università degli studi di padova
CICLO DI LEZIONI “SCIENZE DI BASE” PER I DOTTORATI DI
RICERCA DELL’AREA MEDICA
anno accademico 2005/2006
PRINCìPI DI SPERIMENTAZIONE CLINICA
Francesco Grigoletto
Lo sviluppo storico dei clinical trial (1)
•
1948 Primo clinical trial randomizzato con un
appropriato gruppo di controllo: studio sull’effetto
della streptomicina nel trattamento della
tubercolosi polmonare
•
Lo studio coinvolse pazienti da diversi centri, e fu
condotto con grande accuratezza nella
pianificazione, esecuzione e reporting
•
I pazienti furono randomizzati (tramite numeri
casuali in buste sigillate) a streptomicina con
riposo a letto, o riposo
•
La valutazione era effettuata tramite raggi X
Lo sviluppo storico dei clinical trial (2)
•
1950 Primo clinical trial con uso del placebo
sull’effetto di antistaminici
•
Dopo il 1950:
–
–
–
–
Grande quantità di studi clinici
Studi sulla chemioterapia in USA
Studi sul trattamento dell’infarto del miocardio
Sviluppo di clinical trial nell’industria
farmaceutica
Tipi di studi sperimentali
•
Studi clinici controllati randomizzati- utilizzati
generalmente per valutare interventi
terapeutici in soggetti malati
•
Studi randomizzati controllati di popolazione mirati a valutare l’efficacia di misure di
prevenzione su soggetti sani
(es.: studi controllati sui vaccini, studi
sull’efficacia dell’aspirina nel prevenire eventi
cardiovascolari)
T
STATISTICA
TEORICA
P
R
E
O
TICA
ASTATIS
T
I
MEDICA
R
RICERCA
MEDICA
C
A
PRATICA
MEDICA
STATISTICA
APPLICATA
I
A
POPOLAZIONE
(per la quale vorremmo conoscere l’effetto)
Inferenza
CAMPIONE
(in cui osserviamo
l’effetto)
statistica
STATISTICA
vs
ETICA
• Persegue ciò che è vero
• Persegue ciò che è giusto
• Si basa sulla probabilità
• Si basa sulla moralità
• Riguarda ciò che
• Riguarda ciò che
potrebbe accadere
dovrebbe accadere
• Opera su eventi incerti
• Opera su eventi incerti
Sperimentazioni cliniche
Una corda a tre fili
Teoria
Pratica
Etica
Statistica medica e sperimentazioni cliniche
— La Statistica medica fornisce alla sperimentazione
clinica il “gold standard” per stabilire inferenze tipo
causa-effetto
— Lo sperimentatore clinico opera sulla base di una attenta
combinazione di teoria, pratica ed etica
T
STATISTICA
TEORICA
E
E
T
P
R
A
O
I T
C
R
STATISTICA
APPLICATA
RICERCA
MEDICA
I
A
I
C
A
A
PRATICA
MEDICA
Principi etici nei trial clinici
Possono provvedere a giustificare ragionevolmente:
il razionale dello studio
l’uso della randomizzazione
la necessità di ottenere il consenso informato
il mascheramento dei trattamenti (cecità)
l’accettabilità del placebo
la numerosità campionaria
ecc.
Due domande per l’evidenza scientifica
“Qual è il miglior trattamento per la condizione del Sig.
Rossi?” richiesta da un determinato medico che cura uno
specifico paziente
oppure
“Quale trattamento può essere dimostrato come il
migliore per questa malattia?” richiesta dalla comunità
medica per tutti i pazienti in generale
Due ruoli per i medici
Al letto dell’ammalato, facendo del loro meglio per il
paziente presente, perseguendo le finalità della professione
medica
oppure
Come ricercatori clinici, facendo del loro meglio per il
progresso scientifico e per i futuri pazienti, perseguendo le
finalità della sperimentazione clinica
Etica individuale verso etica collettiva:
il problema nella sperimentazione
Etica individuale: il paziente riceve il
trattamento che è considerato
maggiormente indicato per la sua
condizione
Etica collettiva: raggiungimento del
progresso scientifico nel modo più
efficiente possibile, con beneficio per i
pazienti futuri
Il dilemma etico
Etica collettiva
Etica individuale
Ricerca sperimentale
Professione medica
Tipi di sperimentazioni
Nessuna sperimentazione è uguale ad un’altra
Ai fini delle valutazioni etiche, è importante distinguere:
Fase della sperimentazione: I, II, III o IV
Prevalenza della malattia
Gravità della malattia
Ruolo dell’etica
(I = individuale, C = collettiva)
Fase
Gravità/
Prevalenza
Leggera
Moderata
Grave
A rischio di
vita
I
Rara
Comune
I
—
I
I
I
I
I
I
II
Rara
Comune
—
C
—
—
I
—
I
I
III
Rara
Comune
C
C
—
C
—
—
I
—
IV
Rara
Comune
C
C
C
C
C
C
—
C
Fonte: C. Palmer (Cambridge), Comunicazione Congresso SISMEC 1999.
Si pongono alcune questioni
Quanto raro è “raro”?
Quanto grave è “grave”?
Chi fornisce le definizioni?
Si possono applicare entrambe le tecniche statistiche
derivanti dalle due scuole di pensiero bayesiana e
frequentista?
MODELLO SPERIMENTALE (1)
È un esperimento programmato al fine di valutare
l’efficacia di un trattamento o di un intervento, mediante
il confronto degli eventi osservati in un gruppo di unità
che ricevono il trattamento sotto esame con quelli
osservati in un altro gruppo, comparabile al primo, di
pazienti sottoposti al trattamento di controllo.
I soggetti dell’uno e dell’altro gruppo devono essere
reclutati, trattati e seguiti durante lo stesso periodo di
tempo.
MODELLO SPERIMENTALE (2)
È un modello in cui il ricercatore manovra la variabile
indipendente ed è interessato a verificare ipotesi sul
corrispondente comportamento della variabile
dipendente.
Questo tipo di modello consente di verificare ipotesi
predittive sulla relazione causa-effetto tra le
variabili.
Gli studi clinici controllati randomizzati possono
essere suddivisi, sulla base dell’obiettivo e della
complessità, in studi di:
•Fase I -finalizzati alla produzione di informazioni
preliminari sull’azione chimica e sulla sicurezza
(assenza di effetti avversi) di un farmaco. Spesso
sono eseguiti su piccoli numeri di volontari sani.
•Fase II- il cui scopo è produrre informazioni
sull’efficacia del trattamento nonché informazioni
supplementari sulla sua sicurezza. Generalmente sono
svolti su pazienti ammalati e individuano i trattamenti
su cui procedere con ricerche più approfondite.
•Fase III -finalizzati alla produzione di informazioni
definitive sui dosaggi, l’efficacia e la sicurezza di un
trattamento. In questi studi il disegno prevede il
trattamento controllato e l’assegnazione randomizzata.
Il superamento delle fasi I, II e III, con risultati
congruenti con l’ipotesi di efficacia e sicurezza del
farmaco, porta alla sua commercializzazione.
•Fase IV- il cui scopo è produrre informazioni sull’efficacia e la sicurezza a lungo termine del trattamento,
dopo la sua commercializzazione.
Obiettivi dello studio
•
Perché uno studio viene proposto?
– la necessità di un nuovo studio deve essere
sempre dimostrata
– deve essere disponibile un completo esame di
quanto è già noto sull’argomento
DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO
Alcuni aspetti critici:
1.
Definizione della variabile di risposta primaria
2.
Presenza del gruppo di controllo
3.
Comparabilità dei gruppi di trattamento
4.
Controllo della variabilità intersoggetto
5.
Mascheramento (o cecità)
6.
Numerosità campionaria
7.
Interpretazione dei risultati
DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO
Alcuni aspetti critici:
1. Definizione della variabile di risposta primaria
VARIABILI DI RISPOSTA PRIMARIA “BUONE”
• Facili da diagnosticare o osservare
• Libere da errori di misura o di valutazione
• Osservabili indipendentemente dal
trattamento ricevuto
• Rilevanti clinicamente
• Scelte prima dell’inizio della raccolta dati
• Se si tratta del tasso di un evento, questo
deve essere alto abbastanza da permettere
di evidenziare l’effetto di trattamento
DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO
Alcuni aspetti critici:
1. Definizione della variabile di risposta primaria
2. Presenza del gruppo di controllo
Studi non controllati
• E’ lo studio di un unico gruppo di soggetti ai
quali viene somministrato un determinato
trattamento
• Studi “controllati” verso il basale (prepost)
– il confronto avviene verso il dato basale
Studio non controllato
Studi clinici controllati
• Studi con un gruppo di controllo osservato
contemporaneamente (parallelo) e
assegnazione randomizzata ai trattamenti
Gruppo A
Gruppo B
tempo
Studio con controllo attivo
Controllo attivo + placebo
DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO
Alcuni aspetti critici:
1.
Definizione della variabile di risposta primaria
2.
Presenza del gruppo di controllo
3.
Comparabilità dei gruppi di trattamento
Bias
•
Forma di distorsione introdotta sui
risultati
•
Deve essere prevenuto attraverso un
adeguato disegno sperimentale e la sua
corretta esecuzione
•
Non è limitato o evitato attraverso un
ampliamento della casistica (non è legato
alla precisione)
Randomizzazione
Procedura mediante la quale i pazienti
vengono assegnati casualmente a ricevere
uno dei trattamenti previsti dallo studio
(nel momento in cui si sta decidendo l’entrata di un
paziente nello studio ci deve essere incertezza sul tipo
di trattamento che gli verra’ assegnato)
B
A
Perché randomizzare?
La randomizzazione:
•
tende a produrre gruppi di pazienti comparabili
rispetto a fattori prognostici noti ed ignoti
•
evita la presenza di fattori sistematici di
distorsione nella valutazione dei pazienti
•
assicura la valida applicazione dei test statistici
DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO
Alcuni aspetti critici:
1.
Definizione della variabile di risposta primaria
2.
Presenza del gruppo di controllo
3.
Comparabilità dei gruppi di trattamento
4.
Controllo della variabilità inter-soggetto
Stratificazione
Suddivisione di un campione in più sotto-campioni
omogenei rispetto a specificate variabili (ad es., età,
sesso, gravità della patologia, clinica di appartenenza)
• Finalizzata a ridurre la variabilità indotta sulla
risposta sperimentale dalla variabile secondo cui
si stratifica
• Aiuta a generare gruppi di trattamento meglio
confrontabili
DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO
Alcuni aspetti critici:
1.
Definizione della variabile di risposta primaria
2.
Presenza del gruppo di controllo
3.
Comparabilità dei gruppi di trattamento
4.
Controllo della variabilità intersoggetto
5.
Mascheramento (o cecità)
Mascheramento
Procedura mediante la quale il trattamento assegnato
non è portato a conoscenza di alcune parti coinvolte
nello studio (pazienti, sperimentatori, statistici)
E’ un mezzo per migliorare l’obiettività nelle procedure
di assegnazione del trattamento, raccolta dei dati,
analisi ed interpretazione dei risultati
Livello di cecità (Blinding)
•
Nessuna cecita’ (in aperto)
– sia il paziente che il ricercatore conoscono il trattamento
assegnato. Conseguenza: possibile bias dell’osservatore
nella valutazione e possibile suggestione da parte del
paziente
• Singolo cieco
- il paziente (o il ricercatore) non conosce il trattamento
• Doppio cieco:
- né il paziente né il ricercatore conoscono il trattamento
(che e’ conservato in buste sigillate per i soli casi di
evento avverso grave)
DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO
Alcuni aspetti critici:
1.
Definizione della variabile di risposta primaria
2.
Presenza del gruppo di controllo
3.
Comparabilità dei gruppi di trattamento
4.
Controllo della variabilità intersoggetto
5.
Mascheramento (o cecità)
6.
Numerosità campionaria
NUMEROSITÀ DEL CAMPIONE
• Fare il calcolo della numerosità campionaria
scoraggia l’effettuazione di piccoli trial
inconcludenti
• Non è etico mettere i pazienti a rischio
senza la prospettiva di imparare qualcosa
• Se il numero di pazienti necessario è alto, si
possono modificare i piani di ricerca:
Più centri
Follow-up più lunghi
POPOLAZIONE
(per la quale vorremmo conoscere l’effetto)
inferenza
CAMPIONE
(in cui osserviamo
l’effetto)
Il problema conoscitivo nella
sperimentazione clinica
Nella realtà (ignota) il farmaco è
I risultati della Non
sperimentazione efficace
fanno dire che il
farmaco è
Efficace
Non efficace
(H0)
Decisione
corretta
Efficace
(H1)
Errore (di
secondo tipo)
Errore (di
primo tipo)
Decisione
corretta
ERRORE DI I TIPO
• È la misura della significatività statistica del test
• È la probabilità di rifiutare H0 quando è vera
(probabilità di un risultato significativo spurio)
Noi vogliamo che
sia piccolo
Possibili valori di : 0,10
0,05
0,01
Più piccolo è
più alta è la numerosità campionaria
ERRORE DI II TIPO
• è la probabilità di rifiutare H1 (accettando H0)
quando H1 è vera
•1
è la potenza del test
La potenza è la probabilità di ottenere una significatività
statistica quando realmente la sostanza provata è efficace
Possibili valori per la potenza: 0,80
0,90
0,95
Noi vogliamo una potenza alta ma
Più alta la potenza
più alta numerosità
Cosa occorre sapere per calcolare la
numerosità campionaria
• Non esistono “numeri magici statisticamente
significativi”
• La numerosita’ campionaria dipende da:
– livello di
– potenza desiderata
– possibile differenza tra i trattamenti
– variabilità del fenomeno
Potenza (1- ) in funzione della numerosità campionaria
per tre diversi valori di Delta (effetto del trattamento)
1,0
0,9
Potenza (1-beta)
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
Delta = 0,5
0,1
Delta = 0,25
0,0
0
20
40
60
80
100
120
Numerosità campionaria
140
160
180
200
Delta = 0,1
Studi sotto-dimensionati
• Rappresentano uno spreco di risorse
• Espongono inutilmente i pazienti al rischio
della sperimentazione
• Possono non portare alla significatività
statistica anche in presenza di differenze
clinicamente rilevanti (bassa potenza)
Studi sovra-dimensionati
• Rappresentano uno spreco di risorse
• Espongono al rischio della sperimentazione
un numero eccessivo di pazienti
• Possono portare alla significatività
statistica anche in presenza di differenze
clinicamente irrilevanti
DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO
Alcuni aspetti critici:
1.
Definizione della variabile di risposta primaria
2.
Presenza del gruppo di controllo
3.
Comparabilità dei gruppi di trattamento
4.
Controllo della variabilità intersoggetto
5.
Mascheramento (o cecità)
6.
Numerosità campionaria
7.
Interpretazione dei risultati
Test statistico di significatività
Una procedura di calcolo statistico che,
quando applicata ad un insieme di dati
osservati, fa ottenere un valore p relativo a
definite ipotesi (farmaco efficace/non
efficace)
(Ad esempio: test z, test t di Student, test
di Wilcoxon, test chi-quadrato, ecc.)
Livello di significatività
• Il livello di probabilità del valore p a cui ci
si accorda che l’ipotesi nulla sarà rifiutata
• Di solito è posto pari a 0,05 (5%)
• Se si ha p < 0,05, si dice che c’è la
significatività statistica
• “Non significativo” non è sinonimo di
fallimento e “significativo” di successo
Il valore p
La probabilità di osservare un valore della
funzione test (z, t di Student, chiquadrato, ecc.) quale quello osservato, o
ancora più “lontano” dall’ipotesi nulla
rispetto a quello osservato,
quando l’ipotesi di nessuna efficacia è vera
Il valore p dipende in funzione inversa
da:
•
•
Effetto del trattamento
Numerosità campionaria
=
×
n
Risultato di una sperimentazione clinica
•
Non limitarsi alla decisione:
•
Contribuire a conoscere la dimensione
dell’effetto (da valutare con risposte
“forti”), possibilmente in relazione a
specifiche caratteristiche dei pazienti
•
Il valore p non basta
significativo/non significativo
Il valore p
•
È al più una misura grezza dell’evidenza contro una
ipotesi
•
Va interpretato alla luce della numerosità
campionaria
•
Un suo valore p = 0,05, ottenuto con un campione
piccolo, rappresenta una forte evidenza, mentre se
deriva da un grande campione è molto debole
•
È sempre bene accompagnarlo con una stima
dell’effetto mediante un intervallo di confidenza,
che va discusso clinicamente
Significatività clinica
vs
Significatività statistica
•
Con grandi campioni, piccole differenze senza
alcuna importanza clinica possono risultare
statisticamente significative
•
I risultati della ricerca medica vanno sempre
giudicati secondo la loro importanza clinica e
non solo secondo la loro significatività
statistica
Studi di equivalenza
(o di non-inferiorità)
•
•
un risultato non “statisticamente
significativo” non rappresenta una prova di
equivalenza
gli studi di equivalenza vanno programmati
secondo presupposti diversi
– debbono dimostrare che la differenza
tra i trattamenti è inferiore ad un
valore soglia considerato clinicamente
non rilevante
– normalmente necessitano di numerosità
campionarie più ampie
Good Clinical Practice
(Standard internazionale di etica e qualità scientifica)
• Procedure per proteggere i pazienti
– Consenso informato
– Comitati etici
• Responsabilità
– Sponsor
– Investigatore
– Monitor
• Ispezioni autorità regolatorie per assicurare
– Adeguatezza dei sistemi
– Accuratezza delle documentazioni