ANTIPIASTRINICI E ANTICOAGULANTI NEI PAZIENTI CON SCA Quando come e perché gli inibitori P2Y12 Zoran Olivari Dipartimento Cardiovascolare, Cà Foncello, Treviso Genova 15 novembre 2013, 11.00-11.20 Inibitori recettore piastrinico P2Y12 Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor 60 mg/die (os) 10 mg /die (os) 180+180 mg/die (os) EV Reversibilità NO NO SI’ Si’ Profarmaco SI’ (two steps) SI’ (one step) NO NO 4-6 ore 2-4 ore 1-2 ore immediato 6 ore 7 ore 7-8,5 ore 3-5 minuti Dosaggio Tempo alla max. inibizione piastrinica Emivita Inibitori recettore piastrinico P2Y12 Studi a disposizione Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor CURE (2001) TRITON TIMI 38 (2007) TRILOGY ACS (2012) ACCOAST (2013) PLATO (2009) CHAMPION (2013) 24910 pz STEMI 11,6% NSTEMI 57,4% Stable 31% The Lancet, 2013 Pretrattati con clopidogrel 11% 24910 pz STEMI 11,6% NSTEMI 57,4% Stable 31% Morte, IMA, isch. driven revasc, trombosi stent 48 ore The Lancet, 2013 30 gg Pretrattati con clopidogrel 11% 24910 pz STEMI 11,6% NSTEMI 57,4% Stable 31% Morte, IMA, isch. driven revasc, trombosi stent 48 ore The Lancet, 2013 30 gg Pretrattati con clopidogrel 11% 24910 pz STEMI 11,6% NSTEMI 57,4% Stable 31% Trombosi stent 48 ore The Lancet, 2013 30 gg Pretrattati con clopidogrel 11% 24910 pz STEMI 11,6% NSTEMI 57,4% Stable 31% Trombosi stent 48 ore The Lancet, 2013 30 gg Pretrattati con clopidogrel 11% 24910 pz STEMI 11,6% NSTEMI 57,4% Stable 31% The Lancet, 2013 Pretrattati con clopidogrel 11% 24910 pz STEMI 11,6% NSTEMI 57,4% Stable 31% 0,5% vs 0,7% NNT = 500 The Lancet, 2013 Pretrattati con clopidogrel 11% 24910 pz STEMI 11,6% NSTEMI 57,4% Stable 31% TIMI non CABG bleeding 48 ore NNH = 1000 The Lancet, 2013 Pretrattati con clopidogrel 11% 24910 pz STEMI 11,6% NSTEMI 57,4% Stable 31% Conclusione personale Cangrelor è più efficace rispetto al clopidogrel nel ridurre gli eventi periprocedurali della PCI (fondamentalmente nelle prime 6 ore), senza incremento di complicanze emorragiche maggiori IN PAZIENTI NON PRETRATTATI CON LA DAPT Quesiti aperti 1) in pz pretrattati con clopidogrel ? 2) prasugrel/ticagrelor durante la procedura ? Quale farmaco a quale paziente? • STEMI vs NSTEMI • Strategia conservativa in UA/NSTEMI • Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani, già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale Quale farmaco a quale paziente? • STEMI vs NSTEMI • Strategia conservativa in UA/NSTEMI • Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani, già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale Primary Composite Endpoint Over Time in the STEMI Populations in PLATO and TRITON Trials TRITON Primary Efficacy Endpoint Primary Efficacy Endpoint 15 N=7544 N=3534 10.8 p=0.07 10 9.4 8 6 4 Clopidogrel Ticagrelor 2 4 6 8 10 p=0.02 10.0 10 9.5 6.5 5 Clopidogrel Prasugrel 0 0 2 12.4 HR=0.79 (0.65–0.97) HR=0.87 (0.75–1.01) 0 Cumulative incidence (%) 12 Cumulative incidence (%) PLATO 12 Time (Months) Steg PG, et al. Circulation 2010;122:2131 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Time (Days) Montalescot G, et al. Lancet 2009;373:723 Primary Composite Endpoint Over Time in the STEMI Populations in PLATO and TRITON Trials TRITON Primary Efficacy Endpoint Primary Efficacy Endpoint 15 N=7544 N=3534 10.8 p=0.07 10 9.4 8 6 4 Clopidogrel Ticagrelor 2 HR=0.87 (0.75–1.01) 2 4 6 8 10 12.4 p=0.02 10.0 10 9.5 6.5 5 Non beneficio se sottoposti Clopidogrel alla PCI Prasugrel primaria HR=0.79 (0.65–0.97) 0 0 0 Cumulative incidence (%) 12 Cumulative incidence (%) PLATO 12 Time (Months) Steg PG, et al. Circulation 2010;122:2131 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Time (Days) Montalescot G, et al. Lancet 2009;373:723 Mortalità totale nello STEMI PLATO (12 mesi) HR = 0.82 (0.67-1.00), p=0,05 Triton TIMI 38 (15 mesi) HR = 0.76 (0.54-1.07), p=0,11 …quindi nello STEMI Prasugrel > Clopidogrel Ticagrelor > Clopidogrel STEMI: cosa dicono le Linee Guida ESC 2012 pz sottoposti alla PCI classe ASA + ticagrelor oppure ASA + prasugrel (invece di ASA+ clopiodgrel) livello I A STEMI: cosa dicono le Linee Guida ESC 2012 pz sottoposti alla PCI classe ASA + ticagrelor oppure ASA + prasugrel (invece di ASA+ clopiodgrel) ACC/AHA 2013 pz sottoposti alla PCI livello I A classe ASA + Clopidogrel ASA + Ticagrelor ASA + Prasugrel livello I B I B I B End point primario nello UA/NSTEMI (morte CV+IMA+stroke) TRITON TIMI 38 (15 mesi) PLATO (12 mesi) RRR = 18% RRR = 17% HR = 0.82 CI 0.73-0.93 HR = 0.83 CI 0.74-0.93 Sanguinamenti TIMI major (non CABG related) TRITON TIMI 38 (15 mesi) p = 0,03 PLATO (12 mesi) p = 0.03 …quindi nell’ UA/NSTEMI + PCI Prasugrel > Clopidogrel Ticagrelor > Clopidogrel NSTEMI: cosa dicono le Linee Guida ESC : 2011 classe livello Ticagrelor a tutti i pz con rischio almeno moderato (Tp+), inclusi anche coloro già in terapia con clopidogrel I B Prasugrel in pz non in terapia con inibitori P2Y12 (in particolare i diabetici), con anatomia coronarica nota e che fanno PCI, non ad alto rischio emorragico I B Clopidogrel in coloro che non possono ricevere né prasugrel né ticagrelor I A NSTEMI: cosa dicono le Linee Guida ACC/AHA : 2012 (strategia invasiva) ESC : 2011 classe Ticagrelor a tutti i pz con rischio almeno moderato (Tp+), inclusi anche coloro già in terapia con clopidogrel Prasugrel in pz non in terapia con inibitori P2Y12 (in particolare i diabetici), con anatomia coronarica nota e che fanno PCI, non ad alto rischio emorragico Clopidogrel in coloro che non possono ricevere né prasugrel né ticagrelor livello I B classe PRE PCI Ticagrelor o clopidogrel I B I B DOPO PCI Clopidogrel se non iniziato prePCI I A livello Ticagrelor o prasugrel I A I B Quale farmaco a quale paziente? • STEMI vs NSTEMI • Strategia conservativa in UA/NSTEMI • Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani, già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale Tasso pz NON rivascolarizzati UA/NSTEMI RCT: prevista strategia invasiva RCT: nessuna specifica strategia prevista per protocollo UA/NSTEMI Studi osservazionali CURE (CV death, MI,stroke) CURE (CV death, MI,stroke) CURE Obiettivo Primario di efficacia a 30 mesi Analisi principale Assenza di interazione tra i 2 periodi: 0-360 e 361-900 Obiettivo Primario di efficacia a 30 mesi Analisi principale Assenza di interazione tra i 2 periodi: 0-360 e 361-900 HR 0,75 (0,61-0,93), p = 0,010 HR 0,85 (0,73-1,00), p = 0,045 non inv non inv HR 0,75 (0,61-0,93), p = 0,010 HR 0,85 (0,73-1,00), p = 0,045 non inv non inv HR 1,17 (0,98-1,39), p = 0,079 3948/7955 pz con NSTEMI (escluse UA e STEMI) non rivascolarizzati in H (a prescindere della strategia iniziale) 1-Y Primary end point (CV death, MI, stroke) Ticagrelor 12.2% Clopidogrel 15.2% Major bleeding = ? HR 0,81 (0.680.97) …quindi nell’ UA/NSTEMI e strategia conservativa Ticagrelor > Clopidogrel Prasugrel = Clopidogrel Classe LOE I I A B Pz in terapia medica (no stent) ASA (per sempre) Clopidogrel (75 mg) o Ticagrelor (90 mg x 2) per 12 mesi Quale farmaco a quale paziente? • STEMI vs NSTEMI • Strategia conservativa in UA/NSTEMI • Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani, già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale Pz con pregresso TIA / stroke Am J Cardiol 2011;108:905–911 III = già TIA/stroke Am J Cardiol 2011;108:905–911 III = già TIA/stroke Am J Cardiol 2011;108:905–911 III = già TIA/stroke Controindicazione assoluta al prasugrel Circulation. 2012;125:2914-2921 Are the data presented today reassuring enough to treat ACS patients with a history of stroke routinely with ticagrelor rather than with clopidogrel? The number of patients with previous stroke in the ACS trials mentioned is low (4%–6%), and the number of excess intracranial bleedings by novel dual antiplatelet therapy even lower (1%–2% of that subpopulation). Therefore, in the case of ticagrelor the test for interaction is not statistically significant, but given the insufficient data an interaction cannot be excluded either. Given the above, there is no safe ground to treat ACS patients with a previous stroke or TIA routinely with the novel platelet P receptor antagonists prasugrel or ticagrelor rather than with clopidogrel. Circulation. 2012;125:2821-2823 …quindi in pz con già TIA/stroke Ticagrelor > o = Clopidogrel Prasugrel < Clopidogrel Pz anziani (> 75 anni) Am J Cardiol 2011;108:905–911 II = <60 kg o >75 anni PLATO 2009 PLATO 2009 …quindi nel pz > 75 anni Ticagrelor = ( o >) Clopidogrel Prasugrel = Clopidogrel Diabete mellito Primary efficacy end-point I = no TIA/stroke + >60 kg + <75 anni II = <60 kg o >75 anni Am J Cardiol 2011;108:905–911 Wiviott SD, N Engl J Med 2007;357(20):2001-15 PLATO 2009 …quindi in pz diabetici Ticagrelor > Clopidogrel Prasugrel >> Clopidogrel Insufficienza renale HR = 0,72 (0,58-0,89) Clopidogrel Ticagrelor 14 % 10% HR = 1,28 (0,97-1,68) 8,5% 7,3% HR = 1,22 (0,98-1,51) …quindi in pz con insufficienza renale Ticagrelor >> Clopidogrel Prasugrel > Clopidogrel the evidence for treating these patients with prasugrel at the reduced dose in preference to clopidogrel was limited. The Committee agreed that the evidence was weak, but was not persuaded that the recommendations should differentiate between Issue date: October 2009 Review date: September 2010 Prasugrelin for the treatment those included or not included the target population. of acute coronary syndromes with percutaneous coronary intervention Cost effectiveness This guidance was developed using the single technology appraisal process Bearing in mind its considerations on clinical effectiveness, the NICE technology appraisal guidance 182 Committee, when considering the cost-effectiveness data, agreed that the advantage of prasugrel over clopidogrel was plausible in all patients with ST-segment-elevation MI and in all patients with diabetes mellitus (with ST-segment-elevation MI or non-STsegment-elevation MI). However, the Committee considered that any advantage was highly uncertain in patients with non-STsegment-elevation MI without diabetes. Most likely cost-effectiveness estimate (given as an ICER) The Committee accepted the ERG's adjustments to the manufacturer's model and agreed that the central ICERs from the ERG's sensitivity analysis : -£7897 per QALY gained for all ACS, -£8872 per QALY gained for STEMI, -£7215 per QALY gained for NSTEMI and -£9131 per QALY gained for unstable angina represented the most plausible estimates for the cost effectiveness of ticagrelor compared with clopidogrel. Ticagrelor cost/effective in tutte le manifestazioni cliniche delle SCA …. quello che non si dovrebbe fare, ma nella pratica clinica non si può fare a meno 14 RCT Prasu vs clopi SD (2) Tica vs clopi SD (1) Clopi HD vs clopi SD (9) Prasu vs clopi HD (2) Thromb Haemost 2012; 108: 318–327 14 RCT Prasu vs clopi SD (2) Tica vs clopi SD (1) Clopi HD vs clopi SD (9) Prasu vs clopi HD (2) Thromb Haemost 2012; 108: 318–327 14 RCT Prasu vs clopi SD (2) Tica vs clopi SD (1) Clopi HD vs clopi SD (9) Prasu vs clopi HD (2) Thromb Haemost 2012; 108: 318–327 Jukema JW, Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 2, 2012, 203–211, CONTROINDICAZIONI ALL’USO Ipersensibilità Sanguinamento in atto NOAC Pregresso TIA/stroke Pregressa emorragia intracranica Epatopatia severa Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor + + + + + + + + + + + + Come mi comporto nella mia pratica clinica STEMI e PCI primaria UA/NSTEMI e PCI UA/NSTEMI e strategia conservativa > 75 anni Diabetici Pz con TIA/stroke Pz ad aumentato rischio di SAT Insufficienza renale < 60 ml/min Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor + + + ++ ++ - ++ ++ ++ + + + + + ++ ++ ++ +(+) ++ +(+) + ++