Il carcinoma della
mammella
1
Epidemiologia
n
n
il carcinoma mammario rappresenta la
principale neoplasia della donna
raro prima dei 25 anni, è poco
frequente fra i 30 e i 40 ma diffuso
oltre i 50 anni. La curva di
distribuzione per età dimostra un
incremento costante con due picchi tra
i 45 e i 50 anni e tra i 60 e i 65 anni
2
n
n
n
n
nel mondo occidentale è la più frequente causa di morte tra i
40 e 50 anni. L’andamento temporale dei tassi di mortalità
mostra segni di tendenza all’aumento con un progressivo
uniformarsi dei paesi a più basso rischio ai livelli di quelli a
rischio più alto
in Italia una donna su 13 (7%) sviluppa un carcinoma della
mammella con 28.000 nuovi casi l’anno e una mortalità di
8000 donne l’anno. La fascia di età più colpita nel 2000 è
stata quella delle donne >60 anni (incidenza superiore di 10
volte in questa fascia d’età rispetto alle più giovani). Le
regioni del Nord presentano tassi di mortalità più elevati
rispetto alle regioni del Centro e del Sud e differenze
esistono anche all’interno della stessa area geografica tra
zone urbane e rurali
oggi in Italia vivono circa 300.000 donne che hanno avuto il
cancro della mammella con tutte le implicazioni di ordine
assistenziale, psicologico e sociale che questo comporta;
anche per l’Italia il carcinoma mammario rappresenta una
malattia a carattere sociale
3
la sua incidenza è in continuo aumento
n
Fattori di rischio
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
demografici
n età oltre i 30 anni
n sesso femminile con rapporto femmina/maschio di
150:1
n insulti ambientali durante l’infanzia (?)
familiari
n soggetti con anamnesi familiare positiva per
cancro della mammella in consanguinei di primo
grado hanno una probabilità doppia di ammalare di
cancro ed in età più giovane
razza
n le donne bianche hanno un rischio maggiore di
sviluppare un tumore della mammella
n le donne di colore hanno una maggiore incidenza
di mortalità
storia mestruale
n menarca precoce, sotto i 12 anni
n menopausa tardiva, dopo i 50 anni
storia riproduttiva
n prima gravidanza dopo i 30 anni
n nulliparità
n fattore di protezione l’allattamento per un totale di
almeno 36 mesi
patologia benigna
n
iperplasia epiteliale duttale della mammella
carcinoma della mammella controlaterale o in situ
tumori dell’endometrio, della tiroide, del pancreas
soggetti esposti a radiazioni ionizzanti nell’infanzia o
nell’adolescenza
obesità – stile di vita sedentario
dieta ricca di grassi dei popoli occidentali (incidenza
minima nelle donne giapponesi 11 casi / 100.000
abitanti all’anno, massima nelle donne americane 60
casi / 100.000 abitanti all’anno)
4
Rilevanza del rischio
Fattori di rischio
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
Sesso
Età
Predisposizione genetica
Storia personale
Storia familiare
Gravidanza
Menarca < 12 anni
Menopausa > 55 anni
HRT
Fumo
Dieta
Obesità
Alcool
Contraccettivi
5
Fattori genetici
n
n
n
Nel braccio lungo del cromosoma 17q è
stato identificato il gene BRCA1, che
agisce come oncogene recessivo e può
fornire una regolazione negativa della
crescita cellulare. Esso predispone sia al
carcinoma mammario che al carcinoma
ovarico familiare
Nel cromosoma 13q è stato identificato il
gene BRCA2, che predispone al
carcinoma mammario familiare
In alcuni raggruppamenti familiari con
cancro della mammella sono stata
osservate la atassia-telangectasica e
la sindrome di Cowden e la sindrome di
Li-Fraumeni
n
n
Sindrome di Cowden è caratterizzata da
lesioni amartomatose multiple della cute e
delle mucose, carcinomi della mammella,
carcinomi della tiroide
Sindrome di Li-Fraumeni si manifesta come
associazione di carcinomi della mammella,
sarcomi dei tessuti molli, osteosarcomi,
leucemie e carcinomi adrenocorticali
6
Fattori di rischio
n
n
n
n
n
n
Genetici
Familiari
Prolungata esposizione ad alti livelli di
ormoni
Alterazioni delle ghiandole mammarie
Atipia citologica (si diagnostica con il
lavaggio dei dotti galattofori: introducendo e
poi aspirando acqua nei dotti si prelevano
alcune cellule; l'esame citologico delle
cellule prelevate consente di verificare se
sono normali o atipiche. Meno invasivo e
doloroso della biopsia e dell'agoaspirato)
Livelli elevati nel sangue, prima della
menopausa, del fattore di crescita IGF-1
(Insulin-like Growth Factor -1; aumento del
rischio di 7 volte; marcatore di rischio?)
Farmacoprevenzione
7
Fattori di rischio valutati
nel modello di Gail
n
n
n
n
n
n
Età del menarca
Razza
Numero biopsie mammarie
Età della prima gravidanza
Numero di parenti di primo grado
affetti da carcinoma
Iperplasia atipica
La valutazione del rischio individuale (da dati raccolti
con l’anamnesi ed elaborati con software dedicati) può
aiutare a determinare quali donne sono ad elevato
rischio di sviluppare un carcinoma della mammella
•donne di età maggiore od eguale a 35 anni con un
rischio a 5 anni di sviluppare carcinoma mammario pari
o superiore a 1.7% utilizzando il modello di Gail
•donne di età maggiore od eguale a 35 anni con una
storia di carcinoma lobulare in situ
8
9
10
Storia naturale
n
secondo la teoria di Halsted
esiste un gradualità delle
lesioni proliferative mammarie
che vanno dall’epitelio normale
al carcinoma in situ, in una
seconda fase il tumore si
accresce e si diffonde ai
linfonodi ed in una terza fase
raggiunge gli organi a distanza
n
n
questa teoria ha indotto
numerosi
chirurghi
ad
utilizzare
ampi
interventi
demolitivi quando la malattia è
ancora confinata a livello
locoregionale
secondo la teoria di Fisher
considera il carcinoma della
mammella fin dal suo apparire
come una malattia sistemica
che
coinvolge una serie
complessa di interazioni di tipo
immunologico sia a livello
locale che generale
n
Patologia
locale
Patologia
sistemica
questa teoria ha convinto i
chirurghi
a
modulare
e
adattare allo stadio della
malattia l’intervento chirurgico
e
associarvi
radioterapia,
chemioterapia, ormonoterapia
11
Storia naturale
n
secondo la teoria di Hellman il
carcinoma della mammella è una
malattia
con
presentazione,
prognosi ed evoluzione molto
diverse da caso a caso; si tratta
in effetti di un ventaglio di
malattie diverse che formano
come uno “spettro”: alcune sono
ad estensione rigorosamente
locale, altre ad estensione locoregionale, altre sono disseminate
Esiste una gradualità nel
determinismo delle
lesioni proliferative
mammarie che va
dall’epitelio normale,
attraverso l’ipeplasia e
l’iperplasia atipica, alla
comparsa del carcinoma
in situ e poi di quello
invasivo
12
n
n
n
La proliferazione neoplastica è un processo
multifasico che dura molti anni, anche 10 o 20
anni.
Alcune cellule si riproducono all’inizio in forma
poco aggressiva, quindi prendono il
sopravvento i gruppi cellulari più forti, avviene
quindi una selezione naturale all’interno della
popolazione di cellule tumorali.
Le fasi principali del processo di proliferazione
neoplastica sono:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Attivazione dell’oncogene
Mancata attivazione del gene deputato alla
soppressione dell’oncogene
Inizio della moltiplicazione delle cellule tumorali
Crescita di nuovi vasi sanguigni
Scomparsa della morte cellulare
Diffusione nell’organismo
13
14
Storia naturale
n
n
n
La storia naturale del carcinoma mammario prevede
quindi una lunga fase preclinica: il tempo necessario
perché una singola cellula neoplastica diventi una massa
palpabile di un centimetro è dell’ordine di 8 anni e in
questo lungo intervallo temporale la mammografia può
anticipare la diagnosi di qualche anno
sono sempre più frequenti le diagnosi di tumori di
piccole dimensioni, sovente non palpabili, diagnosticate
solo all’esame mammografico
La eterogeneità biologica è responsabile delle diverse
modalità di evoluzione clinica
n
n
n
n
n
n
Ad evoluzione lenta e lunga sopravvivenza a distanza:
neoplasia indolente
Ad evoluzione assai rapida e marcata refrattarietà ai vari
trattamenti: neoplasia aggressiva
La mammella può andare incontro a tumori benigni e
maligni che possono interessare l’epitelio o lo stroma
della ghiandola ma anche i tessuti molli, la cute, il
tessuto emopoietico e linfoide
I carcinomi della mammella possono essere
non invasivi (in situ): sono i tumori che pur con
caratteristiche istopatologiche di malignità hanno un
lento accrescimento e rimangono confinati per lungo
tempo all’epitelio (non superano la membrana basale)
prima di infiltrare lo stroma
invasivi (infiltranti): sono i tumori in cui è presente
invasione stromale
15
16
17
18
Carcinoma duttale in situ
n
n
n
n
1% dei carcinomi mammari, ma sembra essere in
aumento per la migliore definizione istopatologica
origina dall’epitelio dei dotti e nel 40% dei casi evolve
in carcinoma duttale infiltrante, è pluricentrico
la sua diagnosi avviene spesso casualmente in corso di
esame istologico effettuato per patologia benigna
n carcinoma papillare caratterizzato da crescita di
cellule epiteliali polimorfe che tendono ad
ammassarsi in papille lasciando intatta la
membrana basale
n comedocarcinoma non infiltrante in cui la crescita
neoplastica avviene con zaffi all’interno dei dotti;
la sezione macroscopica del tumore da esito alla
fuoriuscita di materiale simil-sebaceo
l’invasione dei linfonodi avviene nell’1%
dei casi per cui la prognosi a distanza
è buona
Carcinoma lobulare in situ
n
n
n
n
rappresenta nella maggior parte dei casi un reperto
istologico accidentale associato a lesioni benigne o
maligne della mammella
multicentrico nel 70% dei casi e bilaterale nel 30%
origina dai piccoli dotti terminali della ghiandola che
vengono distesi e obliterati da grappoli di cellule
neoplastiche con alto grado nucleare
la prognosi è correlata alla eventuale insorgenza di un
carcinoma invasivo, che avviene in 1/3 delle pazienti.
Controlli clinici periodici sono indispensabili perché il
rischio di sviluppare cancro aumenta dell’1% ogni anno
19
Carcinoma duttale
infiltrante
n
n
n
rappresenta da solo il 75% dei cancri della
mammella
si presenta di consistenza duro lignea con margini
irregolari e dentellati ed offre al taglio una certa
resistenza ed una sensazione di stridore; sulla
superfice di sezione evidenti strie giallastre con
trabecolature che si irradiano dalla ghiandola al
tessuto adiposo dando un aspetto a granchio
rapida metastatizzazione ai linfonodi ascellari
istologicamente vi è una proliferazione irregolare a
cordoni solidi di cellule epiteliali maligne, stroma
abbondante
20
Carcinoma midollare
n
n
n
n
rappresenta il 5% dei carcinomi mammari
si presenta come una lesione circoscritta, che
raggiunge grosse dimensioni, situata
profondamente nei quadranti superiori della
mammella, di consistenza molle con zone di
necrosi
scarsa tendenza alla diffusione linfonodale con
percentuale di sopravvivenza a 5 anni dopo
exeresi superiore alla media
istologicamente è costituito da cellule grandi
con nuclei voluminosi
21
n
n
n
n
n
Carcinoma
mucinoso
3% dei carcinomi mammari
compare in età più avanzata
tumore a lenta crescita che può raggiungere
grandi dimensioni
massa ben definita di consistenza molle, al taglio
presenza di materiale gelatinoso
istologicamente nidi di cellule epiteliali a castone
immerse in una matrice mucinosa
Carcinoma tubulare
n
n
n
n
si riscontra nell’1% dei casi, è altamente
differenziato
istologicamente ha struttura tubulare con stroma
fibroso denso
scarsa tendenza a dare metastasi
la prognosi è migliore rispetto alle altre forme 22
Carcinoma papillare
infiltrante
n
n
n
n
tumore raro che insorge nei quadranti inferiori
della mammella
rappresenta uno stadio più tardivo o una forma
più aggressiva della lesione papillare non
infiltrante
evoluzione lenta, può raggiungere notevoli
dimensioni prima di dare metastasi linfonodali
prognosi eccellente dopo exeresi
Carcinoma lobulare
infiltrante
n
n
n
5% dei casi
origina dalle cellule degli acini e dai piccoli dotti
terminali
frequente la multicentricità
e la plurifocalità
23
Altri tipi istologici
n
n
n
n
n
Complessivamente rappresentano il 2% dei
carcinomi mammari:
Carcinoma
Carcinoma
Carcinoma
Carcinoma
metaplasico
squamoso
apocrino
adenocistico
Carcinoma infiammatorio
n
n
n
n
n
tumore (1-2%) a rapida comparsa
frequentemente osservato in giovani donne
con mammelle voluminose, in gravidanza o
durante l’allattamento
entità clinica non riferibile ad un particolare
tipo istologico, in genere di tipo duttale
mammella aumentata di volume e di
consistenza, con intenso edema,
arrossamento della cute, bordi rilevati simili
all’erisipela ed aumento del calore al
termotatto
fenomeni congestizi a carico delle vene e
dei linfatici cutanei che vengono invasi e
ostruiti da cellule neoplastiche
indifferenziate. Precoce diffusione ai
linfonodi retromammari, ascellari,
sovraclaveari e precoci metastasi a distanza
prognosi particolarmente severa
24
Malattia di Paget
n
n
n
n
n
n
1-4% delle pazienti con carcinoma della mammella
colpisce donne tra i 40 ed i 60 anni
lesioni eczematoidi del capezzolo con prurito,
bruciore e sanguinamento locale che interessano
l’areola e la cute circostante. Questa manifestazione
è conseguente all’insorgenza di un carcinoma
primitivo intraduttale (in situ) o di un carcinoma
duttale infiltrante nei dotti mammari del capezzolo
con successiva invasione neoplastica della cute
istologicamente l’epitelio del capezzolo contiene nidi
di cellule tumorali di Paget
la prognosi è legata al tipo istologico del carcinoma
suggerita una mastectomia radicale modificata in
tutte le pazienti, oggi si ritiene sufficiente una
quadrantectomia centrale e l’esame del linfonodo
sentinella
25
Carcinoma bilaterale
n
n
l’incidenza del carcinoma bilaterale è di poco
superiore al 3% di tutti i tumori mammari
sia per i tumori bilaterali sincroni, sia per il
tumore controlaterale metacrono, il
trattamento va programmato considerando i
due tumori separatamente e tenendo conto del
risultato estetico
Metastasi linfonodali
ascellari senza tumore
(carcinoma occulto)
n
n
nei casi di documentato interessamento metastatico dei
linfonodi ascellari da neoplasia epiteliale maligna di
probabile origine mammaria (<1% dei tumori della
mammella) non evidenziabile né clinicamente né con esami
strumentali, in luogo di una mastectomia, che potrebbe
non condurre alla dimostrazione patologica della
neoplasia, è indicata la dissezione linfonodale dell’ascella
seguita da radioterapia sulla mammella stessa e da
chemio-ormonoterapia
Per la ricerca del tumore primitivo si dovrà eseguire una
RM nel sospetto di multicentricità e aggressività del tumore
26
Carcinoma della
mammella maschile
n
n
n
rappresenta l’1% di tutte le neoplasie mammarie
delle donne e degli uomini
colpisce uomini di età superiore ai 60 anni; il rischio
di ammalare cresce con l'età
fattori di rischio:
n
n
n
n
n
n
n
n
fattori genetici: sindrome di Klinefelter (corredo
cromosomico XXY, fenotipicamente femmine, abitus
eunucoide, ipogonadisamo)
esposizione a radiazioni ionizzanti e campi
elettromagnetici
alterazioni dell’assetto ormonale (iperestrogenismo
assoluto e relativo)
la ginecomastia è considerata una lesione
predisponente
situato nella regione centrale invade precocemente
la cute e il capezzolo; spesso si ulcera; adeso
anche alla parete toracica; spesso presenti
metastasi linfonodali al momento della diagnosi
istologicamente non differisce dai tumori delle
donne con prevalenza del carcinoma duttale
infiltrante
la prognosi è però più severa
trattamento multidisciplinare
27
Sarcoma stromale
n
n
n
n
n
tumore raro che incide per 1%
picco di incidenza tra i 35 e i 45 anni
caratterizzato da rapida crescita, da dimensioni
enormi e da consistenza dura, spesso si ha
ulcerazione cutanea con aspetto fungoide, i
linfonodi ascellari non sono però coinvolti. I
sintomi di riscontro più frequente sono dolore
e rapida crescita; all’anamnesi presenza da
molti anni di fibroadenoma asintomatico
macroscopicamente si tratta di tumore con
aspetto carnoso che può infiltrare la fascia del
muscolo pettorale. Presenta molte varietà
istologiche a seconda del tessuto da cui ha
origine. Metastatizza per via ematogena
la terapia consiste nella mastectomia radicale
28
Linfoma primitivo
Melanoma cutaneo
n
n
n
n
n
n
n
Rappresenta meno dell’1%, raramente bilaterale, associato alla
gravidanza o all’allattamento
Si presenta clinicamente con una tipica tumefazione singola,
non dolente, rotondeggiante, di consistenza molle, immobile
nel parenchima mammario, non aderente ai piani profondi ma
talvolta con segni di infiltrazione cutanea (dimpling,
arrossamento, ulcerazione)
Trattamento specifico per i linfomi primitivi localizzati in sede
linfoghiandolare e extralinfatica. La radioterapia e la
chemioterapia possono essere impiegate da sole o in
associazione, con una modulazione condizionata dal grado di
evoluzione della malattia
È molto raro ed è la forma meno frequente di localizzazione
nelle varie sedi corporee; l’età più colpita è quella intorno ai 40
anni nelle donne, leggermente inferiore negli uomini in cui si
osserva con maggiore frequenza
La sintomatologia e il quadro obiettivo sono simili a quelli
osservabili in altre sedi: modificazione delle dimensioni,
ulcerazione e sanguinamento di neoformazioni pigmentate
preesistenti. La prognosi è condizionata dal livello di
accrescimento locale valutato con la classificazione di Clark e
Breslow
Unico trattamento in grado di guarire la malattia è la
chirurgia: biopsia escissionale ampia: 1 cm nel melanoma in
situ, 3-5 cm nel caso di infiltrazione >4 mm sec. Breslow.
Indispensabile lo studio del linfonodo sentinella e, in caso di
suo interessamento, la lifadenectomia loco-regionale. La
chemioterapia non è in grado di migliorare la sopravvivenza
La prognosi è simile a quella dei melanomi cutanei localizzati in
altre sedi: percentuale di guarigione a 5 anni del 72%
29
Clinica
n
n
n
n
n
La prevenzione e la terapia consentono, oggi, di
gestire bene il carcinoma mammario
Attualmente viene diagnosticato sempre più precocemente,
lo si cura quindi sempre meglio ed i trattamenti utilizzati
sono sempre meno aggressivi e più efficaci.
Il 60% dei carcinomi è localizzata nel quadrante supero
esterno per la più abbondante quantità di tessuto
ghiandolare, mentre il 25% in regione centrale è dovuta alla
diffusione dai quadranti limitrofi alla zona areolare; la sede
meno frequente è il quadrante infero-interno (5%)
La mammella sinistra è affetta da cancro il 10% in più della
destra
Il cancro della mammella si presenta di forma irregolare,
duro, indolore, ingrandisce localmente e aderisce ai tessuti
vicini.
Il tumore si sviluppa a danno dei tessuti mammari e invade
il muscolo pettorale, la parete toracica, i vasi e i linfonodi
linfatici della regione.
Ad uno stadio avanzato di sviluppo, il tumore si diffonde a
distanza tramite metastasi
n
n
n
n
n
n
n
n
Invasione dei linfonodi
Metastasi polmonari (65%)
Metastasi epatiche (60%)
Metastasi ossee (55%)
Metastasi pleuriche (35%)
Metastasi cerebrali
Metastasi surrenaliche
Metastasi cutanee
30
Diffusione linfatica ed ematica
del cancro mammario
31
Autopalpazione
n
n
Ø
Ø
Permette la diagnosi anticipata del tumore
mammario in circa il 70% dei casi
Le donne dai 20 anni fino ai 40 anni
dovrebbero praticarla ogni due o tre mesi nei
giorni successivi al flusso mestruale, quando
la mammella è meno turgida
in stazione eretta davanti allo specchio la
paziente ispeziona il seno prima con le
braccia lungo i fianchi e dopo alzate sopra la
testa
in posizione supina ogni mammella va
palpata con la mano controlaterale alla
ricerca di segni precoci sospetti come
asimmetria delle mammelle, retrazione della
cute o del capezzolo, fuoriuscita di secrezioni
ematiche o sierose, presenza di noduli
32
33
Visita medica
n
n
n
n
n
il medico dopo una anamnesi molto accurata, sia
familiare che patologica, procederà all’esame fisico
che comprende l’ispezione e la palpazione sia delle
mammelle che delle stazioni linfonodali e deve
essere eseguito con la paziente in posizione seduta
e supina
all’ispezione si metteranno in evidenza eventuali
asimmetrie di forma e di volume, si esaminerà la
superficie cutanea per vedere zone di irregolarità
con retrazione circoscritta (infossamento) o estesa
(buccia d’arancia), iperemia, edema, reticoli venosi,
noduli, ulcerazioni, infiammazione, retrazione o
deviazione o alterazioni eczematose o ulcerative del
capezzolo
la palpazione va fatta esplorando tutti i quadranti
ed il prolungamento ascellare; capezzolo ed areola
vanno sollevati per apprezzarne comparativamente
le caratteristiche; un nodulo va definito per
dimensioni, forma, limiti, consistenza, dolorabilità,
mobilità sui piani superficiali e profondi, rapporti
con il capezzolo e l’areola. Vanno quindi esplorati i
linfonodi ascellari e i sovraclaveari
l’esame fisico locale va completato con l’esame
clinico generale ponendo attenzione agli organi
bersaglio della metastatizzazione (fegato, polmoni,
scheletro)
Tra i 20 e i 40 anni è indicato per la diagnosi
precoce un esame clinico ogni 3 anni, nelle donne
anziane l’esame clinico deve essere annuale e va
accompagnato dalla mammografia
34
35
36
Sintomatologia
n
n
n
la sintomatologia è legata allo stadio in cui la
paziente giunge all’osservazione
quando la neoplasia si rende clinicamente
evidente l’esame obiettivo fornisce utili elementi
alla diagnosi. La storia anamnestica di soggetti
che non hanno avuto gravidanze, che hanno già
sofferto di patologia mammaria o di cancro della
mammella in famiglia si rivela essenziale per la
diagnosi. La lesione si presenta di volume
variabile, non dolente, di consistenza duro-fibrosa
o duro-lignea, a margini irregolari e indistinti, non
dissociabile dei tessuti circostanti e poco mobile
sia sui piani superficiali che profondi. Talvolta
viene riferito un modesto dolore localizzato, non
ciclico, che può accompagnarsi ad una
componente gravativa, correlata direttamente
alla presenza della massa
negli stadi più avanzati può esservi irregolarità del
profilo mammario, retrazione della cute o del
capezzolo, secrezioni o ulcerazioni, edema per
diffusione ai linfatici cutanei, linfoadenopatia
ascellare con linfonodi aumentati di volume e di
consistenza, conglobati tra loro o aderenti alle
strutture vicine. Segni di diffusione metastatica
sono dolori lombo-sciatalgici, epatomegalia,
dispnea a riposo con o senza versamento pleurico
37
38
Retrazione del
capezzolo e cute a
buccia d’arancia
Retrazione
cutanea
Carcinoma di Paget
Carcinoma infiammatorio
39
40
n
n
la mammografia (tradizionale e
digitale) è l’indagine che assicura la
più elevata accuratezza diagnostica,
indispensabile per precisare la
sede, la forma, il volume e i
rapporti della neoplasia, è utile
anche per la ricerca di lesioni in
fase preclinica o in mammelle
voluminose. Segni diretti sono
rappresentati da opacità nodulari a
contorni irregolari o sfrangiati;
segni indiretti sono retrazione della
cute o del capezzolo,
ipervascolarizzazione, presenza
di microcalcificazioni nel tessuto
neoplastico
altre indagini radiologiche sono la
xeromammografia (maggiore
chiarezza ma maggiore dose di
radiazioni) e la galattografia (da
eseguire nel caso di secrezione
patologica dal capezzolo)
41
Microcalcificazioni di tipo
maligno.
Epitelioma nodulare
infiltrante
42
Opacità stellare con
calcificazioni di tipo maligno
43
Dilatazione della rete
galattofora con
voluminose immagini
lacunari da epitelioma
papillare infiltrante
44
Carcinoma retroareolare
45
Posizionamento di aghi e
fili metallici in due piccole
isole di microcalcificazioni
46
(a) aspetto mammografico di deposizione di
calcio che riproduce il calco del lume del dotto
irregolarmente ristretto nel carcinoma duttale;
(b) calcificazioni, che radiologicamente
appaiono come piccoli ed irregolari
raggruppamenti "a limatura di ferro" nel
carcinoma invasivo
(a) Calcificazioni lineari nell’ectasia duttale;
(b) macrocalcificazioni rotondeggianti ed
uniformi di aspetto secretorio
47
n
n
n
n
n
l’ecotomografia (fornisce informazioni morfo-strutturali
della ghiandola, permette di guidare l’agoaspirazione FNAB).
Si può utilizzare annualmente tra i 25 e i 40 anni con la
visita senologica quale indagine di screening
la mammografia va utilizzata con l’autopalpazione in
screening spontanei: dopo i 40 anni e senza alcun limite di
età superiore è consigliabile una mammografia con periodicità
annuale. Screening intensivo con inizio più precoce e brevi
intervalli, eventualmente integrato con ecografia o RM, nelle
donne a rischio elevato
la mammografia e l’ecografia trovano sempre maggiore
impiego per la loro accuratezza nella diagnosi ma mostrano
limiti evidenti nel follow-up della mammella operata o
trattata con radioterapia, nel monitoraggio durante
chemioterapia neo-adiuvante preoperatoria, nello studio delle
recidive o dopo impianto di protesi
la risonanza magnetica è oggi
in grado di risolvere questi problemi
la teletermografia (fattori tecnici
e numerose altre variabili la rendono
un esame complementare e ormai desueto)
48
49
n
La Mammoscintigrafia con sestamibi è in grado di
chiarire la natura di ogni lesione mammaria. Mette
in evidenza l’accumulo di radionuclidi nel carcinoma
per l’aumentata perfusione delle cellule e la
presenza citoplasmatica di mitocondri
n
n
n
n
n
n
n
n
n
indicazione nelle lesioni nodulari palpabili >1 cm con
quadro eco e mammografico dubbio
lesioni non palpabili non nodulari
sospetto di multicentricità
monitoraggio di chemioterapia primaria
sospette recidive locali
studio di protesi mammarie
carcinomi occulti a presentazione ascellare
La Tomografia ad emissione di Positroni (PET)
utilizza traccianti oncotropi (FDG) marcati con
radioisotopi emettitori di positroni; evidenzia
differenze metaboliche tra tessuti normali e
patologici. Permette la diagnosi precoce, differenzia
tra lesioni benigne e maligne, determina l’eventuale
progressione della neoplasia maligna (metastasi)
Lo studio dei Potenziali elettrici (Electrical
Impedance Scanning) o BBE (Biofeld Breast
Examination) consente di ottenere una
rappresentazione della mammella basata sul
principio della differente conduttività elettrica del
tessuto tumorale rispetto a quello sano (la
cancerogenesi determinando uno sconvolgimento
della normale attività proliferativa e apoptotica degli
epiteli mammari, determina una depolarizzazione
transepiteliale rilevabile dal sistema). L’esame si
effettua posizionando sensori sulla mammella in
corrispondenza di una lesione e due elettrodi di
riferimento in regione xifoidea. È stata dimostrata
una stretta correlazione tra differenza di potenziale
della mammella sintomatica e Grado di
proliferazione. La metodica, in atto sperimentale,
potrebbe in futuro essere utilizzata in protocolli di
screening
50
51
n
n
l’esame citologico si esegue sulle secrezioni del
capezzolo, mediante agoaspirazione con ago sottile
(FNA) della lesione (esami negativi o dubbi in presenza di
sospetto cancro della mammella non devono essere
considerati definitivi ai fini della diagnosi)
l’esame del tessuto neoplastico, mediante
agobiopsia percutanea (core biopsy) o mediante
biopsia chirurgica (incisionale o escissionale), è in grado
di fornire dati utili sulla natura e le caratteristiche
istopatologiche della lesione
52
53
n
n
n
n
n
la possibilità di avvalersi di metodiche diagnostiche in grado
di portare alla diagnosi precoce di lesioni in fase preclinica e
quindi asintomatiche le rende suscettibili di cura
nei casi di persistenza di dubbio diagnostico, il rinvio a
controlli periodici non è accettabile
sfruttando l’immagine dinamica dell’ecografia o utilizzando
accessori dei comuni mammografi che si basano sul
principio della radiostereotassi, è possibile inserire la
punta di un ago anche in lesioni di pochi millimetri e
ottenere aspirazione di materiale cellulare in quantità
sufficiente a porre precise diagnosi citologiche o istologiche
con le stesse tecniche è possibile inserire in una piccola
lesione sospetta un repere metallico o del carbone inerte
per facilitare il successivo intervento di exeresi chirurgica
per identificare la malattia metastatica si utilizzano
radiografia del torace, ecografia addominale,
scintigrafia ossea, TC con mezzo di contrasto,
determinazione dei marcatori tumorali (CEA, CA 153), esami di laboratorio (ALP, GOT, GPT, γGT)
54
Biopsia su repere
Sedi di biopsia a
cielo aperto
55
Mammografia
Agoaspirazione
guidata
Biopsia con
Mammotome
56
Biopsia mammaria con ABBI
(Advanced Breast Biopsy Instrumentation)
57
58
n
Stadiazione TNM
n
n
n
n
n
n
n
n
i tumori della mammella vengono inquadrati in stadi in
base al loro sviluppo all’interno della mammella
(diffusione locale - T), all’interessamento neoplastico ed
il carattere dei linfonodi ascellari regionali (diffusione
regionale - N) e allo stato delle restanti strutture
dell’organismo in termini di metastasi (diffusione a
distanza - M)
le varie combinazioni possibili permettono di classificare
il cancro della mammella in 4 stadi, quale utile guida al
trattamento terapeutico
Il TNM è adottato dall’Union International Contre le
Cancer e dall’American Joint Committee on Cancer
per il tumore primitivo va considerata la sede di
insorgenza nella mammella, i rapporti con la cute e la
parete toracica
per la diffusione regionale devono essere valutati i
linfonodi ascellari (I livello). La presenza di cellule
neoplastiche in linfonodi della mammaria interna, nei
linfonodi interpettorali o in quelli di III livello
(sottoclaveari) viene considerata come metastasi a
distanza
la stadiazione clinica (cTNM) è impiegata per valutare
l’estensione della malattia prima d’intraprendere
qualsiasi terapia
la stadiazione chirurgica (sTNM) consente l’acquisizione
di elementi aggiuntivi sull’estensione del processo
neoplastico nelle pazienti sottoposte a resezione
mammaria
la stadiazione patologica (pTNM) consente infine
precisazioni sul materiale patologico asportato nel corso
dell’exeresi chirurgica
la stadiazione autoptica (aTNM) fornisce informazioni
post mortem
59
stadio
T
N
M
stadio 0
Tis
N0
M0
stadio 1
T1
N0
M0
stadio 2A
T0
N1
M0
T1
N1
M0
T2
N0
M0
T2
N1
M0
T3
N0
M0
T0
N2
M0
T1
N2
M0
T2
N2
M0
T3
N1 o N2
M0
T4
ogni N
M0
ogni T
N3
M0
ogni T
ogni N
M1
stadio 2B
stadio 3A
stadio 3B
stadio 4
60
61
62
Grading istologico
n
osservando l’entità di formazione dei tubuli, la
dimensione delle cellule e dei nuclei, l’entità
dell’ipercromatismo, il numero di mitosi è
possibile suddividere i carcinomi mammari in
tre gradi istologici
n 1 = basso grado di malignità
n 2 = medio grado di malignità
n 3 = alto grado di malignità
Recettori ormonali
n
n
n
nel tessuto neoplastico vengono ricercati i
recettori per gli ormoni sessuali (estrogeni e
progesterone)
la loro presenza dimostra che le cellule sono
più differenziate rispetto a quelle con recettori
negative e ciò permette di discriminare i casi in
cui l’ormonoterapia è opportuna
la prognosi nelle pazienti con tumori
ormonodipendenti è migliore
63
Fattori prognostici
Vi sono numerosi fattori prognostici di recente
individuazione, che aiutano a comprendere
meglio la biologia e l'aggressività di un tumore
mammario. Questi includono gli indicatori della
proliferazione cellulare (indice mitotico, MIB-1,
Fase-S e Ploidia, Labeling-Index, PCNA), gli
oncogeni e i fattori di crescita (HER-2/neu, p53,
bcl-2, EGFR, c-MYC, c-RAS, RB1, c-erbB2). Molti
dei fattori citati sono ancora in fase di studio e
non hanno provata utilità nella pratica clinica
64
Prognosi
n
n
n
n
n
quando la lesione è confinata alla
mammella e ai linfonodi regionali i
diversi trattamenti raggiungono gli
stessi risultati
quando il cancro è confinato alla
mammella il tasso di guarigione
clinica può raggiungere il 90%,
quando sono interessati i linfonodi
ascellari il tasso scende a 5 anni al
40% e a 10 anni al 25%
l’85% delle pazienti muore con
manifestazioni di diffusione
metastatica
il tasso di mortalità fino a 20 anni
dopo la diagnosi iniziale è superiore
rispetto al resto della popolazione,
successivamente le due curve di
mortalità diventano parallele
significato prognostico negativo,
indipendentemente dallo stato dei linfonodi e dalle
dimensioni del tumore, hanno alti livelli di
Catepsina D, proteasi secreta dalle cellule
cancerose e l’incremento dei livelli dell’oncogene
erbB-2
65
Terapia oncologica specifica:
-
Chirurgia
Chemioterapia
Ormonoterapia
Radioterapia
Immunoterapia
Fase
del
curare
Fase del
guarire
Terapia palliativa:
- Cura dei sintomi
- Migliorare qualità di vita
- Terapia del dolore
Diagnosi
Exitus
66
Geni dominanti
predisponenti
Il 5-10% dei
carcinomi mammari
sono associati a uno o
più geni dominanti
predisponenti,
ritenuti soppressori
tumorali, che quando
presenti in omozigosi
determinano una alta
incidenza del tumore
BRCA1 la sua mutazione è stata trovata
nel 45% dei carcinomi mammari familiari; è
un gene oncosoppressore la cui
inattivazione rende la cellula soggetta a
sviluppo tumorale
BRCA2 è responsabile del 38% dei
tumori mammari familiari. Nei maschi la
sua mutazione porta al 5% il rischio di
tumore mammario, 200 volte più alto della
popolazione generale
67
Screening molecolare: individuare una mutazione dei geni
dominanti predisponente in pazienti selezionate
• carcinoma mammario in giovane età (<36 anni)
• carcinoma bilaterale della mammella
• parenti di primo grado affette da carcinoma mammario
o ovarico
• contemporanea presenza di carcinoma della mammella
e dell’ovaio
• carcinoma della mammella maschile
Individuata la mutazione in una paziente, essa va ricercata
anche nei familiari. I portatori della mutazione seguiranno,
anche se asintomatici, adeguati protocolli di controllo e
prevenzione
Non sono utili screening genetici al di fuori delle popolazioni
a rischio familiare
Quasi il 10% delle donne con un carcinoma mammario
presenta mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. Il rischio è
molto alto per le donne con queste mutazioni anche
senza casi di tumori familiari. Uno stile di vita salutare
può ridurre il rischio: le donne nate dopo il 1940 con una
mutazione in uno dei due geni presentano un rischio del 67% di
sviluppare un tumore del seno entro i 50 anni di età, quelle nate
prima del 1940 hanno un rischio del 24%
68
n
n
n
il Trattamento del cancro della
mammella ha intenti curativi al I II III
stadio, è palliativo nelle pazienti al IV
stadio o in quelle già trattate che
sviluppano metastasi a distanza o
recidive locali non suscettibili più di
asportazione radicale
per i primi ¾ del secolo passato la
mastectomia radicale era considerata la
terapia standard anche perché le
pazienti si presentavano quasi sempre
con una malattia localmente avanzata;
nell’ultimo quarto del secolo scorso il
trattamento dei tumori in genere e della
mammella in particolare è cambiato: la
terapia deve essere concepita come
multimodale, oltre alla chirurgia hanno
un ruolo importante radioterapia,
chemioterapia, ormonoterapia
le mutate condizioni socioeconomiche,
ambientali, i progressi della biologia
molecolare, delle metodiche
diagnostiche e i programmi di
prevenzione e di screening hanno inoltre
permesso una migliore conoscenza delle
neoplasie e una diagnosi più precoce 69
Mastectomia
Johannes Scultetus (1595-1645) nel suo
Armamentarium Chirurgicum (1655) mostra la
mastectomia e la cauterizzazione della ferita
70
n
n
n
la mastectomia radicale secondo
Halsted (1882), comprende
l’asportazione in blocco di tutta la
mammella, dei muscoli pettorali e dei
linfonodi ascellari indipendentemente
dallo stadio della malattia
criticata da alcuni chirurghi perché non
trattava la catena linfonodale della
mammaria interna, da altri perché
considerata ampiamente demolitiva
fu proposta la mastectomia radicale
allargata (Urban), e la
mastectomia radicale modificata,
l’intervento oggi più praticato con
risultati funzionali ed estetici migliori,
che consiste nell’asportazione in
blocco della mammella, dei linfonodi
ascellari, della fascia del muscolo
pettorale e conservazione dei due
pettorali (Madden 1960) o
nell’asportazione del solo piccolo
pettorale (Patey 1947)
71
Linfonodi del
cavo ascellare
Quadrantectomia
Mastectomia radicale
di Halsted
72
Halsted
Madden
Patey
Quadrantectomia
73
Mastectomia di Patey
74
Mastectomia segmentaria
n
n
n
n
l’impiego delle radiazioni ionizzanti che
sterilizzano foci neoplastici residui ed i
linfonodi e la possibilità di preservare una
condizione estetica accettabile per la
paziente, hanno indotto i chirurghi ad
utilizzare interventi più limitati quali la
mastectomia segmentaria con
svuotamento del cavo ascellare e
radioterapia successiva
questo intervento rappresenta la scelta
migliore se è presente una estesa
componente intraduttale
non vi sono differenze significative nella
sopravvivenza tra le pazienti trattate con
mastectomia segmentaria e quelle
trattate con mastectomia radicale
la linfoadenectomia del cavo ascellare o
la radioterapia sono indicate in presenza
di metastasi linfonodali regionali
75
Quadrantectomia
Tumorectomia (lumpectomy)
n
n
Asportazione chirurgica di un
segmento mammario
comprendente in blocco il tumore
con almeno 2 cm di tessuto sano,
la porzione di cute sovrastante
ed il tratto di fascia muscolare
sottostante. Ad essa si associa la
radioterapia (QUART)
Trattamento chirurgico di minima
consistente nell’asportazione del
tumore con 1 cm di tessuto sano
circostante. È necessario
completarla con un trattamento
radioterapico
76
1. Tumorectomia
2. Quadrantectomia
3. Mastectomia
semplice
4. Mastectomia
radicale
77
Mastectomia sottocutanea
Mastectomia skin sparing
n
n
n
n
n
Prevede l’asportazione dell’intera
ghiandola preservando il complesso
areola-capezzolo
Indicazione nella patologia benigna o
borderline, nei tumori filloidi di grandi
dimensioni o di fibroadenomi giganti
Intervento caratterizzato
dall’asportazione della ghiandola
mammaria, del complesso areolacapezzolo e della linfectomia ascellare
Trova indicazione nei tumori invasivi
centrali retroareolari e nei carcinomi
duttali in situ multicentrici
Vantaggioso poter disporre di una
elevata quantità di cute per effettuare
una ricostruzione immediata con
protesi o con espansore tissutale
parzialmente riempito
78
Linfonodo sentinella
n
n
n
n
n
la diagnosi sempre più precoce, la sempre più bassa
incidenza di metastasi linfonodali e la conoscenza del ruolo
immunitario svolto dai linfonodi regionali, hanno portato
alcuni chirurghi a mettere in dubbio la necessità della
routinaria dissezione ascellare
la biopsia del linfonodo sentinella sembra oggi offrire
una soluzione a questi dubbi; una linfoscintigrafia
preoperatoria con tecnezio e una sonda rivelatrice di raggi
gamma durante l’intervento chirurgico permettono di
studiare il processo e l’itinerario di metastatizzazione,
permettono di identificare il linfonodo sentinella
estemporaneamente ed asportarlo per misurarne il volume
e valutarne istologicamente (colorazione con ematossilinaeosina) l’invasione, e nel caso di sua negatività procedere
alla ricerca di eventuali micrometastasi (colorazione
immuno-istochimica)
la tecnica del linfonodo sentinella si è dimostrata
effettivamente in grado di evidenziare linfonodi positivi in
cavi ascellari clinicamente negativi
studi clinici recenti hanno dimostrato che la
linfadenectomia selettiva del linfonodo sentinella può
sostituire, ai fini della stadiazione tumorale, la consueta
dissezione ascellare completa riducendo morbilità e costi di
gestione e di ricovero
rispetto alla dissezione ascellare questa procedura
garantisce meno dolore ed una migliore mobilità dell'arto.
essa presenta un'accuratezza del 96,9%, una sensibilità
del 91,2% ed una specificità del 100%. Il tasso di falsi
negativi ammonta all'8,8%. La biopsia del linfonodo
sentinella può dunque essere considerata come parte della
valutazione dello stadio del tumore mammario e può
ovviare alla necessità della dissezione ascellare nei pazienti
con una biopsia negativa (N Engl J Med 2003)
79
Linfonodo sentinella
80
81
• Controindicazioni assolute
• Carcinoma infiammatorio
• Linfonodi ascellari positivi
(esame clinico, ecografia,
FNAC)
• Controindicazioni relative o
controverse
• Chemioterapia neoadiuvante
• Carcinoma in situ
• Tumore multifocale o
multicentrico
• Dimensione tumore >3 cm
• Dopo chirurgia ascellare e/o
mammaria
82
Radioguided Occult Lesion
Localization
n
n
n
n
n
La diffusione su larga scala delle indagini
strumentali, in particolare della mammografia e
dell' ecografia, ha comportato un incremento
nell'identificazione di tumori clinicamente occulti.
Piccole microcalcificazioni o minime opacità
possono infatti essere il segnale mammografico
ed ecografico di un'iniziale proliferazione
tumorale.
La ROLL permette di ottenere una precisa
localizzazione preoperatoria della lesione e
un'exeresi chirurgica limitata ma radicale
Una piccola quantità di un macroaggregato di
albumina colloidale marcata con un radioisotopo
(Tc-99m) viene iniettata dal radiologo al centro
della opacità e vengono acquisite immagini
scintigrafiche della mammella
Il tracciante radioattivo localizzato nella zona
della lesione emette segnali che vengono captati
da una sonda per chirurgia radioguidata la
quale capta i segnali emessi dalla lesione e
individua il punto di massima captazione, che
corrisponde al centro della lesione
In questo modo il chirurgo potrà definire il limite
della resezione chirurgica ed ottenere un pezzo
chirurgico a forma sferoidale con la lesione
posizionata al centro
La successiva radiografia del pezzo chirurgico
consentirà sia di verificare che la lesione è stata
escissa sia di valutarne la centricità e l'ampiezza
dei margini
83
Radioguided Occult Lesion
Localization
84
ROLL
85
ELIOT
Electron Intraoperative Therapy
n
n
Permette di concentrare direttamente sul tumore alte
dosi di radiazioni, in un’unica somministrazione, al
momento dell'operazione chirurgica. A questo scopo
viene utilizzato un acceleratore lineare mobile che può
essere posizionato, tramite un braccio robotico, sul
campo operatorio, dove emette un fascio di elettroni
direttamente sull’area da irradiare
Vantaggi molteplici
n
n
n
n
n
Clinico: la precisione nella localizzazione del bersaglio e
l’eliminazione del possibile danno a organi e tessuti vicini
alla zona da irradiare, dal punto di vista
Individuale: la riduzione del periodo di cura, tempo del
ricovero per l'intervento chirurgico, e quindi il rapido
reinserimento nella vita famigliare e lavorativa
Sociale: la riduzione dei costi sanitari e logistici
La metodica era già stata sperimentata nella cura dei
tumori rettali, gastrici e ginecologici, nonché dei sarcomi
ossei e dei tessuti molli.
La massima dose somministrabile (21 Gy) equivale a
quella somministrata nel trattamento post-operatorio
standard che dura 6 settimane ed anche il livello di
tossicità è equivalente a quella del trattamento
radioterapico standard postoperatorio
86
Complicanze
postoperatorie
n
n
Lesioni vascolari (vasi ascellari con cospicua emorragia)
Lesioni nervose
n
n
n
n
n
n
n
n
n
Toracico anteriore > ipotrofia dei muscoli pettorali
Toraco dorsale > difficoltà nell’adduzione e nell’intrarotazione del
braccio
Toracico lungo > “scapola alata”, contratture dei fasci superiori del
trapezio
Intercosto-brachiale > parestesie associata ad anidrosi, algie puntorie
all’ascella e alla mammella residua, disestesie-parestesie del braccio o
dell’avambraccio
Stiramento del plesso brachiale > ipoestesie dei muscoli prossimali e
parestesie all’arto superiore in toto (legato alla posizione sul letto
operatorio)
Borsite sottoacromiale > dolore a livello del terzo esterno della
clavicola
Limitazione scapolo-omerale alla flessione, estensione,
extrarotazione del braccio e della scapola
Flebiti, tromboflebiti, edemi transitori, linfangiti
Braccio grosso post-mastectomia (linfedema) 10-20% delle
pazienti. Può presentarsi nel periodo postoperatorio (per mancata
mobilizzazione dei liquidi dopo il trauma chirurgico; ha risoluzione
spontanea in pochi giorni ed è possibile prevenirlo con il precoce
drenaggio posturale e la mobilizzazione dell’arto) oppure insorgere
gradualmente dopo 6-12 settimane interessando tutto l’arto
compresa la mano (ha evoluzione lenta e progressiva. L’entità del
linfedema è proporzionale al danno chirurgico delle vie linfatiche. Si
può trattare con FANS e diuretici, cicli di massoterapia, bendaggi
elastici dell’arto, sedute di presso-depressoterapia mediante
camere ad aria gonfiate in sequenza disto-prossimale, laser di
basso livello); può manifestarsi a distanza di anni dall’intervento
per l’occlusione dei vasi linfatici residui per recidiva della neoplasia,
linfangite reattiva, compressione ab-estrinseco, terapia locale con
87
cortisonici
Radioterapia
n
n
n
la radioterapia postoperatoria è indicata
come complemento al trattamento
chirurgico di mastectomia radicale in forme
tumorali avanzate o dopo mastectomia
segmentaria per ridurre la frequenza delle
recidive locali (foci occulti nella catena
mammaria interna e nello spessore della
parete toracica sottomammaria)
la radioterapia palliativa, associata alla
chemioterapia è indicata nei tumori in fase
avanzata al fine di ridurre le manifestazioni
loco-regionali e a distanza
Controindicazioni alla radioterapia
n
n
n
n
Malattia multifocale occulta
Precedenti terapie radianti al polmone, alla parete
toracica, alla mammella
Gravidanza
Complicanze della radioterapia
n
n
n
n
Astenia
Eritema cutaneo
Fratture costali
Linfedema del braccio
88
QUART
89
Chemioterapia
n
n
n
n
terapia adiuvante nei tumori al II e III
stadio con linfonodi ascellari positivi ma
senza metastasi a distanza
l’obiettivo della chemioterapia adiuvante
è di eradicare metastasi occulte a distanza
e cellule neoplastiche residue mentre
questi foci sono piccoli ed ancora
vulnerabili ai chemioterapici
vengono praticati cicli di polichemioterapia
con epirubicina e CMF (ciclofosfamide,
metotrexathe, 5-fluorouracile) con un
netto miglioramento sia dell’intervallo
libero da malattia che della sopravvivenza
la chemioterapia riduttiva (neoadiuvante)
è invece riservata ai casi di carcinoma
infiammatorio o nelle pazienti al IV stadio
al fine di ridurre la massa neoplastica e
consentirne quindi una più facile rimozione
90
L'ElettroChemioTerapia è
la combinazione dell' effetto
indotto sui tessuti tumorali
dall'Elettroporazione sui
tessuti tumorali associata alla
somministrazione di farmaci
Gli impulsi elettrici sono
applicati direttamente sulla
zona tumorale
I chemioterapici
maggiormente indicati sono la
Bleomicina ed il Cisplatino
Il trattamento locale è
effettuato ambulatorialmente
in singola seduta e può
essere ripetuto, è ben
tollerato e privo di effetti
collaterali significativi
91
Ormonoterapia
n
n
n
n
n
Il carcinoma della mammella è un tumore
estrogeno dipendente in cui gli ormoni
hanno un ruolo di promotori della malattia
(i contraccettivi estro-progestinici non
aumentano il rischio; la terapia sostitutiva
in menopausa con alte dosi di estrogeni
determinano un aumento di incidenza
molto contenuto)
la risposta al trattamento ormonale nelle
pazienti recettori positive è del 60%
mentre scende sotto il 10% in quelle
recettori negative
trattamento ormonale di tipo chirurgico
(ovariectomia, surrenalectomia) [quasi del
tutto abbandonato]
trattamento farmacologico
(antiestrogeni, inibitori delle aromatasi,
antiprolattinici, progestinici, LH-RH
analoghi)
nelle donne RE+ in postmenopausa è
indicata la somministrazione in sequenza
di chemioterapia e quindi di antiestrogeni
(tamoxifene) per 5 anni
92
Chemioprevenzione
n
n
n
n
n
n
n
Consiste nell’interruzione del processo di
cancerogenesi mediante composti chimici o
sostanze presenti nella dieta
Il Tamoxifene riduce del 32% il rischio di cancro
della mammella, ma non ha alcun effetto sulla
sopravvivenza. La riduzione del rischio riguarda solo
tumori con recettori per gli estrogeni positivi.
La durata ottimale della terapia con TAM è di 5
anni, il suo effetto biologico si protrae per altri 10
anni dopo sospensione dell’assunzione
Il TAM è stato usato insieme alla terapia ormonale
sostitutiva (HRT) per la menopausa
L’uso del TAM sembra essere di utilità nei pazienti a
rischio portatrici di mutazione BRCA1 e BRCA2
Altre sostanze utilizzate nella chemioprevenzione
sono: il Raloxifene (riduce significativamente il
rischio relativo di sviluppare carcinomi mammari
invasivi), gli inibitori dell’aromatasi (Anastozolo è in
grado di ridurre del 58% l’incidenza di un tumore
mammario controlaterale; Letrozolo, Exemestane)
Allo stato attuale, al di fuori di studi clinici
controllati, l’uso di Tamoxifene + HRT o di un
inibitore dell’aromatasi per ridurre il rischio di
cancro della mammella non è raccomandato
93
Terapia molecolare
n
n
n
n
n
n
Sono in sperimentazione numerosi farmaci diretti contro
bersagli molecolari specifici
Farmaci anti-EGFR (Epidermal Growth Factor
Receptor) utili nel trattamento del carcinoma della
mammella metastatizzato: sono anticorpi monoclonali
anti-recettori (IMC-225); inibitori della tirosi-chinasi
(IRESSA, TARCEVA); coniugati ligando-tossina e
oligonucleotidi antisenso in grado di inibire la
trascrizione dell’EGFR
Terapie anti-HER2 (gene overespresso nel 25% di
tutte le neoplasie mammarie): anticorpi monoclonali
antirecettore (HERCEPTIN), inibitori della sintesi
della proteina HER2, vaccini anti-HER2
Insulin-Like Growth Factor-I-Receptor è spesso
iperespresso nel carcinoma mammario. Il trattamento
con Tamoxifen è in grado di ridurre i livelli circolanti di
IGF-I, simile effetto hanno alcuni analoghi della
somatostatina
STI571 (utilizzato nel trattamento dei GIST portatori di
mutazione c-kit e di alcune forme di leucemia) è dotato
di attività inibitrice sul Platelet-Derived Growth
Factor Receptor e KIT entrambi iperespressi nell’80%
dei carcinomi
Inibitori della farnesil-transferasi, enzima chiave
nel processo di modificazioni post-traslazionali che
portano la proteina Ras ad esplicare la propria attività a
livello della membrana cellulare. Farmaci in fase di
studio sono: Zarnestra, Ionafarnib, BMS21662, L778,123
94
Follow-up
n
n
n
n
n
il follow-up è l’insieme di accertamenti clinici e
strumentali programmati successivamente al
trattamento della neoplasia primaria per il
controllo dell’evoluzione della malattia e delle
condizioni cliniche della paziente, anche in
relazione ai trattamenti effettuati
l’obiettivo immediato e diretto del followup è di
ottenere una diagnosi tempestiva di ripresa della
malattia possibilmente anticipata rispetto alla sua
espressione sintomatica. Ciò potrebbe consentire,
attraverso trattamenti articolati sulla base della sede
e dell’estensione della ripresa, possibili benefici alla
paziente in termini di qualità e quantità di vita
l’esame clinico periodico, cadenzato sul rischio
temporale di ricaduta, oltre a consentire la diagnosi
di ripresa loco-regionale in fase asintomatica e a
mettere in evidenza eventuali iniziali sintomi di
metastasi a distanza, è utile per il controllo degli
effetti tardivi del trattamento, per fornire utili
suggerimenti riabilitativi inoltre è ben accetto alla
paziente per motivi di ordine psicologico
le indagini strumentali, che hanno dimostrato una
capacità di anticipazione diagnostica della ripresa in
pazienti con iniziale sintomatologia, sono la
scintigrafia ossea, la radiografia del torace,
l’ecografia epatica, il CA 15-3 e la mammografia
il
loro
impiego
indiscriminato
in
pazienti
asintomatiche va evitato
95
Sopravvivenza
96
Ricostruzione
della mammella
n
n
L'intervento di ricostruzione mammaria ha avuto in questi ultimi
anni un notevole impulso. La ricostruzione mammaria è stata
anche avvantaggiata dall’impiego sempre più frequente di
interventi meno demolitivi
Possono essere sottoposti a ricostruzione gli esiti di:
n
n
n
n
n
Preferibile ricorrere, quando possibile, alla ricostruzione
immediata per
n
n
n
n
n
Mastectomia sottocutanea
Quadrantectomia
Mastectomia radicale modificata
Mastectomia radicale (Halsted)
attenuare il senso di mutilazione derivante dalla mastectomia
e la conseguente reazione ansioso-depressiva
evitare un ulteriore tempo chirurgico
La situazione anatomica alla fine dell’intervento di mastectomia è
però tale da rendere più difficoltoso il reperimento dei piani
chirurgici adatti al posizionamento dell’impianto. La ricostruzione
differita d’altronde non può essere praticata che dopo una media
di 4-5 mesi dopo l'intervento
La scelta della tecnica ricostruttiva deve adattarsi alle condizioni
locali. Tra l’intervento più semplice (introduzione della protesi
sottopettorale) e quelli più complessi (trasporto di lembi muscolo
cutanei) esistono molteplici possibilità chirurgiche, da utilizzare in
base a molteplici fattori (età, aspettative della paziente, qualità
dei tessuti nella sede dell’intervento, forma e volume del seno
controlaterale)
L’esito della ricostruzione è molto spesso una salienza mammaria a
forma di cono, che rimane anche in stazione eretta piuttosto piena
e non assume il caratteristico aspetto ricadente. Per ottenere una
migliore simmetria finale intervenire anche sul seno residuo
correggendone forma e volume
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Ricostruzione
della mammella
n
n
n
Nella mastectomia sottocutanea la ricostruzione immediata è
praticamente obbligata. La retrazione cutanea che si sviluppa in
poco tempo è un fattore molto sfavorevole per la ricostruzione
differita. L’impianto della protesi deve essere al di sotto del piano
muscolare, e quindi quasi sempre di volume limitato, a meno di
scegliere una protesi ad espansione
Gli esiti di quadrantectomia sono nella maggioranza dei casi
soddisfacenti dal punto di vista estetico. Solo il 15% dei casi
necessitano di correzione plastica. Molto importante in questi
casi è la correzione immediata, in quanto gli esiti della
radioterapia, necessaria in questi pazienti, riducono le possibilità
chirurgiche di rimodellamento a distanza. In caso di deformità
molto gravi, in cui non è possibile un rimodellamento con i
tessuti della stessa mammella, è necessario trasferire
un lembo muscolo-cutaneo
Nelle mastectomie radicali, nei casi in cui il muscolo grande
pettorale sia presente e la cute della regione mammaria sia
sufficiente a rivestire un nuovo cono mammario, è possibile
la costruzione di una neomammella con il semplice impianto
di una protesi. La tasca chirurgica viene creata immediatamente
al di sopra del piano costale, sollevando i tessuti molli esistenti.
Nel caso di ricostruzione immediata, grande cura bisogna porre
nel fare in modo che il piano muscolo fasciale grande pettoraleserrato-fascia di connessione con l’obliquo venga mantenuto
intatto. Nel caso di ricostruzione differita gli elementi anatomici
sono connessi da tessuto cicatriziale e sollevati insieme dal piano
costale. Se la cute è insufficiente o anelastica e inadatta ad
accettare una protesi adeguata si ricorre alla ricostruzione con
trasferimento di tessuti (lembo toraco-dorsale, lembo di gran
dorsale o di retto addominale)
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Carcinoma mammario
in età senile
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
La diagnosi è spesso clinica e si osservano più facilmente
neoplasie metastatizzate a causa di una certa negligenza da
parte della paziente anziana
Ogni nodulo che compare in età senile è sospetto per cancro
L’iter diagnostico non differisce da quello della paziente
giovane
Il trattamento deve tener conto dello stadio della neoplasia
ma anche dello stato generale e delle patologie associate
(40% dei casi).
La maggior parte delle pazienti è in grado di sopportare un
trattamento chirurgico adeguato in anestesia generale;
ma talvolta necessaria l’anestesia locale, che consente di
eseguire una tumorectomia o una quadrantectomia
Le indicazioni al trattamento conservativo o demolitivo, così
come quelle al trattamento radioterapico, sono
sovrapponibili a quelle delle pazienti giovani
In pazienti in età molto avanzata le indicazioni alla
radioterapia devono essere valutate tenendo conto del
rischio di recidiva locale e dell’aspettativa di vita
L’ormonoterapia con antiestrogeni è la terapia
adiuvante di scelta perché riduce il tasso di recidive, di
tumori controlaterali e di mortalità
La sensibilità e gli effetti secondari della chemioterapia sono
aumentati per la diminuzione della rigenerazione midollare e
per un maggiore rischio di infezione in caso di neutropenia:
ciò limita l’impiego della chemioterapia e richiede particolare
attenzione perché è difficile prevedere quale sarà la
tolleranza al trattamento
L’associazione chemio/ormonoterapia può avere rischi tossici
e perciò da evitare nelle donne con età bologica avanzata
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