Fondazione Confalonieri Ragonese
Presidente: Prof. G. Mandruzzato
Scuola Post-Universitaria di Ginecologia Oncologica
Direttore Scientifico: Prof G. De Palo
Carcinoma della Mammella
Piero Sismondi
Cattedra di Ginecologia Oncologica
Università di Torino
Osp. Mauriziano Umberto I° di Torino
e IRCC di Candiolo (TO)
Age-Adjusted Cancer Incidence Rates from
Females by Site, United States, 1973-1995
Age-Adjusted Cancer Death Rates from Females
by Site, United States, 1973-1995
Incidenza del carcinoma mammario nei diversi Paesi
Nazione
USA, Los Angeles-San Francisco (bianchi)
USA, Los Angeles-San Francisco (negri)
USA, San Francisco (giapponesi)
USA, San Francisco (cinesi)
CANADA, Ontario-British Columbia
SVIZZERA
DANIMARCA
INGHILTERRA
NUOVA ZELANDA (Non Maori-Maori)
ITALIA
AUSTRALIA, New South Wales-Queensland
FINLANDIA
SPAGNA
GIAPPONE, Miyagi-Osaka
CINA
Incidenza/100000
77,3 - 87,0
59,1 - 66,4
48,9
43,7
64,7 - 66,7
66,9
63,1
61,3
57,7 - 59,5
58,4
53,1 - 55,7
44,7
38,7
18,6 - 19,7
19,1
Fattori di rischio per il carcinoma della mammella
Fattori di rischio
Rilevanza
a) Indicatori demografici e sociologici
Età
Sesso femminile
Popolazioni occidentali
Classi sociali agiate
+++
+++
++
+
b) Fattori fisiologici e riproduttivi
Familiarità
Menarca precoce
Menopausa tardiva
Nulliparità
Primigravidanza tardiva
Mancato allattamento
Aborto indotto
Obesità in menopausa
Ambiente intrauterino
++
+
+
+
+
+?
+?
+?
+?
c) Fattori ambientali
Radiazioni ionizzanti
Sedentarietà
Contraccettivi orali
Terapie ormonali in menopausa
Dieta ricca di grassi
Dieta povera di fibre e vegetali
Alcool
Fumo
+
+
+?
+?
+?
+?
+?
+?
Quali donne sono a rischio per il ca mammario?
Dal momento che:
1. Il rischio di sviluppare un ca mammario nel
corso della vita è del 12.5% (1 su 8 donne)
2. I fattori di rischio riconosciuti:
 hanno scarso interesse pratico per la singola paziente
 sono presenti solo nel 20% dei casi
Non esistono donne NON a rischio
Strategie per la prevenzione del
carcinoma mammario
E’ necessario sviluppare misure di prevenzione poiché
sebbene la prognosi del ca mammario sia migliorata
negli ultimi anni
alla diagnosi il
5-15%delle pz. sono M1 ed
il 40% sono N1
il 25-30% delle pz. in stadio
N0 M0 sviluppano una
recidiva
Prevenzione del carcinoma mammario



Non esistono misure di prevenzione sicuramente
efficaci
E’ possibile limitare l’esposizione a fattori di
rischio
Le donne a maggior rischio possono essere
candidate a misure preventive di tipo medico e
chirurgico
Fattori di rischio: variabili riproduttive
Menarca e menopausa



Il numero di cicli ovulatori nel corso della vita è
una semplice misura del rischio di ca mammario
attribuibile ai fattori riproduttivi
Il menarca precoce e la menopausa tardiva
incrementano il rischio del 30-50%
L’ovariectomia prima dei 40 aa riduce il rischio
del 60-70%
Fattori di rischio: variabili riproduttive
Gravidanza



La gravidanza prima dei 20 anni diminuisce
sensibilmente il rischio di ca mammario
La nulliparità e la gravidanza dopo i 30 anni sono
associate con un raddoppiamento del rischio
Gli eventi abortivi non conferiscono una riduzione
del rischio
Prevenzione del carcinoma mammario:
cambiamenti dello stile di vita

Dieta:




Obesità:



associata, in modo variabile, con  R di ca mammario
non dimostrato che  il peso possa  il rischio
Fumo:


metanalisi studi caso-controllo:  R di ca mammario con  grassi
studi di coorte: non correlazione del R con consumo di grassi
non dimostrata efficacia del cambiamento dieta nel  il rischio
possibile, ma non dimostrato,  R di ca mammario
Alcool:

generalmente associato con  R ca mammario, ma correlazione inversa nel
Framingham cardiovascular study
Prevenzione del carcinoma mammario:
cambiamenti dello stile di vita

Esercizio fisico:

 esercizio riduce il R di ca mammario nella maggior parte degli studi, ma
correlazione inversa nel Framingham cardiovascular study

Terapie ormonali:



i contraccettivi orali aumentano il RR fino a 10 anni dalla sospensione
una HRT di durata superiore ai 5 aa aumenta il RR fino a 5 anni dalla
sospensione
Radiazioni:


alte dosi in giovane età (ad es. per linfoma di Hodgkin) aumentano
significativamente il R
basse dosi ripetute come quelle della Mx non aumentano significativamente
il R
Modelli per la valutazione del rischio di
carcinoma mammario


Il modello di Gail utilizza una serie di variabili per
stimare il rischio individuale (età, razza, età al
menarca, età al 1° nato vivo, n° di biopsie, iperplasie
atipiche, n° di parenti di 1° grado con ca mammella)
Questo modello è stato validato nel recente studio di
chemioprevezione NSABP P-1, ma non è applicabile
in diversi gruppi di donne (< 20 aa, non screening
Mx, minoranze etniche, pregressi ca, BRCA+)
Strategie per la prevenzione del
carcinoma mammario
Modifiche dello stile di vita per
tutte le donne





controllare il peso
non fumare
assumere poco alcol
esercizio fisico
evitare radiazioni ionizzanti
non necessarie
Opzioni per le donne ad alto
rischio

Chemioprevenzione




tamoxifene
raloxifene
retinoidi
Chirurgia profilattica


mastectomia
ovariectomia
Strategie per la prevenzione del
carcinoma mammario

Esistono dati a supporto dell’efficacia nella
prevenzione del ca mammario solo per:
 la mastectomia profilattica (massima protezione, ma
importanti effetti fisiologici e psicologici negativi)
 la chemioprevenzione con tamoxifene (protezione
minore, rischio endometriale, ma miglioramento di
profilo lipidico e densità ossea)
Terapia Chirurgica: Storia




Gli antichi Egizi (2500 B.C.), per controllare localmente i
tumori mammari impiegavano la cauterizzazione
Galeno (130-200 A.D.) attribuiva l’origine del tumore
mammario ad una sorta di “melanconia morbosa” e
consigliava diete specifiche
Per tutto il Medio Evo (450-1400A.D.), esorcismi e
applicazioni topiche di varie sostanze erano i presidi più
utilizzati
Durante il Rinascimento, Andreas Vesalius (1514-64), nel
trattato "De Humani corporis fabrica” propose la
mastectomia e la legatura dei vasi sanguigni
Terapia Chirurgica: Storia
LeDran (1685-1770) fu il primo a riconoscere
che il tumore mammario poteva diffondersi ai
linfonodi ascellari e che questo fatto si
associava con una prognosi peggiore.
 Alla fine dell’800 la maggior parte delle
mastectomie radicali venivano eseguite per
tumori localmente avanzati.
 Presso John Hopkins Hospital la sopravvivenza
a 10 anni era solo del 12%, con un tasso di
recidive locali del 30 %

Terapia Chirurgica: da Halsted ai nostri giorni

La storia del carcinoma mammario è costellata di
numerose “rivoluzioni concettuali”

Dai tempi in cui il carcinoma della mammella era
considerato una malattia inesorabilmente fatale, sono
stati compiuti progressi importanti.

A partire dal 1920, nel giro di 30 anni i tassi di
sopravvivenza sono aumentati dal 10% al 50% e da
allora questa percentuale è andata progressivamente
crescendo
Halsted, 1890
Il carcinoma mammario è una malattia a carattere
loco-regionale per una lunga fase
Diagnosi tempestiva
Escissione completa
Cura definitiva
Razionale degli interventi chirurgici demolitivi
La diffusione tumorale avviene esclusivamente
per via linfatica
Asportazione di tutte le principali vie di drenaggio
linfatico della regione mammaria
Mastectomie radicali con asportazione dei muscoli
pettorali e di tutte le sedi linfonodali
Verso una chirurgia meno demolitiva
La teoria halstediana veniva da più parti confutata
per il riscontro clinico del fallimento
delle terapie chirurgiche radicali
Introduzione delle mastectomie con
conservazione dei muscoli pettorali
 Madden JL. Modified radical mastectomy. Surg Gynecol Obstet
1965 Dec;121(6):1221-1230.
 Patey DH. A review of 146 cases of carcinoma of the breast
operated on between 1930 and 1943. Br J Cancer 1967
Jun;21(2):260-269
Gli interventi chirurgici conservativi
Presso il Guy’s Hospital di Londra fu confrontata
la prognosi di pazienti sottoposte a
mastectomia radicale
più radioterapia
Vs
ampia resezione del tumore
senza linfoadenectomia più
radioterapia su mammella e
linfonodi loco-regionali
riscontrando un preoccupante aumento della mortalità
fra le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa
Atkins H, Hayward JL, Klugman DJ et al. Treatment of early breast
cancer: a report after 10 years of clinical trial. Br Med J 1972; 2: 423-429
Gli interventi chirurgici conservativi
Veronesi et al dimostrarono che la prognosi di pazienti
con tumori di diametro inferiore a 2 cm sottoposte a:
QUA + DA + RT a dosi
adeguate (60 Gy)
Vs
mastectomia secondo
Halsted
era equivalente
Pertanto il fallimento dello studio inglese era da
imputarsi ad una dose radiante inadeguata
Veronesi U, Saccozzi R, Del Vecchio M et al. Comparing radical mastectomy
with quadrantectomy, axillary dissection and radiotherapy in patients with small
cancers of the breast. N Engl J Med 1981; 305: 6-11.
Rischio di recidive locali dopo terapia conservativa
della mammella per età alla diagnosi
Età (anni)
Recidive locali
%
< 35
9/32
28.1
36-45
7/155
4.5
> 45
6/288
1.7
Totali
21/475
4.4
Sismondi et al, 1995
Gyn Onc TO
EVOLUZIONE DELLA CHIRURGIA DEL CARCINOMA MAMMARIO
1890
Mastectomia radicale
1960
Mastectomia radicale Modificata
1980
QUA + DA + RT
1985
WLE + DA + RT
1995
WLE + LFN sentinella ± DA + RT
EVOLUZIONE DELLA TERAPIA DEL CARCINOMA MAMMARIO
Terapie Mediche
Nessuna
Chirurgia
PASSATO
Terapia
adiuvante
Terapia neoadiuvante?
Mastectomia radicale
PRESENTE
FUTURO
Chirurgia
conservativa
Nessuna?
Programmazione terapeutica
STADIAZIONE DELLA MALATTIA
Accertamenti pre-chirurgici
- Anamnesi
- Esame obiettivo e stadiazione TNM
- RX torace
- Ecografia epatica
- Scintigrafia ossea
- Es. ematochimici e marcatori serici
La classificazione clinica TNM
T: Tumore primitivo
TX:
T0:
Tis:
T1:
Tumore primitivo non definibile
Tumore primitivo non evidenziabile
Carcinoma in situ
Tumore di diametro  2cm
T1mic: Microinvasione  0.1 cm
T1a: Tumore di diametro > 0.1 e  0.5 cm
T1b: Tumore di diametro > 0.5 e  1 cm
T1c: Tumore di diametro > 1 e  2 cm
T2: Tumore di diametro > 2 e  5 cm
La classificazione clinica TNM
T3: Tumore di diametro > 5 cm
T4: Tumore di qualsiasi diametro con estensione
diretta alla parete toracica o alla cute
T4a: Estensione alla parete toracica
T4b: Edema o ulcerazione o noduli
satelliti sulla cute della medesima mammella
T4c: T4a + T4b
T4d: Carcinoma infiammatorio
La classificazione clinica TNM
N:
Linfonodi regionali
NX: Linfonodi regionali non valutabili
N0: Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1: Metastasi in linfonodi ascellari omolaterali
mobili
N2: Metastasi in linfonodi regionali omolaterali fissi
N3: Metastasi in linfonodi infraclaveari o mammari interni
omolaterali
La classificazione clinica TNM
M: metastasi a distanza
MX: Metastasi non accertabili
M0: Metastasi a distanza assenti
M1: Metastasi a distanza presenti
Programmazione terapeutica
STADIAZIONE DELLA MALATTIA
Accertamenti post-chirurgici
- Classificazione patologica pTNM
- Classificazione istopatologica (istotipo, grading,
invasione vasi linfatici ed ematici, margini chirurgici,
EIC)
- Fattori predittivi (ER, PgR, c-erbB-2, p53?)
- Fattori prognostici (ploidia, TLI, Ki67, VEGF, EGF,
IGF, etc.)
Terapia chirurgica: tipi di intervento
Interventi classici








Biopsia di lesioni occulte (Mx o ecoguidata)
Biopsia escissionale (tumorectomia)
Ampia escissione
Quadrantectomia
Mastectomia totale (semplice)
Mastectomia radicale modificata
- sec. Madden
- sec. Patey
Mastectomia radicale (sec. Halsted)
Dissezione radicale dell’ascella (linfoadenectomia radicale)
Terapia chirurgica: tipi di intervento
Altri interventi

Biopsia incisionale

Mastectomia sottocutanea

Biopsia dei linfonodi ascellari

Biopsia dei linfonodi infraclavicolari

Biopsia dei linfonodi mammari interni

Dissezione ascellare di I° livello

Biopsia del linfonodo sentinella
Linee guida sulla terapia chirurgica del carcinoma mammario
(The Steering Commette on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment
of Breast Cancer, 1998)
Controindicano la chirurgia conservativa:






Fattori che aumentano il rischio di recidiva locale: microcalcificazioni estese
(level IV evidence); multicentricità (level IV evidence); margini non indenni
(level IV evidence)
Controindicazioni assolute alla RT: gravidanza (level I evidence); pregressa
irradiazione della mammella (level I evidence)
Controindicazioni relative alla RT: lupus eritematoso sistemico (level III
evidence); sclerodermia (level III evidence)
Disabilità fisiche che che impediscono la somministrazione ottimale della RT
(level I evidence)
Grosso volume tumorale in relazione al volume della mammella
Chiara preferenza della paziente per la mastectomia
Linee guida sulla terapia chirurgica del carcinoma mammario
(The Steering Commette on Clinical Practice Guidelines for the Care ad Treatment
of Breast Cancer, 1998)
Non controindicano la chirurgia conservativa

Tumore localizzato nei quadranti centrali (level III
evidence)

Coinvolgimento linfonodi ascellari (level I evidence)

Presenza di protesi mammarie (level IV evidence)
Impatto delle linee guida per il ca mammario sulla
pratica clinica: la situazione degli USA

Più del 50% delle pz. vengono sottoposte a mastectomia,
nonostante il 75% sia eleggibile per chir. conservativa

Le preferenze delle pz. non giustificano la % di mastectomie:
>80% delle pz. eleggibili opterebbe per la chirurgia conservativa

Per il 22% dei chirurghi la sopravvivenza al I° stadio è superiore
dopo mastectomia vs chir. conservativa

Il 43% delle ragioni mediche citate come controindicazioni alla
chir. conservativa oggi non sono più ritenute tali

Il 51% delle ragioni addotte dalle pz. in favore della mastectomia
derivano da un’informazione non corretta
Factors responsible for the underutilization of
breast conserving therapy Morrow M, et al. ASCO
Proceedings 1998; 379

17 931 pz. operate per ca mammario nel 1994

solo il 44% delle pz. al I-II° stadio sottoposte a chirurgia
conservativa

RT eseguita solo dal 78% delle pz. sottoposte a chir. conservativa

chir. conservativa adottata preferenzialmente in pz. con tumori a
caratteristiche più favorevoli (T1, N0, istotipi ben differenziati),
sebbene ciò non sia previsto dalle linee guida
L’errata interpretazione delle linee guida è la ragione principale per
la bassa % di interventi conservativi negli USA
Terapia Chirurgica: aree di ricerca clinica
A) Indicazioni alla chirurgia mammaria conservativa
- diametro tumorale massimo
- quadrante centrale
- tipo istologico
- multifocalità
B) Ampiezza della resezione chirurgica
- tumorectomia vs quadrantectomia
- estesa componente intraduttale
C) Ruolo della radioterapia complementare
- postmenopausa
- dose
- tumori piccoli
- boost
Terapia Chirurgica: aree di ricerca clinica
D) Ruolo linfoadenectomia
- pazienti >70 anni di età
- tumori <0.5-1 cm di diametro
D) Chemioterapia preoperatoria
- chirurgia conservativa in tumori T2-T3
E) Linfonodo sentinella
- accuratezza diagnostica
D) Trattamento delle recidive locali
- mastectomia vs riescissione
- terapia sistemica
Carcinoma della mammella: linee guida per la chirurgia
T
chirurgia
< 1 cm
^Tumorectomia + *DA/°LFS su mammella
 1  3 cm
1a opzione:
> 3 cm
1a opzione:
Tumorectomia + DA/LFS
2a opzione: Quadrantectomia + DA/LFS
RT
su mammella
Chemio preop. x 3
Qua + DA
su mammella
Chemio postop.
2a opzione:
mastect. rad. modif.
^ asportazione di almeno 1 cm di tessuto sano peritumorale
* dissezione ascellare
° linfonodo sentinella
Gyn Onc TO
La linfadenectomia ascellare nel ca mammario

La linfadenectomia è stata a lungo
considerata un intervento di stadiazione
irrinunciabile

questa opinione è oggi messa in dubbio dalla
migliore conoscenza dell’evoluzione biologica
del ca mammario e dalle nuove indicazioni ai
trattamenti complementari alla terapia
chirurgica
Gyn Onc TO
Stato linfonodale in pazienti affette da carcinoma della
mammella T1a
Autore
anno
n° casi
pz. a linfonodi +
%
Chontos
1997
256
10
3.9
Whitten
1997
82
3
4.0
Visser
1997
131
8
6.1
Pandelidis 1997
54
2
3.7
Gyn Onc TO
Complicanze della dissezione ascellare
N° pz
%
Nessuna complicanza
60
21
1 complicanza regredita
entro 3 mesi
49
17.2
Complicanze regredite entro 1 anno 94
33
Complicanze persistenti
81
28.5
Totale
284
100
Gyn Onc TO
La linfadenectomia ascellare
PRO




Lo stato dei linfonodi ascellari è il
più importante fattore
prognostico nel ca mammario
la linfoadenectomia previene la
comparsa di progressioni in sede
ascellare
La linfoadenectomia potrebbe
impedire la disseminazione della
malattia in pazienti a linfonodi
positivi
La conoscenza dello stato
linfonodale è indispensabile per
valutare l’efficacia di nuove
terapie
CONTRO

Diagnosi sempre più precoci
più tumori N-

La sopravvivenza globale non
sembra influenzata dall’esecuzione
della linfadenectomia

L’informazione sullo stato
linfonodale talora non modifica la
strategia terapeutica
postchirurgica

La morbilità della dissezione
ascellare non è trascurabile
Gyn Onc TO
Valutazione clinica del coinvolgimento dei linfonodi ascellari
Autore
stato clinico
Pos.
stato istologico
Neg.
parametri diagnostici
%
Fisher
Pos: 286
Neg: 355
208
137
78
218
Sacre
Pos: 55
Neg: 141
43
64
12
77
Pamilo
Pos: 9
Neg: 32
6
12
3
20
69
47
19
165
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
Noguchi Pos: 88
Neg: 212
Gyn Onc TO
66
60
74
61
40
87
63
33
87
78
59
90
Modificata da Noguchi, 1996
Valutazione ecografica del coinvolgimento dei linfonodi ascellari
Autore
stato clinico stato istologico
Pos.
Neg.
parametri diagnostici
%
Pamilo
Pos: 20
Neg: 21
13
5
7
16
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
71
72
70
Bruneton Pos: 17
16
6
1
37
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
88
73
97
Neg: 52
1
46
3
20
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
89
67
98
Pos: 59
Neg: 81
39
20
20
61
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
71
66
75
Neg: 43
Mustonen Pos: 13
Tate
Gyn Onc TO
Modificata da Noguchi, 1996
Valutazione del coinvolgimento dei linfonodi ascellari mediante
mammografia (MX), tomografia computerizzata (TC) e risonanza
magnetica (RM)
Autore
stato clinico stato istologico
Pos.
Neg.
parametri diagnostici
%
Pamilo (MX)
Pos: 13
Neg: 28
7
11
6
17
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
59
39
74
March (TC)
Pos: 9
Neg: 11
8
8
1
3
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
55
50
75
Fossel (RM)
Pos: 15
Neg: 30
15
0
0
30
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
100
100
100
Gyn Onc TO
Modificata da Noguchi, 1996
Valutazione del coinvolgimento dei linfonodi ascellari
mediante “sampling”
Autore
stato clinico
Pos.
stato istologico
Neg.
parametri diagnostici
%
Davies
Pos: 15
Neg: 39
15
11
0
28
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
80
58
100
Kissin
Pos: 15
Neg: 30
15
4
0
26
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
88
71
100
Fisher
Pos: 18
Neg: 32
18
3
0
29
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
94
86
100
Noguchi
Pos: 65
Neg: 179
65
19
0
159
Accuratezza
Sensibilità
Specificità
92
77
100
Gyn Onc TO
Modificata da Noguchi, 1996
Terapie mediche per limitare formazione di sieroma dopo
linfadenectomia
Autore
n°
pz.
tipo di
agente
drenaggio totale (ml)
A
B
p
durata raccolta (gg)
A
B
p
Moore
21
Fibrina
198
467
.0003
3.9
6.9
.0001
Medl
80
Fibrina
437
414
.7
6.6
5.7
.1
Vaxman 40
Fibrina
410
275
.01
--
--
n.s.
Oertli
160
Ac. Tranex.
283
432
.001
9.2
10.1
.02
Burak
101
Trombina
--
--
n.s.
--
--
n.s.
n.s. non significativo; A: pz. Sottoposte a terapia; B: pz. Non sottoposte a terapia
Gyn Onc TO
Drenaggio del cavo ascellare dopo linfoadenectomia
Autore
n° Aspirazione
pz tot. (ml)
drenaggio
p
raccolta (gg)
durata
p
Van Heurn
76
spinta vs lieve
672 vs 663
.7
5 vs 5
.02
Whitfield
50
aspiraz. vs caduta 458 vs 621
.06
6.8 vs 7.9
.1
Cameron
40
si vs no
*2 vs 9
.04
--
--
Somers
227 si vs no
146 vs 266
.003
11.5 vs 18
.0002
Giai
20
900 vs 960
n.s.
19.5 vs 20.5
n.s
si vs no
n.s. non significativo; * n° pazienti con sieroma,
Gyn Onc TO
Ruolo della dissezione ascellare come
cura della malattia
Studi NSABP B04 e CRC
Mastectomia
semplice
vs
Mastectomia + linfadenectomia
o RT ascellare
UGUALE SOPRAVVIVENZA
Gyn Onc TO
Ruolo della dissezione ascellare come
controllo locale della malattia
Dissezione ascellare
profilattica
In molti casi è inutile
ed espone al rischio
di complicanze
al momento della
progressione clinica
Espone al rischio di
di malattia localmente
incontrollabile
Gyn Onc TO
Ruolo della dissezione ascellare come
stadiazione della malattia
 E’ possibile
selezionare le pazienti
in base al loro rischio di recidiva
indipendentemente dallo stato
linfonodale?
Gyn Onc TO
E’ possibile non eseguire la infoadenectomia
in caso di:

diametro <1 cm

istotipo favorevole

diagnosi con MX di screening

ER+ in postmenopausa

pazienti anziane
?
Gyn Onc TO
Coinvolgimento linfonodale ascellare in base al
grading in tumori <1 cm
Grado
Casi
N-
N+
1
134
131 (97.8%) 3 (2.2%)
2
123
115 (93.5%) 8 (6.5%)
3
41
39 (95.1%) 2 (4.9%)
Tabar, 1995
Gyn Onc TO
BREAST CANCER  10 mm
12
N+
N-
10
8
Cases
6
4
2
0
Grade 1
2
3
Gyn Onc TO
BREAST CANCER  10 mm
20
N+
N-
18
16
14
Cases
12
10
8
6
4
2
0
No
Yes
Limphatic invasion
Gyn Onc TO
La tecnica del linfonodo sentinella

Fu inizialmente sviluppata per la stadiazione dei
pazienti affetti da melanoma

Consente di identificare intraoperatoriamente il
primo linfonodo di drenaggio linfatico del tumore
primitivo

Offre almeno due potenziali vantaggi
1. Evitare la linfadenectomia nelle pz. N2. Studiare approfonditamente il linfonodo
sentinella alla ricerca di foci micrometastatici per
selezionare le “vere” pz. NGyn Onc TO
Linfoscintigrafia preoperatoria 30’ dopo iniezione di 450 µCi di Tc
colloidale attorno a un tumore mammario in Q1 dx. Visione laterale del
drenaggio linfatico dal tumore al SLN (il braccio alzato sopra il capo è stato
evidenziato con un tracciante “caldo”).
Linfoscintigrafia di un tumore localizzato alle ore 7 della mammella dx.
Proiezione laterale dx del torace che evidenzia il sito di iniezione (<) ed i
SLNs (frecce) nel cavo ascellare dx.
Linfoscintigrafia di un tumore localizzato alle ore 7 della mammella dx.
Proiezione antero-posteriore del torace che evidenzia il sito di iniezione (<) ed
il SLN (freccia) nella catena mammaria interna
B
A
Localizzazione intraoperatoria attraverso una piccola incisione in sede
ascellare dei linfatici afferenti (A) e del linfonodo sentinella (B), dopo
iniezione di 3 cc di vital blue dye attorno al tumore primitivo
Il linfonodo sentinella: studi clinici
Autore
Anno
N° pz.
Metodo
LFS identificato (%) FN (%)
Krag
1993
-
R+C
71
-
Giuliano
1994
174
Blue dye
66
4.4
Albertini
1996
62
Blue dye + R+C
92
0
Giuliano
1997
107
Blue dye
94
0
Veronesi
1997
163
R+C
98
2.5
Cox
1997
256
Blue dye + R+C
93
0.4
Cody
1997
58
Blue dye + R+C
97
6.5
Krag
1998
443
R + C
93
11
Sandrucci
1998
84
R + C
96
8.8
Galimberti
1998
241
R + C
98
4.6
Hill
1999
458
Blue dye + R+C
93
10.6
R: radiocolloide;  C: gamma camera; Blue dye: colorante blu; LFS: linfonodo sentinella; FN: falsi negativi
Il linfonodo sentinella: aree di ricerca

curva di apprendimento da parte di tutti gli operatori
coinvolti

necessità di eseguire la localizzazione del linfonodo prima
dell’asportazione del tumore primitivo.

Difficile separazione del segnale dei linfonodi della catena
mammaria interna da quello peritumorale in tumori
localizzati nei quadranti mammari interni

accuratezza del metodo inferiore in tumori multicentrici o di
diametro > 2 cm
Cautela nell’introduzione di questa nuova tecnica:
Falsi negativi
terapie adiuvanti inadeguate
Programmazione terapeutica: la radioterapia

la RT è indicata in tutte le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa
per ca infiltrante

l’omissione della RT aumenta quasi sempre il rischio di recidiva locale

Il trattamento più comunemente somministrato è una dose di 50 Gy in
25 sedute su tutta la mammella. Se i margini sono coinvolti si
somministra un sovradosaggio di 10-30 Gy sul letto tumorale (boost)

la RT dovrebbe iniziare il prima possibile e comunque non dopo 12
settimane dall’intervento

La sequenza ottimale fra chemio ed RT non è stabilita; la maggior
parte dei centri preferisce iniziare con la chemioterapia, anche se
spesso i due trattamenti possono essere somministrati
contemporaneamente
Recidive locali in base all’impiego del sovradosaggio
sul letto tumorale (boost)
Autore
N°
Diametro/T
Recidive
boost +
boost -
p
Romestaing
384
 3 cm
1
2
/
Bedwinek
195
 5 cm
5
5
/
Chu
154
 5 cm
6
19
0.010
Clark
1504
T1-T4
11
17
0.038
Harris
357
 5 cm
6
12
/
Nobler
161
T1-T3
6
9
/
Studi randomizzati di radioterapia dopo mastectomia
• La RT riduce il rischio di recidiva loco-regionale
dopo mastectomia semplice o mastectomia radicale
in pazienti a linfonodi positivi
• Recentemente nelle pazienti a linfonodi positivi una
metanalisi e due studi randomizzati hanno
dimostrato che la RT conferisce anche un
miglioramento statisticamente significativo della
sopravvivenza globale
Programmazione terapeutica:
il carcinoma duttale in situ (CDIS)





Diagnosi mediante: agobiopsia (FNA), “core biopsy” o
biopsia chirurgica (eco o radio-guidate per lesioni
occulte)
Escissione dell’area sospetta con un margine di 1 cm di
tessuto sano
RX del pezzo operatorio
NO esame al istologico o dei recettori ormonali al
congelatore
Esame istologico definitivo che riporti le caratteristiche
utili a modulare il trattamento
Programmazione terapeutica:
il carcinoma duttale in situ (CDIS)






Le opzioni terapeutiche sono: mastectomia, biopsia escissionale,
biopsia escissionale + RT
Mastectomia: lesioni di dimensioni troppo elevate per consentire
un buon risultato estetico con ter. conservativa o persistenza di
margini positivi dopo escissione, specialmente in lesioni di alto
grado
Biopsia escissionale: deve essere ampia e viene normalmente
associata a RT
La RT può essere omessa per lesioni piccole e di basso grado con
margini chirurgici liberi
La dissezione ascellare non è indicata per il CDIS
Possibile efficacia del tamoxifene nel ridurre i tassi di recidive
locali in pz. trattate conservativamente + RT (NSABP B-24)
Interventi eseguibili in day surgery
Linee guida della Società Italiana di Anestesia, Analgesia,
Rianimazione e Terapia Intesiva (SIAARTI)

Elettivi

Di breve-media durata (<2h)

A bassa incidenza di complicanze (emorragia,
insufficienza respiratoria)

Con decorsi postoperatori semplici e poco dolorosi,
idonei ad una gestione domiciliare
Breast diseases amenable to one day surgery
Benign Diseases:
Fibroadenoma
Phyllodes tumour
Ductal papilloma/papillomatosis
Intracystic papilloma
Periareolar/peripheral abscess
Lipomas
Premalignant diseases:
DCIS
LCIS
Atypical hyperplasia
Malignant diseases:
Early breast cancer
Local recurrence
Anestesia locale nella chirurgia mammaria
Farmaci:
- Mepivacaina (Carbocaina®) all’1%
Tipi di infiltrazione
- subdermica, pungendo tangenzialmente con
ago da 25 G e bisello rivolto verso il basso
- sottocutanea
- muscolare
Precauzioni
- rispettare dosi massime
- aspirare prima di iniettare
- iniettare lentamente
- non iniettare in tessuto infiammato
Anestesia locale nella chirurgia ascellare
Farmaci:
- Mepivacaina (Carbocaina®) all’ 1%
Tipi di infiltrazione
- Subdermica e sottocutanea
- Muscolare (m. pettorali, dorsale, gran
dentato, sottoscapolare)
- Tronculare
Precauzioni
- cautela per evitare di perforare i
grossi vasi distrettuali
(v.v. ascellari, toraco-dorsali, circonflessi
della scapola e mammari esterni)
Breast surgery and local anaesthesia: our experience


A trend toward a wider acceptance of local anaesthesia as the
the gold standard for breast surgery has been recently
recorded
Since 1997 we have increasingly adopted local anaesthesia in
order to improve patient care and reduce hospital costs
Type of surgery
No patients
% under local
anaesthesia
Ductectomy
45
60
Lumpectomy
430
55
Local recurrence
37
60
Nodal biopsy
28
45
Simple mastectomy
35
15
Radical mastectomy
65
0
Axillary dissection
298
1
Algoritmo terapeutico comprendente la tecnica del LFN sentinella e
l’anestesia locale per ridurre i tempi di ospedalizzazione
Triplo test positivo
(es.clinico, Mx, FNA)
Linfoscintigrafia
Tumorectomia + LFN
sentinella in anestesia locale
ambulatoriali
Ricovero per dissezione ascellare in
anestesia generale se LFN sentinella
positivo o altri fattori di rischio
Es. istologico definitivo
Nessun ulteriore intervento
chirurgico se margini bioptici e LNF
sentinella negativi
Percorso dell'Unità di Senologia
Visita clinica
controlli periodici
programma
diagnostico
terapia post-chirurgica (chemio, RT...)
rivalutazione con
referti
chirurgia
programma terapeutico
GynOncoTo ‘99
terapia medica
controlli periodici
The feasibility of one-day diagnosis in breast care
BREAST UNIT
Clinical examination by
Gynaecologist/Surgeon
US
MX
Radiologist
FNA
Pathologist
One day diagnosis
It requires:
• Adequate facilities
• Dedicated skilled specialists
• Organisation
It allows:
• Real time diagnoses
• Best patient compliance
• Low patient anxiety
• Low losses at follow up
• Shortening of the time to
treatment
• Best performance of different
specialists working as a team
Biopsie diagnostiche eseguibili ambulatorialmente o
in day surgery
FNA
Mammotome
Core biopsy
ABBI
Unità di Senologia
Requisiti minimi

Diagnosi di > 50 carcinomi/anno
Requisiti adeguati
 Diagnosi di 100-150 carcinomi/anno
 L’attività è di tipo multidisciplinare e deve
essere rapida:
 lesioni benigne definite in 1 visita,
 lesioni maligne in 2 visite
Limiti delle tecniche diagnostiche d’immagine
Pz. di 34 aa con nodo palpabile. A (MX): negativa; B (Eco): negativa;
Istologia: CDI
Proprietà e limiti dell’ecografia mammaria
Pz. con secrezione ematica dal capezzolo. A (MX): negativa;
B (Eco): dotto dilatato con lesione intraduttale
Proprietà e limiti dell’ecografia mammaria
Giovane pz. con nodo palpabile. A (MX): negativa; B (Eco): area
ipoecogna; Istologia: CDI Ø 1 cm
Proprietà e limiti dell’ecografia mammaria
Pz. di 40 aa con nodo palpabile. A (MX): negativa; B (Eco): cisti
complessa; Istologia: sarcoma indifferenziato
Proprietà e limiti dell’ecografia mammaria
Pz. di 38 aa. A (MX): negativa; B (Eco): cisti; Istologia: CDI
Biopsia mammaria ecoguidata


Vantaggi rispetto alla localizzazione
mammografica/in stereotassi:
- basso costo
- non espone a radiazioni
- più rapida
- più confortevole per la paziente
- più agevole per lesioni superficiali
- eseguibile in “posizione chirurgica”
Limiti:
- visibilità ecografica della lesione
Ca mammario in gravidanza: incidenza

Si considerano convenzionalmente tumori mammari della
gravidanza tutti i carcinomi diagnosticati nel corso della
gestazione e quelli diagnosticati entro un anno dal termine
della stessa

con un’incidenza variabile da 1/3000 a 1/10000 gravidanze, è il
tumore più frequentemente riscontrato in gravidanza dopo il
carcinoma del collo dell’utero

Considerati insieme, questi due tumori rappresentano il 25%
delle neoplasie diagnosticate durante la gravidanza
Ca mammario in gravidanza:
la mammografia

Con l’impiego della schermatura addominale, la dose
assorbita dal feto per una MX è virtualmente nulla

Tuttavia la MX fornisce un’informazione ridotta e
talora persino fuorviante a causa dell’iperemia e
dall’accumulo di liquidi nei tessuti mammari gravidici
Dato che la sensibilità non supera il 65%, un referto MX
negativo in presenza di un reperto clinico sospetto non deve
ritardare l’approfondimento diagnostico della lesione
Ca mammario in gravidanza:
l’ecografia
 L’ecografia
mammaria viene sempre più spesso
impiegata per confermare la presenza di reperti
palpatori sospetti
 E’ una
metodica fondamentale per distinguere i
nodi solidi (fibroadenomi, lipomi, papillomi, tumori)
da quelli cistici (galattoceli, infarti mammari,
ascessi, cisti)
Lieberman, 1994
Ca mammario in gravidanza:
la biopsia chirurgica
La biopsia mammaria “ a cielo aperto” è spesso un
tempo diagnostico irrinunciabile
In gravidanza e durante l’allattamento sono
particolarmente frequenti:
- ematomi postchirurgici  cura meticolosa dell’emostasi
- infezioni  profilassi antibiotica, sospensione
dell’allattamento con antiprolattinemici e
fasciature compressive
Ca mammario in gravidanza:
la diagnosi cito-istologica preoperatoria

La specificità dell’esame citologico mediante ago
sottile (FNA) è limitata dalle atipie citomorfologiche
dei tessuti benigni e dei fibroadenomi tipiche della
gravidanza

Migliori risultati sono ottenibili con l’esame istologico
di frustoli di tessuto (core biopsy)

Particolarmente promettenti appaiono nuove
metodiche di micro-biopsia (Mammotome).
Ca mammario in gravidanza:
la stadiazione prechirurgica

Le procedure di stadiazione devono essere modificate
per limitare al massimo i rischi per il feto

L’epoca gestazionale sembra essere un fattore più critico
rispetto alla dose totale di radiazioni assorbita

I maggiori danni si verificano nel primo trimestre e sono
rappresentati prevalentemente dalla microcefalia

Dosi > 100 cGy producono anomalie fetali nel 100% dei
casi, mentre per dosi < 10 cGy la probabilità di danno
fetale è molto bassa
Barnavon, 1990
Ca mammario in gravidanza:
la stadiazione prechirurgica

Scintigrafia ossea (0.1 cGy): non indicata

RX torace (0.008 cGy):
sicura

Ecografia epatica:
sicura

Risonanza magnetica:
probabilmente sicura
Studi caso-controllo sulla prognosi di pazienti
affette da carcinoma mammario in gravidanza
Autore
Anno
N° pz
Sopravvivenza a 5 anni (%)
Pz. gravide Pz. non gravide
p
Nugent
1985
19
57
56
n.s.
Tretli
1988
35
15
60
<0.05
Petrek
1991
56
47
59
n.s
Lamattina 1992
201
51
74
<0.05
Le pazienti gravide hanno in una sopravvivenza simile alle
pazienti non gravide confrontabili per età e stadio tumorale
Ca mammario in gravidanza: prognosi

Non sembrano esistere importanti differenze biologiche
tra il carcinoma mammario insorto in gravidanza ed al di
fuori di essa

La minor sopravvivenza tra le pz. gravide riscontrata
negli studi meno recenti sarebbe da attribuirsi ad uno
stadio mediamente più avanzato alla diagnosi

Il ritardo diagnostico di un ca mammario in gravidanza
sembra incrementare la probabilità di disseminazione
linfonodale dell’1.8% in un mese, del 5.2% in 3 mesi e del
10.2% in 6 mesi
Nettleton, 1996
Ca mammario in gravidanza: l’aborto terapeutico

Fino agli anni ’60 veniva ampiamente praticato

Successivamente comparvero studi in cui la prognosi era
simile o addirittura peggiore rispetto a quella delle
pazienti che avevano portato a termine la gravidanza
(Nugent, 1985, Clark, 1989)

Attualmente viene ancora consigliato solo in casi
selezionati e le variabili che influenzano tale decisione
sono:
- epoca di gravidanza
- stato dei recettori ormonali
- stadio di malattia
- desiderio di conservare il seno
- VOLONTA’ DELLA PAZIENTE
Ca mammario in gravidanza:
chirurgia e radioterapia

La terapia chirurgica classica per il carcinoma della
mammella in gravidanza è rappresentata dalla
mastectomia radicale modificata

L’impiego della chirurgia mammaria conservativa è
limitato da:
- rischio di danni fetali della radioterapia
- rischio di recidiva locale se la radioterapia viene
posticipata dopo l’espletamento del parto
Ca mammario in gravidanza:
rischi della radioterapia per il feto

Per una radioterapia convenzionale sulla mammella
(5000 cGy), la quantità di radiazioni assorbita dal feto
aumenta nel corso della gravidanza da 10 cGy a  200
cGy

Gli effetti teratogenetici dipendono dall’età gestazionale:
- fase embrionale  effetto del tipo “tutto o nulla”
- 1° trimestre  malformazioni
- 2° trimestre  microcefalia
- sempre   il rischio di neoplasie dell’infanzia
Ca mammario in gravidanza:
rischi della radioterapia dilazionata

La mammella in gravidanza subisce modificazioni
anatomiche potenzialmente in grado di influenzare le
probabilità di disseminazione tumorale

Tuttavia, non esistono studi circa l’effetto di un rinvio
della radioterapia a dopo l’espletamento del parto sulla
prognosi delle pazienti gravide

Le informazioni devono essere quindi desunte da studi
condotti per valutare la sequenza ottimale fra radioterapia
e chemioterapia postoperatoria in pz. non gravide
Effetto dell’intervallo di tempo intercorrente fra chirurgia
e radioterapia sulle recidive locali da ca mammario
Autore
Intervallo
N° Recidive
(settimane) se RT prima (%)
N° Recidive
se RT dopo (%)
p
Slotman, 1995
7
8/329 (2.4%)
14/231 (6.1%)
0.05
Meek, 1996
8
10/247 (0.4)
1/63 (1.6)
n.s.
Hartsell, 1995
17
1/42 (2.4)
6/42 (14.3)
0.05
Leonard, 1995
22
4/108 (3.7)
8/157 (5.0)
n.s
Buchholz, 1993
26
1/48 (2.0%)
14/57 (24.0%)
0.004
n.s. non significativo; RT: radioterapia
La chirurgia conservativa aumenta il rischio di recidive locali
qualora l’inizio della radioterapia venga posticipato di un
periodo superiore a 2-3 mesi
Ca mammario in gravidanza:
la chemioterapia

La potenziale teratogenicità dei farmaci antiblastici su
cellule rapidamente proliferanti come quelle dei tessuti fetali
è implicita nel loro meccanismo d’azione

Sebbene il rischio di malformazioni fetali appaia confinato al
1° trimestre di gestazione, esistono altri potenziali effetti
negativi come l’aborto, il ritardo di crescita intrauterino, il
parto pretermine ed il basso peso alla nascita

La frequenza di altri problemi ad esordio tardivo come la
sterilità, il ritardo dello sviluppo psicomotorio, il rischio
carcinogenetico e quello teratogenetico nella seconda
generazione, è in gran parte sconosciuta
Carcinoma mammario sporadico vs ereditario:
implicazioni cliniche

Prognosi

Terapia chirurgica
rischio recidive locali?

Terapia radiante
rischio tumori radioindotti?

Terapia medica
Chemio-ormonosensibilità?

Prevenzione
Peggiore? (G3, ER -, p53 +)
Sorveglianza?
Chemioprevenzione?
Chirurgia profilattica?
Penetranza delle mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2
70-90%
Easton et al: famiglie altamente selezionate
per ca mammella e ovaio
Struewing et al: BRCA1 e BRCA2 founder
mutations tra Ebrei Ashkenazi (185delAG,
5382insC, 6147delT):
57%
Thorlacius et al: BRCA2 funder
mutation in Islanda (999del5)
37%
1995
1997
1999
Anno di pubblicazione degli studi
Prevalenza delle mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2
Alta
Narod et al: 50%
delle famiglie ad
alto rischio
Szabo et al: 39%
delle famiglie ad
alto rischio
Couch et al.:
16% famiglie
ad alto rischio
Shattuck Eidens et al:
12.8% famiglie ad
alto rischio
Bassa
1991
1997
1999
Anno di pubblicazione degli studi
La conoscenza dello stato dei geni BRCA è in grado di
modificare l’atteggiamento terapeutico?
La sicurezza della chirurgia mammaria conservativa
nei tumori BRCA+ è stata discussa in base a:
• alto rischio di nuovi ca primitivi in entrambe le mammelle
• potenziale maggior rischio di recidiva locale
• potenziale aumentata suscettibilità al rischio oncogeno delle RX
Ca mammella ereditario:
recidive locali dopo chirurgia conservativa
Autore
Anno
FU
N° pz. Fam. pos.
Fam. neg.
P
Solin
1996
8 aa
171
13%
19%
0.16
Israeli
1994
-
748
16%
23%
ns
Smitt
1997
5 aa
153
6%
8%
ns

Rischio di recidiva locale simile o inferiore in pazienti con
familiarità di I° grado vs pazienti prive di familiarità (OR 0.71;
95% IC 0.38-1.32)
Brekelmans CTM , EJC 1999

Sopravvivenza libera da recidiva locale simile in ca BRCA+ vs ca
sporadici: 99% vs 96% (95% IC: 96-100 vs 94-99%)
Pierce L , ASCO 1999
Sorveglianza della mammella nelle donne BRCA+
Raccomandazioni attuali

Autoesame del seno a cominciare dalla vita adulta, esame clinico ogni 612 mesi, mammografia annuale a partire dai 25-35 anni
French Ad Hoc Commette
Cancer Genetics Studies Consortium (CGSC)
Limiti e rischi

L’aspetto MX del ca mammario e la densità mammaria in portatrici
BRCA sono simili a quelli della popolazione generale (Helvie MA, AJR
1997) e l’efficacia dello screening mammografico non è provata nelle
donne giovani

L’esposizione a radiazioni in giovane età è associata con il maggior rischio
di carcinoma mammario radio-indotto

Esiste un maggior rischio di tumori radio-indotti in individui con
particolare predisposione su base genetica (ad es. portatori di mutazioni
del gene AT)
Comparison between US and French guidelines on women prone to
breast cancer and ovarian cancer (The Lancet, 1999)
Intervention
USA
France
Breast self-examination
Recommended
Not recommended (training on
request)
Breast examination by a physician
Recommended,
Recommended by age 20, 2
by age 25-35, 1 to 2 times/yr
to 3 times/yr
Mammography
Suggested by age 25-35
Recommended by age 30
Clinical examination for ovarian ca
Not considered
Recommended
Ovarian ca screening by US
Recommended
Recommended
Ovarian ca screening with CA125
Recommended
Research only
Prostate ca screening in male relative
No position
No position
Colorectal cancer screening
Same as in general population
No position
Prophylactic mastectomy
Informed consent sufficient
Informed consent insufficient
Prophylactic oophorectomy
Informed consent sufficient
Informed consent insufficient
Hormone replacement therapy
No position
No contraindication
Hormonal contraception
No position
No contraindication
Chemoprevention (tamoxifen)
No position
Research only
Diet
Counselling
No position
Tobacco
Counselling
No position
Mastectomia profilattica: due studi di analisi decisionale

Una donna di 30 anni con una mutazione di BRCA
guadagna da 2.9 a 5.3 anni di vita a seconda del suo
rischio cumulativo di cancro
Schrag D, N Engl J Med 1997

Una donna di 30 anni con una mutazione di BRCA
guadagna da 2.8 a 3.4 anni di vita a seconda del suo
rischio cumulativo di cancro
Grann VR, J Clin Oncol 1998
I risultati sono assai simili a dispetto delle diverse stime di rischio
di sviluppare un tumore corrette per età utilizzate nei due studi
Efficacia della mastectomia profilattica bilaterale in
donne con familiarità positiva per ca mammario
Studio retrospettivo su 639 donne con familiarità positiva
per ca mammario operate tra il 1960 and 1993, con una
mediana di follow up di 14 anni
Gruppo a rischio moderato
riduzione del rischio di ca
mammario del 89.5%
Gruppo ad alto rischio
riduzione del rischio di ca
mammario del 92%
Tutti i casi di ca mammario si sono sviluppati in donne sottoposte a
mastectomia sottocutanea (7 / 575 vs. 0 / 64, p = 0.38)
Hartmann LC, N Engl J Med 1999
Tumore al seno: presente e futuro
Radiologo
Chirurgo senologo
(ginecologo, chirurgo generale)
Interdisciplinarietà
Oggi
Domani
Oncologo Medico
Chirurgo Plastico
Fisiatra
Biologo Molecolare
Radioterapista
Genetista
Medico Nucleare
Psicologo
Specialità d’organo
Gyn Onc TO