METABOLISMO
DEL
GLICOGENO
Struttura del glicogeno
DEMOLIZIONE DEL GLICOGENO: GLICOGENOLISI
• 1) distacco progressivo di
unità glucosidiche con
formazione di glucosio-1fosfato:
• enzima: glicogeno fosforilasi
• 2) isomerizzazione:
• glucosio-1fosfato→glucosio-6-fosfato
• enzima: fosfoglucomutasi
• 3) formazione di glucosio
libero:
• glucosio-6-fosfato→glucosio
+P
• enzima: glucosio-6-fosfatasi
(rene e fegato)
DERAMIFICAZIONE
L’enzima deramificante
(oligo (α1→6) (α1→4)
glucano transferasi)
trasferisce la catena di
3 residui sull’estremità
più vicina legandola con
un legame glicosidico
α1→4, successivamente
scinde il legame
glicosidico α1→6
rilasciando una
molecola di glucosio
libero.
GLICOGENOSINTESI: sintesi del glicogeno
Formazione della catena lineare:
1) isomerizzazione
glucosio-6-fosfato→glucosio-1-fosfato
Enzima: fosfoglucomutasi
2) attivazione
D-glucosio-1-fosfato + UTP → UDP-Dglucosio + PPi
Enzima: UDP-glucosio pirofosforilasi
3) polimerizzazione
legame dell’UDP-D-glucosio alla
posizione 1 di una catena di almeno 4
unità di glucosio: formazione del
legame glicosidico α(1→4) opp.
formazione di una nuova catena di
glicogeno utilizzando la glicogenina che
sintetizza una catena di 4 unità di
glucosio come primer d’inizio
Enzima: glicogeno sintasi (e glicogenina)
RAMIFICAZIONE DELLA CATENA
• Piccole porzioni di catena lineare (6-7
residui) vengono trasferite su un –OH in
posizione 6 di un’unità di glucosio:
formazione del legame glicosidico α(1→6).
• Enzima: amilo-(1 →4)(1→6)- transglicosilasi
opp. glicosil-(4 → 6)-transferasi (enzima
ramificante)
Metabolismo del glicogeno
Regolazione della glicogenolisi e
della glicogeno sintesi
• Il glicogeno viene sintetizzato e
degradato da vie differenti.
• La degradazione e la sintesi sono
regolate reciprocamente in parte da
una cascata di segnali attivata da
ormoni che inducono modificazioni
covalenti e in parte da modulatori
allosterici.
Regolazione della glicogeno fosforilasi
(enzima della glicogenolisi)
• La glicogeno fosforilasi è sottoposta a
regolazione allosterica, immediata, che attiva
l’enzima in frazioni di secondo e ormonale che
attiva l’enzima nell’ordine di secondi o minuti.
• La glicogeno fosforilasi può esistere in due
forme: la forma a di solito attiva e
fosforilata su un residuo di serina e la forma
b di solito inattiva e defosforilata.
• Questa modificazione è catalizzata
dall’enzima fosforilasi b chinasi a sua volta
attivata dalla fosforilazione e dagli ioni calcio.
Regolazione allosterica
• La regolazione allosterica differisce
tra muscolo scheletrico e fegato.
• La differenza di regolazione è dovuta
al fatto che:
- il tessuto muscolare impiega il
glucosio per produrre energia per se
stesso
mentre
- il fegato mantiene l’omeostasi del
glucosio dell’intero organismo.
• Nel muscolo la fosforilasi b è attivata
da elevate concentrazioni di AMP
(=bassa carica energetica) la cui
produzione aumenta durante la
contrazione muscolare.
• Nel fegato un aumento della
concentrazioni di glucosio inattiva
l’enzima.
Regolazione ormonale
• La degradazione e la sintesi del glicogeno sono
regolate in modo coordinato da una cascata
enzimatica innescata dall’cAMP, un secondo
messaggero che lega e attiva la proteina
chinasi A (PKA).
• La PKA catalizza l’aggiunta di un gruppo
fosforico a residui di serina presenti su vari
enzimi: glicogeno sintasi, fosforilasi b chinasi
(che fosforila la fosforilasi b).
• La fosforilazione ha effetti opposti
sull’attività enzimatica della glicogeno sintasi
e della glicogeno fosforilasi.
Regolazione della
glicogeno fosforilasi
L’adrenalina nel muscolo
e il glucagone nel fegato,
attraverso la cascata di
segnali della PKA,
attivano la fosforilasi b
chinasi. La conversione
della fosforilasi dalla
forma b, inattiva, alla
forma a, attiva, provoca
la degradazione del
glicogeno.
adrenalina
Regolazione della glicogeno sintasi
• La glicogeno sintasi esiste in due forma: la forma D
fosforilata e inibita e la forma I defosforilata e
attiva.
• La fosforilazione diretta da parte della proteina
chinasi A provoca l’inibizione dell’enzima.
• Il glucagone e l’adrenalina determinano l’inattivazione
dell’enzima per fosforilazione.
La defosforilazione della
glicogeno sintasi e della
glicogeno fosforilasi è
catalizzata dalla proteina
fosfatasi 1 che inverte gli
effetti regolatori delle
chinasi sul metabolismo del
glicogeno.
Regolazione ormonale
del metabolismo glucidico
• Il tessuto nervoso, il tessuto
muscolare e gli eritrociti
utilizzano il glucosio come
principale fonte di energia ed
è quindi di primaria importanza
mantenere costante nel sangue
la concentrazione di glucosio.
• Gli aggiustamenti continui
necessari a mantenere la
concentrazione ematica di
glucosio in un range tra 80 e
110 mg/dl richiedono l’azione
combinata di tre ormoni:
insulina, glucagone e
adrenalina.
Questi ormoni agiscono sul metabolismo
glucidico e lipidico in vario modo:
• Insulina: secreta dal pancreas, segnala un eccesso
di glucosio nel sangue favorendone l’assorbimento di
glucosio da parte dei tessuti che lo convertono in
glicogeno o triacilgliceroli.
• Glucagone: secreto dal pancreas quando la
concentrazione di glucosio è troppo bassa, stimola il
fegato a rilasciare glucosio.
• Adrenalina: secreta dalla midollare del surrene,
viene rilasciata nel sangue per preparare i muscoli, il
cuore e i polmoni ad attività improvvise e violente.
Effetto dell’insulina e del
glucagone sul metabolismo del
glucosio
INSULINA: diminuzione della glicemia → assunzione di
glucosio da parte delle cellule e conservazione sotto
forma di glicogeno e triacilgliceroli
Effetto metabolico
Enzima bersaglio
↑ Assunzione di glucosio (muscolo)
↑ Trasportatore del glucosio
↑ Assunzione di glucosio (fegato)
↑ Glucochinasi
↑ Sintesi del glicogeno (fegato e
muscolo)
↑ Glicogeno sintasi
↓ Demolizione del glicogeno
(fegato e muscolo)
↓ Glicogeno fosforilasi
↑ Glicolisi, produzione di acetilCoA (fegato e muscolo)
↑ Fosfofruttochinasi-1
↑ Complesso della piruvato
deidrogenasi
↑ Sintesi degli acidi grassi (fegato) ↑ Acetil-CoA carbossilasi
↑ Sintesi dei triacilgliceroli
(tessuto adiposo)
↑ Lipoproteina lipasi
GLUCAGONE: aumento della glicemia →
produzione e rilascio di glucosio da parte
del fegato
Effetto metabolico
Enzima bersaglio
↑ Demolizione del glicogeno (fegato)
↑ Glicogeno fosforilasi
↓ Sintesi del glicogeno (fegato)
↓ Glicogeno sintasi
↓ Glicolisi (fegato)
↓ Fosfofruttochinasi-1
↓ Piruvato chinasi
↑ Gluconeogenesi (fegato)
↑ Fruttosio-1,6-bifosfatasi
↑ Mobilizzazione degli acidi grassi
(tessuto adiposo)
↑ Triacilglicerolo lipasi
Glucagone
• Effetti che
conducono ad
un aumento
del livello di
glucosio nel
sangue.
ADRENALINA: preparazione ad
un’attività vigorosa
Effetto metabolico
Enzima bersaglio
↑ Demolizione del glicogeno
(fegato e muscolo)
↑ Glicogeno fosforilasi
↓ Sintesi del glicogeno (fegato e
muscolo)
↓ Glicogeno sintasi
↑ Gluconeogenesi (fegato)
↑ Fruttosio-1,6-bifosfatasi
↓ Piruvato chinasi
↑ Glicolisi (muscolo)
↑ Fosfofruttochinasi-1
↑ Mobilizzazione degli acidi grassi ↑ Triacilglicerolo lipasi
(tessuto adiposo)
↑ Secrezione di glucagone
↓ Secrezione di insulina
METABOLISMO DEI CARBOIDRATI
NEL MUSCOLO SCHELETRICO
• Muscolo a riposo: consumo di acidi grassi
(tessuto adiposo), corpi chetonici (fegato)
ossidati ad acetil-CoA (→CO2).
• Muscolo moderatamente attivo: consumo di
acidi grassi (tessuto adiposo), corpi chetonici
(fegato) e glucosio del sangue (metabolismo
aerobico) ossidati ad acetil-CoA (→CO2).
• Muscolo in intensa attività: consumo di
glicogeno del muscolo con produzione di
lattato (metabolismo anaerobico) → Ciclo di
Cori
Ciclo di Cori: cooperazione
metabolica tra muscoli
scheletrici e fegato
Durante un'attività muscolare
molto intensa, il muscolo
scheletrico utilizza le proprie
riserve di glicogeno come fonte di
energia nella glicolisi.
Durante il periodo di recupero, una
parte del lattato formato nel
muscolo viene trasportato al fegato
e usato per produrre glucosio che è
rilasciato nel sangue e ritorna ai
muscoli per ripristinare le riserve
di glicogeno.
Substrati energetici del muscolo
scheletrico
Esercizio
Riposo
Intenso
(1 min)
Intenso
intermittente
(1h)
Intenso
continuo (1h)
Acidi grassi
+
-
+
++
Acido lattico
+
-
-
-
Glucosio
+
+
+
+
Glicogeno
-
++
+
-
Aminoacidi
-
-
-
+
Corpi
chetonici
-
-
-
+
Fosfocreatina
-
++
+
-
Diabete mellito
• Con il termine diabete mellito si indica un gruppo di malattie
metaboliche croniche caratterizzate dalla presenza di
elevati livelli di glucosio nel sangue (iperglicemia).
• Responsabili di questo fenomeno sono: insufficiente sintesi,
aumento della distruzione e azione inefficace dell’insulina.
• L’iperglicemia è causata da un’inadeguata captazione
cellulare del glucosio.
• Poiché la capacità del rene di riassorbire il filtrato urinario
è limitata, il glucosio compare nelle urine (glicosuria) .
• La glicosuria causa diuresi osmotica (perdita eccessiva di
soluti e acqua causati dalla presenza di alte concentrazioni di
filtrato) che nei casi più gravi può portare a disidratazione.
Valori della glicemia
• Glicemia normale a diguno: 80-110 mg/dl
• Condizione di alterata glicemia a digiuno (IFG): valori
compresi fra 110 e 125
• Alterata o Ridotta Tolleranza al Glucosio (IGT): valori >
di 126 e quando la glicemia due ore dopo il carico di
glucosio è compresa tra 140 e 200 mg/dl.
• Diabete certo: valore > 200 mg/dl, rilevato in qualunque
momento della giornata o due ore dopo un carico di
glucosio.
• IFG ed IGT possono evolvere nel tempo verso un
Diabete conclamato.
Anormalità metaboliche nel diabete
• La carenza di insulina blocca l’assunzione
appropriata dei nutrienti (carboidrati, acidi grassi e
aminoacidi) da parte dei tre principali organi
bersaglio: fegato, muscolo e tessuto adiposo.
• Questi organi si comportano come se fossero in
condizioni di digiuno prolungato: ne risulta un
ridotto catabolismo del glucosio in tutti i tessuti.
• MUSCOLO: + proteolisi
• T. ADIPOSO: + lipolisi (degradazione dei lipidi)
• FEGATO: + gluconeogenesi (substrati: aminoacidi e
intermedi del ciclo di krebs)→ + glucosio ad un
sangue già iperglicemico.
Nel fegato risultano aumentate anche l’ossidazione degli
acidi grassi, la chetogenesi e la produzione di lipoproteine
plasmatiche con conseguente iperlipoproteinemia.
Le complicanze a lungo termine del diabete derivano dal
danno al sistema cardiovascolare e sono: insuffcienza
renale, infarto del miocardio, ictus, cecità e neuropatia
Quesiti
1)
2)
3)
4)
Quale è il ruolo dell’enzima glicogeno fosforilasi e come viene regolato nel muscolo e nel fegato?
Quale è il ruolo dell’enzima glicogeno sintasi e come viene regolato?
Descrivere la regolazione ormonale del metabolismo del glicogeno
Il ciclo di Cori