GLI ITTERI
METABOLISMO DELLA BILIRUBINA E
CLASSIFICAZIONE DEGLI ITTERI
Fisiologia
METABOLISMO DELLA BILIRUBINA
La bilirubina proviene dal catabolismo dell’eme
(porzione attiva dell’emoglobina e di numerosi enzimi).
In condizioni fisiologiche, si ha nell’adulto la produzione di 250-350 mg/24 h di bilirubina
-
bilirubina prodotta
giornalmente
quota emocateretica (70-75%)
- quota
eritropoietica (6-8%)
early labeled bilirubin
- quota epatica (20-25%)
1. La bilirubina non coniugata in circolo
La bilirubina non coniugata con acido glicuronico è la quota libera o non
coniugata della bilirubina circolante e ne costituisce la massima parte.
La concentrazione fisiologica della bilirubina totale circolante è 0,2 - 1,0 mg/dl
Nel sangue la bilirubina è legata all’albumina, con legame non covalente, ma stabile
che impedisce che la bilirubina non coniugata, liposolubile passi nei tessuti
2. Captazione epatocitaria della bilirubina
Al polo sinusoidale dell’epatocita la bilirubina, liberata dall’albumina, viene captata;
viene quindi trasportata al reticolo endoplasmatico, dove viene coniugata
con acido glicuronico.
3. Glicuronoconiugazione
E’ una reazione catalizzata dalla bilirubin-uridin-difosfato-glicuroniltransferasi (B-UGT)
La bilirubina coniugata è idrosolubile, escreta in parte con le urine
La bilirubinuria indica la presenza di una patologia a carico del parenchima epatico
o delle vie biliari, dal momento che è provocata da un ritorno in circolo di bilirubina
coniugata dall’epatocita.
Catabolismo
La bilirubina coniugata, escreta nella bile, raggiunge immodificata
l’ileo terminale e il colon.
Qui essa viene metabolizzata da enzimi della flora batterica intestinale,
a formare i bilinogeni , che sono in parte eliminati con le feci .
Solo l’1-4 % raggiunge il circolo sistemico e viene eliminata dal rene.
GLI ITTERI
Ittero è la colorazione giallastra della cute e delle mucosa dovuta a concentrazioni
di bilirubina superiori a 1,5-2 mg/dl.
Classicamente si distingue tra ittero e subittero: questo termine indica la colorazione
giallastra delle sclere e della mucosa sottolinguale che si ha quando la bilirubinemia
è compresa tra 1,5-2 e 5-6 mg/dl.
CLASSIFICAZIONE
PATOGENETICA DEGLI ITTERI - I
________________________________________________________________________
COMPORTAMENTO DI:
PATOGENESI
Bil NC
Bil C
biline colal
trans
e Bil U
fecali
_________________________________________________________________________
Aumento della bilirubina eritropoietica
Anemie emolitiche congenite
e acquisite
Anemie refrattarie
Porfiria congenita eritropoietica
Iperbilirubinemia primitiva da shunt
+
+
+
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Aumento della bilirubina emocateretica
Anemie emolitiche congenite
e acquisite
Infarti polmonari, grossi ematomi, ecc.
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Bil NC: conc. sierica della bilirubina non coniugata; Bil C: conc. sierica della bilirubina coniugata;
Bil U: bilirubinuria; colal.: colalemia; trans.: livello sierico delle transaminasi
CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA DEGLI ITTERI - I
COMPORTAMENTO DI:
PATOGENESI
biline colal
trans
e Bil U fecali
_________________________________________________________________________
Difetti epatocitari di captazione, trasporto
e coniugazione della bilirubina
Ittero fisiologico dei neonati
e ittero dei prematuri
Ittero da latte materno
Sindrome di Lucey-Driscoll
Sindrome di Gilbert
Sindromi di Crigler-Najjar tipo I e II
Itteri epatocellulari
Difetti epatocitari di escrezione della
bilirubina coniugata
Sindrome di Dubin-Johnson
Sindrome di Rotor
Itteri epatocellulari
Bil NC
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Bil C
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Bil NC: conc. sierica della bilirubina non coniugata; Bil C: conc. sierica della bilirubina coniugata;
Bil U: bilirubinuria; colal.: colalemia; trans.: livello sierico delle transaminasi
CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA DEGLI ITTERI - II
COMPORTAMENTO DI:
PATOGENESI
Bil NC
Bil C
biline
e Bil U
colal
fecali
trans
Colestasi intraepatica
Sindromi colestatiche su base genetica
senza danno epatocellulare rilevante
(colestasi intraepatica ricorrente
benigna e altre)
Colestasi gravidica
Sindromi colestatiche su base genetica
con danno epatocellulare
(colestasi intraepatica progressiva
familiare e altre)
Colestasi “pura” da farmaci
Epatiti virali e iatrogene a impronta
colestatica
Cirrosi biliare primitiva
Cirrosi epatiche (virali, etiliche, ecc.)
a impronta colestatica
Colangiti
Neoplasie delle vie biliari intraepatiche
Compressioni ab estrinseco
(epatomi, cisti,ecc)
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+
CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA DEGLI ITTERI - II
COMPORTAMENTO DI:
PATOGENESI
Bil NC
Bil C
biline
e Bil U
colal
fecali
trans
Colestasi extraepatica
Calcolosi del coledoco
Pancreatiti croniche
Neoplasie stenosanti delle vie biliari
extraepatiche
Compressioni ab extrinseco
+
+
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+
(-)
(-)
+
+
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+
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++
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+
+
(+)
(+)
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEGLI ITTERI
Dati anamnestici:
- familiari: diagnosi di (o segni e sintomi suggestivi per )
- sindromi emolitiche
- sindromi dismetaboliche epatiche ereditarie (o sistemiche
con possibile patologia epatica)
- sindromi colestatiche ereditarie
- personali:
-
trasfusioni
contatto con persone sicuramente o possibilmente infette
viaggi in paesi “a rischio”
assunzione di farmaci o di altre sostanze che possono indurre una
epatopatia
- esposizione a sostanze potenzialmente epatotossiche (es.sul lavoro)
Segni obiettivi
Cute e mucose
- segni di grattamento
- piccoli angiomi, spider naevi ed eritema palmare, tipici della cirrosi,
per le alterazioni ormonali ad essa secondarie
- petecchie e/o di ematomi, per le alterazioni dei processi di
coagulazione
e di lisi che si verificano in corso di cirrosi
- tonalità dell’ittero
Fegato
- dimensioni
- consistenza
- caratteristiche della superficie
- caratteristiche del margine
Milza
- aumento di volume:
- sindrome iperemolitica
- ipertensione portale, da epatopatia cronica
Segni obiettivi
Addome
- reticoli venosi: ipertensione portale
- ascite: ipertensione portale, neoplasia epatica o peritoneale
- dolorabilità del punto colecistico e/o
della zona pancreatico-duodenale :patologia delle vie biliari
:
Colore delle urine e delle feci
- Urine ipercromiche
- Feci ipo/acoliche
Ittero ostruttivo
Reperti di laboratorio
Bilirubinemia
- aumento esclusivo o nettamente prevalente della quota non coniugata
- aumento della bilirubina sia non coniugata che coniugata ( iperbilirubinemia
mista).
Enzimi di origine epatica
- indicano sofferenza/necrosi epatocitaria:
- transaminasi (AST/ALT)
- lattico-deidrogenasi (LDH)
- indicano colestasi
- fosfatasi alcalina (ALP)
- γ-glutamiltranspeptidasi (γGT): aumenta anche negli itteri epatocellulari,
e, per induzione enzimatica, anche in seguito all’assunzione
di farmaci non epatotossici.
- indica le capacità di sintesi epatocitarie
- pseudocolinesterasi
Reperti di laboratorio
Colalemia a digiuno e postprandiale:
aumenta nelle forme colestatiche, ma anche nelle patologie epatocellulari
Protidogramma
- ipoalbuminemia: indica una diminuita sintesi epatica; deve essere comunque
esclusa una sindrome nefrosica o un malassorbimento
- ipergammaglobulinemia: indica una situazione flogistica, e si riscontra nelle
epatopatie croniche (soprattutto cirrosi)
Piastrinopenia e valori elevati del tempo di protrombina e dell’aPTT
- epatopatia cronica in fase avanzata
Markers delle epatiti da virus A, B, C, E
Autoanticorpi
- antinucleari, anti muscolatura liscia, anti liver-kidney microsomes,
antimitocondriali, anti-citoplasma dei neutrofili.
se a titolo elevato, indicano specifiche patologie epatiche e delle vie biliari.
Esami strumentali
1. Ecografia
2. Tomografia assiale computerizzata
3. Risonanza magnetica
4. Colangiopancreatografia
retrograda endoscopica (ERCP)
IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI DA DIFETTO DEL
METABOLISMO EPATICO DELLA BILIRUBINA
Sindrome di Gilbert
- prevalenza molto elevata (valutata fino all’8%)
- eziopatogenesi: diminuita attività dell’enzima bilirubin-uridin-glicuroniltransferasi
(B-UGT), per un difetto del relativo gene (UGT-1A1 ), nella regione che ne promuove
l’espressione ( promoter ). Questa alterazione genetica è stata riscontrata nel 17%
della popolazione generale: si suppone che per la manifestazione clinica occorrano
fattori ambientali o cofattori metabolici epatici.
La diagnosi comporta l’esclusione di sindromi emolitiche
(valutazione di sideremia, reticolociti, aptoglobina, test di Coombs,
ricerca di emoglobine patologiche, ecc.)
Sindrome di Crigler-Najjar
E’ caratterizzata da livelli della bilirubina non coniugata circolante molto alti,
anche dannosi a livello del sistema nervoso centrale
Ne esistono due forme diverse per gravità e prognosi :
1.
Sindrome di Crigler-Najjar tipo I
2.
Sindrome di Crigler-Najjar tipo II
Sono provocate da alterazioni del gene UGT-1A1, che provocano una carenza
completa (tipo I) o parziale (tipo II) dell’attività dell’enzima che coniuga la bilirubina
con acido glicuronico.
Ambedue i tipi si trasmettono in modo autosomico recessivo.
Sono di raro riscontro: per la sindrome di Crigler-Najjar tipo I è stata valutata una
prevalenza di 0,5-1/1.000.000.
IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI A BILIRUBINA MISTA
Sindrome di Dubin-Johnson
Sindrome provocata da una mancata escrezione della bilirubina coniugata.
mancata attività o assenza della proteina canalicolare
di trasporto MRP2 (multidrug resistence-associated protein 2 )
Sindrome di Rotor
E’ più rara della sindrome di Dubin-Johnson, alla quale è apparentemente molto simile.
Non è stata ancora individuata la mutazione genica che ne è alla base