La Scelta Del Trattamento Farmacologico
Mario Savino
Quali sono i sintomi depressivi più frequenti?
NICE (National Institute of Clinical Excellence):
ha definito la depressione nel modo seguente
Sindrome Depressiva
Sintomi Affettivi
•Abbassamento dell’umore
•Pessimismo
•Disperazione
•Sentimenti di colpa
•Ideazione suicidaria
Sintomi Cognitivi
•rallentamento del pensiero
•riduzione di concentrazione,
attenzione e memoria
• inadeguatezza
•Autosvalutazione
•sentimenti di colpa
•deliri con vissuti di colpa e
rovina
Adattato da: NICE: National Institute of Clinical Excellence
Sintomi Fisici
•Disturbi dell’appetito
(iporessia o iperfagia)
•Insonnia
•riduzione della libido
(impotenza)
•somatizzazioni (fatica,
dist. gastroenterici,
aritmie, cefalee)
•dolori cronici (parestesie,
dolori muscolari)
dismenorrea
Sint.Comportamentali
•Anedonia
•Rallentamento
•Amimicità
•Irritabilità
•Povertà di linguaggio
•(temi – espressione),
•Ansia
2
2006
Terapia Della Depressione
♦ Diagnosi
♦ Informazione
ed educazione del gruppo
♦ Farmaci “antidepressivi”
♦ Farmaci “ansiolitici”
♦ Farmaci regolatori del tono dell’umore
♦ Terapie “fisiche” della depressione
♦ Riabilitazione
♦ Prevenzione delle ricadute
3
2006
Farmaci Antidepressivi
♦ Triciclici,
quadriciclici, etc.
♦ IMAO
♦ Dopamino-agonisti
♦ SSRI
♦ NARI
♦ SNRI
♦ Litio
♦ Antiepilettici
♦ Altri
(NRL, Tirox., Om3, etc.)
4
2006
Depressione: Risposta vs. Remissione
Risposta
♦
50% di riduzione sintomatologica sulla base della HAMD171 o di altra scala di
gravità per la misurazione della sintomatologia depressiva
♦
Remissione
♦
Riduzione del punteggio alla HAMD17 ≤7 indipendentemente dal punteggio
basale2
Molti pazienti migliorano ma non raggiungono la remissione, continuando a manifestare sintomi residui che possono soddisfare i criteri per
depressione subsindromica e minore3I sintomi residui sono anche importanti predittori di ricaduta precoce4
1. Fawcett J, et al. J Clin Psychiatry. 1997;58(suppl 6):32-39.
2. Ballenger JC. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 22):29-34.
3. Nierenberg AA, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 22):7-11.
4. Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:1171-1180.
5
2006
Necessità non soddisfatte del trattamento antidepressivo
♦
Molti pazienti hanno solo una risposta parziale o non
rispondono al trattamento1
♦
Solo un terzo dei pazienti trattati con SSRI raggiunge la
remissione2
♦
Una ragione per cui i pazienti non raggiungono la
remissione potrebbe essere una non adeguata diagnosi
e trattamento dei sintomi fisici.3
1. Fawcett J, Barkin RL. J Clin Psychiatry. 1997;58(suppl 6):32-39.
2. Thase ME, et al, Br J Psych. 2001;178: 234-241.
3. Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:1171-1180.
6
2006
Dei pazienti trattati con antidepressivi…
100
90
80
70
% di 60
pazienti 50
……. Solo il 60% mostra qualche
risposta alla monoterapia
iniziale1…
……e di quelli che
rispondono, solo
circa il 30%
raggiunge la
remissione2
40
30
20
10
0
Risposta
Remissione
Antidepressivi
1. Fawcett et al. J Clin Psychiatry. 1997;58(suppl 6):32-38.
2. O’Reardon et al. Psychiatr Ann. 1998;28:633-640.
7
2006
Perchè un così alto numero di pazienti non raggiunge la
remissione?
I sintomi depressivi residui sono associati ad un aumentato rischio di ricadute
100
% di Ricaduta
80
76%
60
40
20
0
25%
Pazienti con sintomi depressivi
residui
N=60
Pazienti senza sintomi depressivi
residui
Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:1171-1180.
8
2006
Ipotesi monoaminergica dei disturbi
dell’umore
No
ra d
ren
a
a
n
i
n
to
o
r
e
S
Impulsività
Ansia
Attenzione
Irritabilità
Aggressività
Appetito
lina
Vigilanza
Dolore
Concentrazione
Funzioni Cognitive
Umore
Funzioni sessuali Affettività
Motivazione
Energia
1. Adapted from: Stahl SM. Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder. Cambridge University Press, UK
2000: 65-109.
2. Verma, S, et al. Int Rev Psychiatry. 2000;12:103-114.
3. Blier P, et al. J Psychiatry Neurosci. 2001;26:37-43.
9
4. Doraiswamy PM, J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl12):30-35.
2006
5. Frazer A, J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl12):16-23.
♦
Evidenze di
maggiore efficacia
di clomipramina
vs citalopram1 e
paroxetina2
Punteggi medi dei gruppi (HAM-D17)
L’azione “duale” degli antidepressivi può portare ad un
incremento dell’efficacia nel trattamento antidepressivo
25
*
**
20
**
**
15
**
**
2
4
Settimane di trattamento
6
10
Paroxetine
Clomipramine
5
0
0
1. Anderson IM, Cowen PJ. Psychopharmacology (Berl). 1986;89(1):131-133.
2. Danish University Antidepressant Group. J Affect Disord. 1990;18(4):289-299.
10
2006
SSRI: lieve miglioramento dei sintomi fisici e
fisico dolorosi
Sintomi
depressivi non
somatici
1,4
Treatment Effect Size
1,2
Sensazione di
benessere
1
Sintomi
fisici non
dolorosi
0,8
0,6
Sintomi fisici
dolorosi
0,4
0,2
0
Baseline
1 Mese
3 Mesi
Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818.
6 Mesi
9 Mesi
11
2006
Cymbalta : inibitore duale bilanciato e potente della
ricaptazione di serotonina (5HT)e noradrenalina(NE).
Serotonin Reuptake Transporter (Blocked)
•
•
Bilanciato significa
approssimativamente
identica affinità per I
trasportatori del reuptake
di 5HT e NE1
Theoretical Representation
5-HT
il meccanismo d’azione
di Cymbalta nell’uomo è
correlato al potenziamento
dell’attività serotoninergica
e noradrenergica nel
sistema nervoso centrale
Dual reuptake inhibitor
NE
Norepinephrine Reuptake Transporter (Blocked)
1. Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 2001;25(6):871-880.
12
2006
Elevata affinità e bilanciamento nell’inibizione del re-uptake
di 5-HT e NA in vitro
Inibizione del legame con i trasportatori delle monoammine nell’uomo (Ki*, nM)
Farmaco
NE
5-HT
NE/5-HT (1=bilanciamento)
Cymbalta
7.5
0.8
9
Venlafaxine
2480
82
30
Clomipramine
38
0.28
136
Fluoxetine
240
0.81
296
Paroxetine
40
0.13
308
Fluvoxamine
1300
2.2
591
Sertraline
420
0.29
1448
Citalopram
4070
1.2
3392
*The lower the Ki, the greater the affinity for that receptor.
Wong DT, Bymaster FP. Dual serotonin and noradrenaline uptake inhibitor class of antidepressants - Potential for greater efficacy or just hype? 13
2006
In: Jucker E, ed. Progress in Drug Research; 2002.
Cymbalta 60 mg monodose migliora significativamente i sintomi
depressivi dalla seconda settimana di trattamento
Weeks
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Mean
Change
from
Variazione
media
dalBaseline
Baseline
(HAMD17 Total Score)
Miglioramento
Improvement
0
Duloxetine
60 mg QD
(n=244)
-2
Placebo
(n=251)
-4
-6
-8
*** p < .001
***
vs. placebo
***
-10
-12
Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.
MMRM
***
***
Pooled data from 2
studies
***
14
2006
Cymbalta 60 mg Monodose migliora significativamente i sintomi
depressivi principali (Sottoscala Maier –Sintomi Core) dalla prima
settimana
00
11
22
Weeks
55
4
33
6
77
8
99
(HAM-D17 Maier Subscale)
Variazione
mediafrom
dal Baseline
Mean Change
Baseline
Miglioramento
Improvement
0
HAM-D17
Maier Subscale Items
-1
1:
2:
7:
8:
9:
10:
-2
***
-3
-4
***
***
Umore depresso
Sentimento di Colpa
Lavoro e attività
Ritardo Psicomotorio
Agitatione
Ansia Psichica
*** p < .001
-5
vs. placebo
***
***
-6
-7
Cymbalta 60 mg/day (n=244)
Placebo (n=251)
***
MMRM=Mixed Models Repeated Measures Analysis
Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315.
Detke MJ, et al. J Psychiatr Res. 2002;36(6):383-390.
Brannan SK, et al. J Psychiatr Res. 2005;39(2):161-172.
MMRM
Dati accorpati da 2
studi
15
2006
!
La monodose di Cymbalta migliora significativamente
la Sottoscala dell’Ansia (ANSIA PSICHICA ,
ANSIA SOMATICA ,SINTOMI SOMATICI GASTROINTESTINALI ,
SINTOMI SOMATICI GENERALI, IPOCONDRIA, INSIGHT)
Weeks
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Mean Change from Baseline
(HAMD17 Anxiety Subscale)
Improvement
0,0
-0,5
Cymbalta
60 mg QD
(n=244)
Placebo
(n=251)
-1,0
*p < .05
vs. placebo
-1,5
*
**p < .01
-2,0
vs. placebo
**
-2,5
-3,0
-3,5
Dunner DL, et al. Depress Anxiety 2003;18:53-61.
Data on file, Lilly Research Laboratories.
***p <.001
vs. placebo
***
***
**
MMRM
Pooled data from 2
studies
16
2006
Cymbalta 60mg monodose
Efficacia sui sintomi fisici e fisico dolorosi
della depressione
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
Somatizzazione
Disturbi del sonno
Agitazione psicomotoria
Perdita e aumento di peso
Disturbi gastrici e intestinali
Affaticamento
Dolori vari (muscolari)
17
2006
Il legame tra sintomi fisici e depressione
• Il SNC processa le
informazioni relative a
segnali dolorifici e modula
le risposte al dolore
attraverso le vie discendenti
del dolore
• 5-HT e NE sono i
neurotrasmettitori chiave
nella modulazione del
segnale dolorifico facendo
parte della via discendente
inibitrice essendo anche
parte del sistema
analgesico endogeno
18
2006
Effetto di Cymbalta sul mal di schienastudio in
monosomministazione :60 mg/dieCymbalta verso Placebo nel
trattamento di pazienti anziani affetti da Distubo Depressivo Maggiore
0
1
Weeks on Study Drug
2
3
5
7
9
Mean Change from Baseline:
VAS-Back Pain
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
*
**
Duloxetine 60 mg qd
Placebo
**
**
†
**
Cymbalta riduce in maniera significativa il mal di schiena dalla 1 settimana
*Duloxetine vs placebo (p=.013) by repeated measures.
**Duloxetine vs placebo (p<.001). †Duloxetine vs placebo (p=.002).
19
2006
Variazione dal basale
(mm/Hg o battiti al minuto)
Profilo di sicurezza cardiovascolare negli anziani (età > 65)
3
2
1
0
-1
-2
-3
(n=101)
P. Sistolica P. Diastolica
Supina
Frequenza
cardiaca
P. Sistolica P. Diastolica Frequenza
cardiaca
Eretta
Duloxetina ha dimostrato di non produrre effetti clinicamente significativi sulla
pressione sanguina e sulla frequenza cardiaca anche su pazienti anziani
Wohlreich MM, et al. BMC Geriatrics 2004 4:11
20
2006
Incidenda di effetti collaterali durante il trattamento in pazienti depressi trattati con
Cymbalta (40-120 mg/day)Incidenza di ansia spontaneamente
riportata come evento avverso in pazienti depressi trattati
con Cymbalta
20
cymbalta
***
15
***
***
10
***
5
***
***
0
***
Placebo
(n=777)
***p < .001
cc
es
di
siv
mi
a
nu
zio
ne
ap
pe
tit
o
Dati incrociati
fra 8 studi
zio
ne
e
nz
a
so
nn
ole
su
do
ra
af
fa
t
ica
me
nt
o
io
ne
co
st
ip
az
bo
cc
as
ec
ca
a
vs. placebo
Na
us
e
% Incidenza
25
• Tutti gli eventi segnalati spontaneamente dai pazienti in corso di trattamento
con cymbalta in misura superiore >5% ed almeno doppia rispetto a placebo.
Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.
21
2006
Ipertensione sostenuta in confronto con placebo in
pazienti depressi trattati con cymbalta
Sviluppo di ipertensione sostenuta (trattamento acuto)
cymbalta 40 mg/day
cymbalta 60 mg/day
cymbalta 80 mg/day
cymbalta 120 mg/day
(N=174)
(N=244)
(N=354)
(N=344)
n (%)
0 (0.0)
2 (0.8)
6 (1.7)
6 (1.7)
(N=1116)
(N=757)
14 (1.3)
6 (0.8)
Total
cymbalta
Placebo
p = .37 (NS)
♦Durante
il periodo più lungo di trattamento (34-settimane), l’incidenza di
ipertensione sostenuta fu simile tra 80 o 120 mg/day di cymbalta e
placebo (5.7%, 7.1%, and 6.2% rispettivamente)
*Sustained hypertension is defined as 3 consecutive assessments of either systolic blood pressure > 140 mm Hg and a > 10 mm Hg
increase from baseline; or diastolic blood pressure > 90 mm Hg and a > 10 mm Hg increase from baseline.
Thase ME, et al. J Clin Psychopharmacol 2005; 25(2):132-140.
Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.
Data on file, Lilly Research Laboratories.
22
2006
Mean Change from Baseline (ASEX)
Improvement
Cymbalta (40-120 mg/day):
Variazioni nelle funzioni sessuali nelle donne durante le otto settimane di trattamento
2
1
0
-1
Duloxetine 40-120 mg/day (n=241)
Placebo (n=126)
Pooled data from 4 studies
-2
Totale
impulso
eccitazione
Lubricatione
Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.
Facilità nel
raggiungere
l’Orgasmo
Orgasmo
soddisfacente
23
2006
cymbalta (40-120 mg/day):
variazioni nelle funzioni sessuali in pazienti maschi durante le 8 settimane di
trattamento con cymbalta
Principali variazioni dal basale
(ASEX)
miglioramento
2
1
*
*
0
*P≤.05 vs. placebo
-1
-2
cymbaltae 40-120 mg/day (n=175)
Placebo (n=83)
Dati incrociati tra 4 studi
Totale
Impulso
sessuale
eccitazione
erezione
Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.
Facilità nel
raggiungere
l’Orgasmo
orgasmo
soddisfacente
24
2006
Variazioni medie del peso
Dati a 6 Mesi
Dati a 8 - 9 settimane
(40-120 mg/die)
2
0.2 kg
0
-2
-4
Placebo
(n=757)
-o.5 kg
Cymbalta
(n=1115)
(60 mg/die)
4
Variazione media da
baseline all’endpoint (lbs)
Variazione media da
baseline all’endpoint
4
P < .05
1.05 kg
0.95 kg
Cymbalta
(n=97)
Placebo
(n=99)
2
0
-2
-4
P = .964
• Dopo 6 mesi di trattamento, nessuna differenza significativa verso placebo
Eventi avversi nel gruppo Cymbalta vs placebo negli studi controllati:
- diminuzione dell’appetito 8% vs 2%
- diminuzione di peso 2% vs 1%
25
2006
Incidenza di eventi avversi in caso di repentina
interruzione del trattamento con cymbalta
20
***
*p < .05
**p < .01
***p < .001
***
ss
iv
in
cu
bi
**
cc
e
*
ito
**
*
su
do
ra
zio
Vo
m
re
a
*
Pa
re
st
es
ie
ita
bi
lit
à
*
Irr
Na
us
ea
m
al
di
te
st
a
0
a
Pooled data from 8 studies
Di
ar
***
5
ve
rti
gi
ni
% Incidenza
10
ne
e
15
cymbalta 40-120 mg/day (n=490) Placebo (n=380)
• Definizione di eventi avversi in caso di brusca interruzione del trattamento: Eventi che
iniziano entro 2 settimane dalla sospensione del farmaco, che non vengono riportati come uguali o
più severi sin dal tempo dell’inizio del trattamento
• Eventi riportati spontaneamente dai pazienti in corso di trattamento con cymbalta con un
punteggio >2% e con un punteggio di significatività più elevato che placebo
Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.
26
2006
Duloxetina (Cymbalta)
•
Assorbimento: Cmax dopo 6 ore
•
Cibo: non influenza significativamente l’assorbimentoo
•
Legame proteico: 96%
•
Emivita di eliminazione: 12 ore circa
•
Metabolismo: P450-2D6 & 1A2
•
Principali metaboliti: inattivi
•
Escrezione. 70% urine – 20% feci
•
Inibizione reuptake di NA e 5HT potente e bilanciata
O
S
N
Phenyl
bioisostere
27
2006
Legame proteico: 96%
♦ Il
farmaco è quasi totalmente legato alle
proteine plasmatiche
→ la quota libera per legarsi
perifericamente è minima
→ bassa incidenza di effetti indesiderati
♦ attenzione all’associazione con warfarin
28
2006
Metabolismo
♦ Metabolizzato
da CY P450 2D6
CY P450 1A2
♦ Moderato inibitore del CYP2D6
→ riduce il metabolismo di farmaci che utilizzano
prevalentemente questa via metabolica (es. desipramina
e altri triciclici, fenotiazine (tioridazina), alcuni antiaritmici
(propafenone, flecainide))
→ se somministrato con altri inibitori (fluoxetina e paroxetina) si osserva
riduzione del proprio metabolismo con conseguente aumento delle
concentrazioni plasmatiche
♦ Inibizione
non clinicamente significativa del CYPA2
29
2006
Controindicazioni
♦
♦
♦
♦
♦
Ipersensibilità verso il principio attivo o verso gli eccipienti
Il concomitante uso di Cymbalta con Inibitori irreversibili e
non selettivi delle Monoamminoossidasi (MAOIs) è
controindicato
Grave insufficienza epatica
CYMBALTA non va utilizzato in combinazione con
fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (i.e. potenti inibitori
di CYP1A2 ) questa associazione porta ad una elevata
concentrazione di Duloxetina nel plasma .
Insufficienza renale grave ( clearance della creatinina
<30 ml/min).
30
2006
Sicurezza dopo overdose
♦
4 casi di ingestione acuta fino a 1400 mg
♦
Nessun caso di ovedose fatale
RCP
31
2006
Doppia Azione
♦ Duloxetina
♦ Venlafaxina
♦ Mirtazapina
32
2006
D.G.
76 aa, maschio, pensionato, Milano
Ipertensione in trattamento, ipercolesterolemia in trattamento
Temperamento distimico, nega familiarità
Depressione maggiore ricorrente, tendenzialmente autunnale,
esordita a 14 anni. Inizialmente episodi ogni 2-3 anni, brevi e
leggeri episodi ipomaniacali interepisodici.
Alla prima visita (2002) depresso da circa 4 mesi
In trattamento con Sereupin e Samyr
Remissione completa settembre 2006
33
2006