EPILESSIE RESISTENTI, INQUADRAMENTO E DEFINIZIONE
Davide Zarcone
S.C. di Neurologia e Stroke Unit
Azienda Ospedaliera Sant’Antonio Abate
Gallarate
L'epilessia colpisce 50 milioni di persone al mondo.
Il 6%-69% di questi pazienti non risponde alle terapie
mediche e chirurgiche standard e continuano a ad avere
esperienze debilitanti e crisi epilettiche recidivanti =
epilessia farmacoresistente
diagnosi con implicazioni prognostiche negative che
includono morte prematura, lesioni fisiche, disfunzione
psicosociale, e ridotta qualità di vita.
EPIDEMIOLOGIA
L'epilessia è una malattia complessa
caratterizzata da una predisposizione
alla ricorrenza di crisi. Nonostante il
trattamento con farmaci antiepilettici
(AED), circa un terzo dei pazienti trattati
di recente non rispondono
adeguatamente ai farmaci, rendendo la
farmacoresistenza un grave problema
nel controllo di questa condizione.
La prevalenza non è costantemente definita e
tende a variare tra gli studi, a causa di problemi
con la selezione della popolazione, la dimensione
del campione, la classificazione, la terminologia e
la caratterizzazione delle crisi epilettiche
Criteri importanti nella valutazione della
farmaresistenza :
•adeguato e appropriato intervento
antiepilettico (ad esempio, la scelta di AED, la
dose, e la modalità di somministrazione);
•determinazione del livello di controllo delle
crisi: ciò è necessario per giudicare con un'alta
probabilità se un AED è stato efficace o
inefficace in un paziente
Il fallimento o la mancanza del controllo delle convulsioni con più di 2 farmaci antiepilettici di I scelta con una media di
non più di 1 Crisi al mese per 18 mesi e più di 3 mesi consecutivi liberi da crisi durante quell'intervallo
pazienti che hanno avuto crisi epilettiche erano per definizione considerati avere l'epilessia refrattaria. Lo stato libero da
crisi è stata definita come la mancanza di crisi di qualsiasi tipo per un minimo di 1 anno mentre riceve la stessa dose di AED
o pur non prendere qualsiasi farmaco
I pazienti con una media di due o più crisi in ogni periodo di 2 mesi durante l'ultimo anno di osservazione, nonostante il
trattamento con almeno tre farmaci antiepilettici in monoterapia o politerapia
Un fallimento di due programmi di AED (sia come monoterapia o in combinazione) tollerati, appropriati e mirati alla libertà
duratura dalle crisi. La durata libera da crisi deve essere di almeno 3 volte più lunga dell’Intervallo intercritico. Prima di
iniziare un nuovo intervento è necessario un periodo di osservazione di almeno 12 mesi. Il quadro generale della definizione
ha due livelli "gerarchici": Livello 1 offre uno schema generale di categorizzare risposte a ogni intervento terapeutico, tra cui
un set di dati minimo di conoscenza riguardo l'intervento più oportuno; Livello 2 fornisce una definizione di base di DRE
utilizzando un set di base di criteri essenziali sulla categorizzazione di risposta (dal livello I) a dei farmaci antiepilettici.
Increased mortality persists in an adult drug-resistant epilepsy prevalence
cohort.
Callaghan B, Choi H, Schlesinger M, Rodemer W, Pollard J, Hesdorffer DC, Hauser WA, French J
Journal Of Neurology, Neurosurgery, And Psychiatry ,2014 Oct;85(10):1084-90
Older age at enrolment and symptomatic generalised epilepsy
syndrome were significant predictors of death. Mortality is
increased in this drug-resistant population; largely driven by
those with a known epilepsy aetiology. The increased mortality
remains even after exclusion of those with a progressive
aetiology. Previous studies of incident epilepsy cohorts revealed
increased mortality that declines to near-normal levels after the
first several years, but in our DRE cohort, mortality remains
elevated despite a median duration of epilepsy of 25 years at
study entry.
QUESTIONI APERTE
L’ILAE per la definizione di epilessia farmaco-resistente ha
dovuto affrontare tre complesse questioni:
•Riunire una pletora di definizioni utilizzate in precedenza da
singoli ricercatori
•Includere elementi di risposta ai farmaci e fallimenti
terapeutici
•stabilire un periodo minimo di libertà dalle crisi e decidere che
tipo di outcom includere
•cosa fare con la mancanza di prove robuste in merito alla
definizione
Qual è il ruolo di EBM nella definizione della DRE?
Per la DRE i principi di EBM sono rigidi nella formulazione
a proposito sia della definizione concettuale che della
definizione operativa.
La definizione concettuale richiede una valutazione
approfondita degli elementi appartenenti alle teorie
cliniche e scientifiche alla base del:
- concetto di epilessia,
- reattività del farmaco e fallimento del farmaco,
- e le probabilità di rilevanti esiti nel corso del tempo.
Una epilessia non controllata non è necessariamente
sovrapponile ad una epilessia farmaco-resistente. Gli
sforzi dovrebbero essere fatti per capire perché un
paziente non è libero da crisi pur avendo adeguata
terapia con AED.
Epileptogenic networks and drug-resistant epilepsy: Present and future perspectives
of epilepsy research-Utility for the epileptologist and the epilepsy surgeon.
Jyotirmoy Banerjee,1 Sarat P Chandra,1,2 Nilesh Kurwale,1,2 Manjari Tripathi1,3
La ragione di questa farmaco-resistenza ci sfugge ancora.
Per sviluppare una cura per il trattamento dell'epilessia resistente,
abbiamo bisogno di studiare pienamente l’epilettogenesi. Fino a oggi, la
maggior parte degli studi sulla DRE è stata focalizzata sul colpire il
funzionamento anomalo dei recettori coinvolti nella trasmissione
sinaptica e ridotti livelli di farmaci antiepilettici intorno a questi bersagli.
Ma i recenti progressi nel campo dell'imaging e tecniche elettrofisiologiche hanno suggerito i ruoli dei network epilettogeni nel processo
di epilettogenesi. Secondo questa ipotesi, i neuroni locali reclutano
neuroni distanti attraverso circuiti oscillatori complessi, che reclutare
ulteriormente i neuroni più lontani, generando in tal modo un’attività
neuronale ipersincrona . I network epilettogeni possono essere limitati
alla lesione o potrebbero propagare a foci distanti.
Epileptogenic networks and drug-resistant epilepsy: Present and future perspectives
of epilepsy research-Utility for the epileptologist and the epilepsy surgeon.
Jyotirmoy Banerjee,1 Sarat P Chandra,1,2 Nilesh Kurwale,1,2 Manjari Tripathi1,3
Il successo
della chirurgia dipende dalla precisione con
cui il network epilettogeno è determinata durante la
pianificazione di un intervento chirurgico.
Epileptogenic networks and drug-resistant epilepsy: Present and future perspectives
of epilepsy research-Utility for the epileptologist and the epilepsy surgeon.
In order to understand the
molecular basis of
pharmacoresistant
epilepsy, it is important to
study the epileptogenic
network using
complementary and
multidisciplinary
approach.
Epileptogenic networks and drug-resistant epilepsy: Present and future perspectives
of epilepsy research-Utility for the epileptologist and the epilepsy surgeon.
Jyotirmoy Banerjee,1 Sarat P Chandra,1,2 Nilesh Kurwale,1,2 Manjari Tripathi1,3
This has lead to development of newer concepts where
the epileptogenic focus earlier thought to be a static zone
centered around the lesion is now considered as an
evolving active and a dynamic circuit of networks.
In sostanza, si propone che l'epilessia farmaco resistente
possa essere definita come fallimento di due farmaci
antiepilettici AED tollerati e opportunamente scelti e utilizzati
(sia come monoterapia o in combinazione) per ottenere la
libertà duratura crisi. È importante notare che il requisito
«frequenza delle crisi» non è necessario per soddisfare il
criterio di definizione di epilessia farmacoresistente. Così, un
individuo con una crisi all'anno può essere considerata come
trattamento resistente.
given the proposed definition should not be
regarded as a fait accomply but a common
starting point for work in progress
the association between over-expression of efflux
transporters and excess efflux of AEDs across
the blood–brain barrier (BBB) thereby leading to
drug-resistant epilepsy
Sono stati selezionati 19 studi per questa subanalisi basata sulla nuova definizione di farmacoreattività e farmaco-resistenza da ILAE. La stessa
analisi è stata anche effettuata sull'esito dei
trattamenti e sui sottogruppi di etnie.
We failed to show an association between the ABCB1 C3435T
polymorphism and the risk of drug-resistance suggesting a
revision in contribution of this polymorphism in the multi-drug
transporters hypothesis of pharmacoresistance to AEDs in
epilepsy.
the ABCB1 C3435T polymorphism may be a
genetic marker for drug resistance in
epilepsy in Caucasian populations.
Conclusions
The current meta-analysis only confirmed the
existence of significant correlations between
this polymorphism and drug resistance in
epilepsy in Caucasian populations. However,
our results should be verified by a case-control
study with larger sample size.
Pazienti resistenti ai farmaci sottoposti a
chirurgia dell'epilessia hanno una buona
probabilità di diventare sensibili al farmaco
anticonvulsivante, suggerendo che il
tessuto cerebrale asportato può essere
responsabile della resistenza ai farmaci.
I nostri risultati implicano che MRPs (Proteina di
resistenza multifarmaco) e la Pgp non sono
responsabili della resistenza ai farmaci nel tessuto
asportato chirurgicamente per il trattamento
dell’epilessia
Functional MRI (fMRI) and the intracarotid amobarbital test (IAT) are
generally congruent, but fMRI may be more sensitive than IAT to right
hemisphere language processing. In addition, memory fMRI supports
the functional adequacy of ipsilateral structures rather than functional
reserve of the contralateral hemisphere. There is further evidence
from group analysis of fMRI data for a node within the ipsilateral
piriform cortex to be important for seizure modulation in focal
refractory epilepsies of different cortical origin.
CONCLUSIONI
la definizione attuale di epilessia farmaco-resistente della
ILAE è una definizione ad ampi criteri. Rispetto definizioni con
criteri più severi, questa definizione produce una maggiore
incidenza di epilessia farmacoresistente che comprende
pazienti con minor frequenza di crisi. Una parte significativa
dei casi inquadrati con i criteri ILAE finalmente entrano
remissione. Criteri supplementari tipo frequenza di crisi per un
determinato periodo di tempo o il fallimento di tre regimi
antiepilettici possono meglio identificare i pazienti con vera
epilessia farmaco-resistente.
CONCLUSIONI
Forse la definizione più ampia può essere
più adatta per la selezione dei pazienti per
le valutazioni approfondite tipo nuovi trials,
studi epidemiologici etc. etc. e la più
restrittiva può essere più appropriato per la
scelta terapeutica.