Università Federico II di Napoli
Scuola di Specializzazione in Pediatria
Dir. Prof. R. Troncone
“Encefalopatia epilettica e calcificazioni cerebrali: cosi si
nasconde sotto”
Tutor: Prof. E. Del Giudice
AIF: Dott. G.Terrone
Università di Napoli Federico II
Dipartimento di Pediatria
Luigi, età 11 anni
-Ricovero presso il Nostro Dipartimento in data 3.05.2012 per scarso controllo delle crisi in
paziente con diagnosi di epilessia farmacoresistente
Anamnesi familiare: zio e cugino paterno con EGI tipo assenze
Anamnesi fisiologica:
Primogenito, nato a termine a 41 wks da TC per distocia meccanica dopo gravidanza normodecorsa
Apgar score 9 al 1’; 10 al 5’.
Tappe dello sviluppo psicomotorio: deambulazione autonoma a 24 mesi, prime paroline a 10 mesi.
Anamnesi patologica remota:
Dall’età di 30 mesi comparsa di episodi di rottura del contatto
con valproato.
diagnosi di EPILESSIA in terapia
Follow-up presso Ospedale di Castallammare: progressiva introduzione di Etosuccimide,
Levetiracetam, Clonazepam
Ricovero ad aprile 2012 presso Ospedale Santobono per scarso controllo delle crisi:
-EEG: anomalie irritative subcontinue incidenti in veglia sulle regioni temporo-frontali bilaterali, con
sfumata prevalenza destra e con netta tendenza alla diffusione, spesso ad andamento pseudoperiodico.
-TC: calcificazioni in sede parieto-occipitale bilaterale
-Sospensione Etosuccimide, introduzione Rufinamide e Clobazam
Semeiologia delle crisi
 In veglia crisi pluriquotidiane a differente semiologia:
 perdita di coscienza, caduta al suolo e incontinenza urinaria
Crisi atoniche ?
Staring, mioclonie palpebrali, riduzione del tono muscolare e tendenza alla
antero/retropulsione
Assenze atipiche ?
 Crisi caratterizzata da improvvisa e rapida flessione/estensione degli arti superiori
con drop del capo, con o senza perdita di coscienza
Crisi miocloniche
Parametri auxologici
Peso: 42 kg (50-75°ct)
Altezza: 157 cm (75-90°ct)
Circonferenza cranica: 53.8 cm (Media)
Terapia in atto all’ingresso:
Esame obiettivo: nei limiti
Esame neurologico: nei limiti, fatto salvo episodi di
perdita di contatto con l’ambiente esterno e latenza
nelle risposte agli stimoli verbali
- Levetiracetam (Keppra ®)
- Acido valproico (Depakin ®)
- Rufinamide (Inovelon ®)
- Clobazam (Frisium ®)
“Drug resistant epilepsy may be defined
as failure of adequate trials of two
tolerated and appropriately chosen
and used AED schedules (whether as
monotherapies or in combination) to
achieve sustained seizure freedom.”
Incidence of drug-resistant epilepsy in
children between 6% and 24%.
Ramos-Lizana J, Response to sequential treatment schedules in childhood epilepsy:
risk for development of refractory epilepsy. Seizure 2009;
Indagini diagnostiche
 TC encefalo: aree calcifiche in regione occipitale sinistra e parieto-occipitale
destra, a sede corticale e sottocorticale. Sistema ventricolare sopratentoriale in sede, con
lieve asimmetria dei ventricoli laterali per prevalenza del sinistro.
 RM encefalo: a carico del precuneo parietale di destra alcune aree tenuemente iperintense in TFE1w
ma maggiormente evidenti ed ipointense nelle immagini dedicate in SWI e che presentano in parte
ovalare ed in parte lineare che segue il profilo corticale, coincidenti con le immagini TC. Posizione bassa
delle tonsille cerebellari che sporgono di circa 8 mm dal forame magno per malformazione di Chiari
tipo 1.
Video-EEG: abbondante attività parossistica, a carattere subcontinuo, caratterizzata da
complessi punta-onda lenta, onda aguzza-onda lenta, a 2-2.5 c/sec, di ampio voltaggio, diffusi, a
maggiore espressività sulle regioni frontali e temporali anterioriore biemisferiche. A tale
attività fa seguito ritmo delta, aguzzo, di ampio voltaggio, ad espressione diffusa.
La video-EEG ha permesso di registrare vari episodi critici in cui il paziente sembra mostrare
una latenza alla domande poste dall’esaminatore e rompere il contatto con l’ambiente
circostante.
Valutazione psicodiagnostica
 WISC-III: QI totale di 38, con QI verbale di 41 e QI di performance 49
 Vineland Adaptive Behaviour Scale: QA di 53 con caduta nell’area
della socializzazione delle abilità quotidiane
 Linguaggio di comprensione non adeguato all’età
Terapia antiepilettica:
- ACTH (Synacthen depot ®) fl 100 UI:
50 UI pari a 0.5 ml i.m.
- Decalage del valproato e del
levetiracetam
Ricapitolando…..
Encefalopatia epilettica
farmacoresistente
Chiari type 1 malformation
 Congenital hindbrain anomaly characterized by
downward displacement of the cerebellar tonsils
through the foramen magnum
 Cerebellar tonsils must be 5 mm below an imaginary
line that runs from the basion to the opisthion
 associated with syringohydromyelia
 prevalence: 0.01%
• CM type 1
• CM type 2 (Arnold-Chiari syndrome)
• CM type 3
Barkovich AJ, Significance of cerebellar tonsillar position on MR. AJNR. 1986
Leslie A Aitken, Chiari Type I Malformation in a Pediatric Population Pediatr Neurol. 2009
Chiari type1malformation: etiology
 Idiopathic
• ventriculoperitoneal shunt
• chronic stable hydrocephalus
• neoplasia
• acquired malformation of foramen
 Secondary
magnum
• endocrine disorders
• Achondroplasia
•Hajdu-Cheney syndrome
 Genetic disorder
•Klippel-Feil syndrome
• Neurofibromatosis type 1
• Pierre–Robin syndrome
• Costello syndrome
•FG syndrome
• Craniometaphyseal dysplasia
Calcificazioni cerebrali: diagnosi differenziale
 Sturge-Weber Syndrome (port-wine stains of the face, glaucoma, seizures, mental retardation and ipsilateral
leptomeningeal angioma)
 Tuberous sclerosis
 Congenital infections (TORCH)
 Encephalitis,purulent meningitis, ossifyng meningoencephalitys
 Neonatal haemorrhage
SWS was subdivided in three types:
 Antifolate agents, metotrexate, radiotherapy in leukaemic children
 Congenital folate malabsorption
 Vitamin D deficiency
-type I with facial, choroid, and leptomeningeal
angioma and possible glaucoma (classic form)
-type II with facial angioma without evident
endocranial involvement
 Primary hypoparathyrodism
- type III with exclusive leptomeningeal angioma
Roach ES Neurocutaneous syndromes. Pediatr Clin North
Am 1992, 39:591–620
 CEC syndrome
Dhamija R , Keating G Neurology 2011;76:e13-e13
 Leukoencephalopathy, Calcification, and Cyst (LCC)
Sierologia per celiachia:
Anticorpi antitransglutaminasi IgA 11.4 U/ml
Anticorpi antiendomisio PRESENTI
IgA, IgG, IgM nei limiti
EGDS + istologia duodenale:
Frammento di mucosa duodenale con villi di altezza normale e qualcuno di forma anomala. Non si
osservano cripte iperplastiche. Il rapporto VH/CD = 3 (311/102 µm) è nella norma. L’epitelio di
superficie non presenta anomalie. I linfociti intraepitalieli sono aumentati (I.E.L.= 40%). Normale la
cellularità nella lamina propria. Nella norma gli eosinofili (1x3 campo).
Mucosa duodenale con segni infiammatori. Cod. sec. Oberhuber T1.
Immunoistochimica:
-Linfociti intraepiteliali CD3+ 40/mm epitelio (v.n. <34)
-Linfociti intraepiteliali gd + 6.1/mm (v.n. <3.4)
-Cellule mononucleate CD25+ 3/mm2 (v.n. <4)
Tipizzazione HLA:
DQA1*05
DQB1*02
DRB1*03/-
DQ2.5 presente
Celiachia potenziale
Husby S. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for
the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Jan;54:136-60.
CEC syndrome (coeliac disease, epilepsy and cerebral calcifications)
 maggiore incidenza in Italia, Spagna e
Argentina
 Etiologia genetica: associazione con
HLA classe II (DQ2/DQ8)
 Patogenesi autoimmune: danno indotto
da citochine proinfiammatorie prodotte
dai cloni di linfociti T CD4+ glutine
specifici che attraversano la BEE
Forma tipica: calcificazioni + celiachia + epilessia
Forma atipica : malattia celiaca +calcificazioni
malattia celiaca + epilessia
 Anticorpi anti-TG 6 marker di malattia
Gobbi G. Coeliac disease, epilepsy and cerebral calcifications Brain nd Development 2005
Johnson AM. Coeliac disease, epilepsy, and cerebral calcifications: association with TG6 autoantibodies.Dev Med Child Neurol. 2012
CEC syndrome (coeliac disease, epilepsy and cerebral calcifications)
Semeiologia classica
Crisi versive
Crisi visive (amaurosi, allucinazioni)
 Onset a 6 anni (range 1-28)
 Farmaco-resistenza
 Correlazione calcificazioni-severità?
Gobbi G. Coeliac disease, epilepsy and cerebral calcifications Brain nd Development 2005
Ritornando a Luigi….
Inizia gluten-free diet
Continua Frisium (20 mg/die) e Inovelon (700 mg/die)
Buona risposta alla terapia dietetica (riduzione degli episodi critici da pluriquotidiani a
circa 1-2 episodi/settimana caratterizzati da assenze atipiche o crisi miocloniche)
Follow-up per M. di Chiari tipo 1
 RM-midollo: rettilinizzazione del rachide cervicale e lombare. Assenza di patologia
metamerica o discale. Canale rachideo di regolare ampiezza. Alla porzione centrale del midollo, in
corrispondenza di D7-D8 è presente una sottile breve dilatazione del canale ependimale, di scarsonullo significato patologico, normalmente non evolutiva né sintomatica. In sede e regolare per
spessore e segnale il cono midollare.
Prognosi
 A novembre 2012 per scarso controllo delle crisi inizio dieta ketogena
Efficacia della GFD nella CEC syndrome

Il numero di anni a dieta libera correla fortemente con la durata in anni dell’ epilessia.
Del Giudice E. Gluten-free diet and evolution of the seizurez in celiac disease
Epilepsy and other Neurological disorders in coeliac disease 1997
I
pazienti a dieta priva di glutine hanno un miglior outcome.
Arroyo HA, Epilepsy, occipital calcifications, and oligosymptomatic celiac disease in childhood. J.Child Neurol. 2002
L’inizio tardivo della GFD comporta un maggior rischio di sviluppare epilessia severa o
encefalopatia epilettica.

Del Giudice E. Gluten-free diet and evolution of the seizurez in celiac disease
Epilepsy and other Neurological disorders in coeliac disease 1997
Epilessia vs Celiachia
 La prevalenza complessiva di epilessia in bambini con MC (1%) è simile a quella della
popolazione generale (0.6-1.7%).
Vascotto M,. Frequency of epilepsy in celiac disease and vice versa: a collaborative
study. Epilepsy and Other Neurological Disorders in Coeliac Disease. 1997
 Su una popolazione di 835 bambini affetti da celiachia, solo quattro (0.5%) avevano
diagnosi di epilessia, in accordo con la prevalenza nella popolazione generale pediatrica.
Ruggieri M, et al. Low prevalence of neurologic and psychiatric manifestations in children with gluten sensitivity. J Pediatr 2008
 Vascotto e Fois hanno osservato che la prevalenza della MC in bambini con epilessia (0.8% e 1.1%
rispettivamente) era in accordo con la prevalenza della MC nella popolazione generale.
 Spettro clinico variabile: da forme focali (prevalentemente temporali e occipitali) a forme
generalizzate, fino a EMP o encefalopatie epilettiche.
Licchetta L. Epilepsy in coeliac disease: not just a matter of calcifications Neurol Sci 2011
Take home messages
 La prevalenza dell’epilessia nella popolazione celiaca è simile a
quella della popolazione generale.
 Cruciale, in caso di diagnosi di celiachia in paziente epilettico,
inizio tempestivo della dieta senza glutine.
 Scarsa la prognosi dell’encefalopatia epilettica associata a malattia
celiachia.
Grazie dell’attenzione