mg o 900 mg (300 mg + 600 mg due ore dopo)
Dose di mantenimento: 150 mg vs 75 mg da soli.
-
Evidenze che mostrano una riduzione dell’attività piastrinica o la presenza di livelli più
alti di metaboliti attivi ( ISAR- CHOICE, OPTIMUS).
Tuttavia…
- Popolazione selezionata pazienti con documentata scarsa risposta al clopidogrel.
- Alcuni pazienti, pur ottenendo una maggiore inibizione piastrinica con dosi più elevate,
non raggiungo i livelli ottimali.
- Tali risultati hanno implicazioni cliniche ?
4.Strategie terapeutiche alternative: potenziare la
dose di clopidogrel.
Evidenze a favore di dosi di carico elevate solo in sottogruppi e non sulla’intera
popolazione in esame.
4.Strategie terapeutiche alternative: inserire un
terzo farmaco.
-
CILASTOLO (100 mg x 2): inibisce la fosfodiesterasi di tipo III riducendo
reuptake di adenosina e la produzione di ossido nitrico  dati contrastanti.
-
Acidi grassi polinsaturi  Nessuna prova di efficacia.
Han et al. Cilastol in addiction to aspirin and clopidogrel improves long term outcomee after PCI in
patient with ACS. Am Heart J. 2009
Jeong et al ACCEL –AMI Study, Circ Card Interv 2010.
5.Studi in corso.
Novità: Valutare la terapia antipiastrinica “su misura” (tailored by) della
determinazione genotpica o delle prove di funzionalità piastrinica.
-
Triplice antiaggregazione VS asa 100mg + clopidogrel 150 mg
(ACCEL-2C19 randomizzato).
-
Confronto clopidogrel dose standard VS clopidogrel ad alte dosi
(CLOVIS- 2 / GRAVITAS).
-
Confronto clopidogrel VS clopidogrel + PPI.
(PREDICT PILOT)
5.Studi in corso.
Novità: Valutare la terapia antipiastrinica “su misura” (tailored by) della
determinazione genotpica o della funzionalità piastrinica.
GeCCO: studio osservazionale, prospettico, open label, di non inferiorità che si
prefigge di confrontare clopidogrel 75 mg die vs prasugrel 5 mg o 10 mg die
in pazienti con recente ACS con un profilo genetico extensive metabolizer.
Unico studio in corso, basato sul genotipo, con outcome clinici: morte per cause
cardiovascolari, IM non fatal, stroke non fatale.
6.Considerazioni
-
La variabilità genotipica nel metabolismo del clopidogrel è una componente da tenere in
considerazione nella valutazione globale del paziente, in particolare in coloro in cui è già
stata documentata un evento avverso come la stent trombosi.
-
Le varianti alleliche del CYP2C19 non sono le uniche determinanti nel metabolismo e
nella cinetica del farmaco. E’ utile tenere in considerazione altri fattori: altri polimorfismi
genetici, obesità , altre terapie in corso, diabete, quadro clinico.
-
L’utilizzo routinario dello screening genetico è ancora dibattuto il boxed warning
informa medici e paizenti della sua disponibilità ma non raccomanda espicitamente la sua
esecuzione.Lo stesso discorso è applicabile ai test di funzionalità piastrinica.
-
Esiste la possibilità di strategie terapeutiche differenti per pazienti ad alto rischio.
-
I nuovi studi in corso tentano di applicare tali schemi al profilo genetico del paziente.
7.Raccomandazioni per la pratica clinica.
1.
L’aderenza alle linee guida rimane la base della terapia antiaggregante. E’
necessario tenere conto della possibile variabilità tra i pazienti nel metabolismo del
clopidogrel.
1.
Tenere conto che un ridotto metabolismo del clopidogrel è stato associato a peggiori
outcome clinici.
2.
L’impatto dei differenti polimorfismi deve essere ancora determinato (eterozigosi
30% della popolazione vs omozigosi 2%).
3.
Test genetici e di funzionalità piastrinica non vengono ancora raccomandati di
routine in quanto rimane ancora da validare la loro affidabilità e riproducibilità.
7.Raccomandazioni per la pratica clinica.
5. La valutazione del rischio del paziente deve essere affidata al giudizio clinico.
“ …clinical judgement is required to assess clinical risk and variability in patient
considered at increased risk”.
Ad esempio, per pazienti che devono essere sottoposti a procedure di
rivascolarizzazione percutanea complesse puo’ essere opportuno eseguire una
valutazione genetica.
6.
Tenere in considerazione gli altri schemi terapeutici proposti:
-
Triplice antiaggregazione.
Asa + Cilostazolo
Asa + Prasugrel (dove indicato)
Clopidogrel con dose di carico 600/ 900 mg + 150 mg die.
Tali schemi terapeutici sono tuttavia ancora da validare.
Queste e altre slides pertinenti
sono disponibili sul sito web
metcardio.org:
http://www.metcardio.org/slides.html