Autismo, epilessia, farmaci
antiepilettici
Maurizio Elia
UOC di Neurologia e Neurofisiopatologia
Clinica e Strumentale
IRCCS Associazone “Oasi Maria SS”
Troina, Italy
[email protected]
L’epilessia e le anomalie EEG
epilettiformi rappresentano due
delle più comuni caratteristiche
neurologiche associate con il
disturbo dello spettro autistico
Epilepsy prevalence in
ASDs
Autistic disorder (AD)
Clinical epilepsy develops by adolescence in more than a third of children; its risk
is tied to the severity of the underlying brain dysfunction (Tuchman et al., 1991)
Asperger’s syndrome
There are no specific studies on risk of epilepsy, but extrapolation from the studies
on risk factors for autism suggest that the likelihood for developing epilepsy is
5–10% in early childhood
Pervasive developmental disorder not otherwise specified
The risk of epilepsy is probably linked to the severity of the underlying brain
dysfunction.
Disintegrative disorder
The risk of epilepsy may be as high as 70% (Mouridsen et al., 1999)
Rett’s syndrome
The risk of epilepsy is more than 90% (Steffenburg et al., 2001)
Studies of prevalence of seizures/epilepsy in ASDs (1)
Study
N
Prevalence (%)
M:F
Age Range
Wolf & Goldberg,
Goldberg, 1986
64
16/64 (25)
-
8-24 yrs
Steffenburg & Gillberg, 1986
52
12/52 (23)
3:1
0-9 yrs
Gillberg & Steffenburg, 1987
20
5/20 (25)
5.7:1
3-21 yrs
Gillberg & Steffenburg, 1987
23
6/23 (26.1)
2.8:1
1616-23 yrs
Hoshino et al., 1987
80
6/80 (7.5)
7:1
5-9 yrs
Volkmar & Nelson, 1990
192
41/192 (21.4)
3.6:1
2-33 yrs
Steffenburg, 1991
52
12/52 (23.1)
3:1
2-12 yrs
Tuchman, 1991
302
43/302 (13.9)
2.7:1
1-23 yrs
Kurita et al., 1992
214
A 12/196 (6.1)
DD 2/18 (11.1)
A 5.3:1
DD 5:1
A 7.4  3.6 yrs
DD 6.4  2.7 yrs
Wong, 1993
246
16/246 (6.5)
6:1
4-15 yrs
Giovanardi Rossi et al., 1995
106
25/106 (23.6)
5.6:1
3-31 yrs
Elia et al., 1995
63
28/63 (44.5)
1.2:1
4.254.25-26.08 yrs
Nevo et al., 1995
44
4/44 (9.1%)
-
All < 5 yrs
Nordin & Gillberg, 1996
27
8/27 (29.6)
2:1
5-19 yrs
Kurita, 1997
42
A 1/16 (6.3)
AS 2/26 (7.7%)
A 4.3:1
AS 5.5:1
A 33-11 yrs
AS 33-12 yrs
Fombonne et al., 1997
530
121/530 (22.8)
1.8:1
7-16 yrs
Tuchman & Rapin, 1997
589
66/589 (11.2)
4.7:1
19 momo-28 yrs
Kawasaki et al., 1997
158
62/158 (39.2)
3.1:1
1515-28 yrs
Kobayashi & Murata, 1998
179
33/168 (19.6)
5.4:1
6.56.5-28.4 yrs
Mouridsen et al., 1998, 1999,
2000
52
A 13/39 (33.3)
DD 10/13 (76.9)
A 5.3:1
DD 5:1
A 7.9 yrs
DD 8.4 yrs
FattalFattal-Valevski et al., 1999
55
3/55 (5.4)
3.2:1
35 mos
Lewine et al., 1999
50
15/50 (30)
-
4-13 yrs
Bonde, 2000
18
1/18 (5.6)
3.5:1
2-8 yrs
Giovanardi Rossi et al., 2000
60
23/60 (38.3)
7.6:1
1212-29 yrs
Voigt et al., 2000
168
0/168 (0)
5.7:1
44.7 mos
Studies of prevalence of seizures/epilepsy in ASDs (2)
Study
N
Prevalence (%)
M:F
Age Range
Parmeggiani et al., 2002
121
19/121 (15.7)
-
-
Pavone et al., 2004
72
19/72 (26)
3.8:1
4-21 yrs
Hrdlicka et al., 2004
77
17/77 (22.1)
3.8:1
2-26 yrs
Canitano et al., 2005
46
6/46 (13)
2.8:1
7.8 yrs
Gabis et al., 2005
56
A 14/35 (40)
AS 0/3 (0)
PDDPDD-NOS 2/18 (11.1)
A 4.8:1
AS M 100%
PDDPDD-NOS 1.6:1
1-14 yrs
Danielsson et al., 2005
120
45/120 (38)
2.5:1
1717-40 yrs
Hughes & Melyn, 2005
78
32/78 (41)
7.7:1
0.50.5-21 yrs
Kim et al., 2006*
32
0/32 (0)
5.4:1
2-13 yrs
Parmeggiani et al.,2007
154
A 16/77 (20.8)
PDDPDD-NOS 27/77 (35.1)
1.7:1
3-29 yrs
Giannotti et al., 2008
104
20/104 (19.44)
-
2.52.5-8 yrs
Ekinci et al., 2010
57
8/57 (14.2)
6.1:1
A 3030-183 mos
PDDPDD-NOS 3030-192 mos
HFA 6868-156 mos
Parmeggiani et al., 2010
345
86/345 (24.9)
4:1
2-37 yrs
Yasuhara et al., 2010
1014
375/1014 (37)
3.4:1
3-20 yrs
Bolton et al., 2011
175
22/150 (22)
2.3:1
2626-56 yrs at ff-u
Kohane et al., 2012
14.381
?/1 4.381 (19.44
(19.44))
3.8:1
< 35 yrs
Kanemura et al., 2013**
21
6/21 (28.6)
1.3:1
3-6 yrs
Mulligan & Trauner, 2014
101
24/101(23.1)
-
1.71.7-18.3 yrs
*The study was performed by means of videovideo-EEG monitoring
**Prospective study
Studies of prevalence of epileptiform abnormalities in ASDs (1)
Study
N
Type of recording
Prevalence of EA n(%)
Prevalence Subclinical
Abnormalities n(%)
Waldo et al., 1978
48
Awake & photic stimulation
7/48 (14.6)
-
Volkmar & Nelson, 1990
192
Awake & sleep
54/135 (40)
24/135 (17.8%)
Steffenburg, 1991
52
Mostly awake; some sleep and/or PS
18/46 (39.1)
-
Tuchman et al., 1991
181
Variable
41/181 (22.7)
11/181 (6.1)
Giovanardi Rossi et al., 1995
106
Awake & sleep
45/106 (42.5)
20/106 (18.9)
Tuchman & Rapin, 1997
589
Variable, min. 1 hr of sleep
82/392 (20.9)
43/392 (11)
Kurita, 1997
42
Not specified
A 2/15 (13.3)
AS 2/23 (8.7)
Not specified
Kawasaki et al., 1997
158
Sleep
60.8
45/158 (28.5)
Mouridsen et al., 1998, 1999,
2000
52
Not specified
A 7/36 (19.4)
DD 7/13 (53.8)
Not specified
FattalFattal-Valevski et al., 1999
55
Not specified
5/43 (11.6)
Not speciified
Lewine et al., 1999
50
1 ht, 24 hr, MEG
1hr 13/33 (39.3)
24 hr 21/29 (72.4)
MEG 41/50 (82)
1 hr 4/33 (12.1)
24 hr 9/29 (31)
MEG 27/50 (54)
Giovanardi Rossi et al., 2000
60
Awake & sleep
23/60 (38.3)
4/60 (6.7)
Voigt et al., 2000
168
Not specified
4/39 (10.3)
4/39 (10.3)
Hashimoto et al., 2001
86
Sleep
37/86 (43)
24/86 (27.9)
Parmeggiani et al., 2002
121
Not specified
22/121 (18.2)
Not specified
Pavone et al., 2004
72
Awake, 1 hr
8/54 (14.8)
Not specified
Hrdlicka et al., 2004
63
Awake & sleep
24/63 (38)
Not specified
Canitano et al., 2005
46
Awake & sleep
16/46 (35)
Not specified
Gabis et al., 2005
56
Awake & sleep + PS and HV
A 15/35 (43)
AS 0/3 (0)
PDDPDD-NOS 2/18 (11.1)
Not specified
Hughes & Melyn, 2005
59
Awake & sleep + HV
44/59 (74.6)
Not specified
Baird et al., 2006
64
Sleep (< 4 yr, wo seizures)
20/64 (31.3%)
Not specified
Chez et al., 2006
889
2424-hr ambulatory digital EEG, retrospective, wo seizures
540/889 (60.7)
Not specified
Kim et al., 2006
32
Continuous videovideo-EEG monitoring
10/32 (31)
Not specified
Studies of prevalence of epileptiform abnormalities in ASDs (2)
Study
N
Type of recording
Prevalence of EA n(%)
Prevalence Subclinical
Abnormalities n(%)
Parmeggiani et al., 2007
154
Awake & sleep
A 35/77 (45.5)
PDDPDD-NOS 48/77 (62,3)
Not specified
Giannotti et al., 2008
104
Continuous videovideo-EEG monitoring
?/21 (40.55)
Not specified
Ekinci et al., 2010
57
Awake & sleep
14/57 (24.6)
Not specified
Parmeggiani et al., 2010
345
Awake & sleep
157/345 (45.5)
Not specified
Yasuhara et al., 2010
1014
Awake & sleep, subs. EEG analysys
870/1014 (85.8
(85.8))
Not specified
Kanemura et al., 2013
21
Awake?
11/21 (52.4)
Not specified
Mulligan & Trauner, 2014
101
2424-hours EEG
60/101(59.4)
Not specified
L’ampio range di prevalenze delle crisi e
delle AE potrebbe dipendere dalle
definizioni di autismo, dall’età di
arruolamento dei soggetti e dalle
modalità di registrazione dell’EEG che
non sono omogenee nei diversi studi
Cumulative probability of development of epilepsy in
subgroups of children with autism as a function of age
and severity of the underlying brain dysfunction
Diagnostic group
Number
of cases
Autism alone
Autism with severe mental
retardation but no cerebral palsy
Autism with severe mental
retardation and cerebral palsy
Age
1 yr
Age
5 yr
Age
10 yr
160
56
0·02
0·07
0·02
0·16
0·08
0·27
21
0·29
0·35
0·67
(Tuchman & Rapin, 2002)
21%
Tutti i tipi di crisi possono essere associati con
l’autismo:
 crisi tonico-cloniche generalizzate
 crisi toniche generalizzate
 assenze tipiche
 assenze atipiche
 crisi atoniche
 crisi miocloniche
 spasmi infantili
 crisi focali con/senza perdita della coscienza
Aims of our study
 to
determine the prevalence of epilepsy
and EEG paroxysmal abnormalities in
two groups of patients, one with AD and
another with PDD-NOS
 to analyze the possible
interrelationships of these neurological
problems with some clinical, or
neuroradiological aspects
Subjects




249 subjects (176 males, 73 females, age
range 4.67-41.08 years, mean age 15.79 
7.12 years) with PDD came consecutively to
our observation during a period of 10 years
141 patients (104 males, 37 females, age
range 5.17  41.08 years, mean age 17.3 
6.95 years) were diagnosed as having AD
108 subjects (72 males, 36 females, age range
4.67  32.5 years, mean age 13.83  6.89
years) fulfilled the criteria for PDD-NOS
the range of the follow-up study was 0.6724.17 years, the mean duration 6.12  4.93
years
Conclusions (1)
1) the overall prevalence of epilepsy in this study
was 22.7% in the group of subjects with AD, and
higher (30.56%) in the other group with PDDNOS, although this difference did not reach
statistical significance
2) a significantly higher number of females was
present in both group of subjects, when seizures
were also present
3) the presence of seizures was mostly
uncorrelated with all the clinical variables which
have been taken in account in both groups
Conclusions (2)
4) our study does not support the view that in
AD the risk of developing seizures has a peak
in adolescence, in fact age at onset of
seizures lower than 1 year ranged between
approximately 45% and 69% in both groups
5) the clinical picture of epilepsy in AD and
PDD- NOS was mostly characterized by
complex partial seizures, generalized tonicclonic seizures, and spasms
6) AD and PDD-NOS seem associated more
often with a symptomatic partial epilepsy
whose outcome is good
Conclusions (3)
7) although outcome is relatively benign in our
patients, many of them are still treated with
antiepileptic politherapy
8) none of the patients who controlled their
seizures significantly improved autistic
disturbances
9) EEG paroxysmal abnormalities in patients
with AD and PDD-NOS were mostly localized
over the frontal and temporal regions
10) the subgroup with PDD-NOS and seizures
has a significantly higher proportion of
neuroradiological abnormalities
AD
50,00
50
40
23,08
30
Percent
20
15,38
11,54
3
4
10
0
1
2
No. of drugs
PDD NOS
40
37,03
33,03
25,93
30
Percent 20
3,7
10
0
1
2
3
No. of drugs
4
AD
60 53,85
46,15
42,31
15,38
3,85 3,85 3,85 3,85 3,85 3,85
VPA
CBZ
PB
LTG
CLB
CNZ
FBM
GBP
PRM
PHT
PDD NOS
59,26
60
48,15
50
40,74
40
30
20
PHT
TPM
GVG
D ZP
3,70 3,70 3,70 3,70 3,70
NTZ
ESM
LTG
PB
7,41
CBZ
10
0
18,52
VPA
50
40
30
20
10
0
wo E & PA
wo E, w PA
wE
“Epiphenomenon” theory
“Direct cause and effect” theory
• encodes a Serine Threonine Kinase
• 23 exons - two transcripts (alternate
splicing)
CDKL5 deficiency phenotype

early seizure onset severe RTT ( Hanefeld variant)
– typically seizures have onset < 6 months
– seizures often very resistant to therapies

severe early onset seizures with poor development, poor eye
contact and no RTT-like features
 characteristic seizure type – pattern may evolve over time
– includes infantile spasms spasms, generalised tonic, tonic-clonic
seizures, myoclonic seizures, focal seizures, atypical absence seizures

facial gestalt?
– prominent and broad forehead, straight well-defined eye brows,
deep set eyes, short upturned nose, midface hypoplasia hypoplasia,
large down-turned mouth

males with CDKL5 mutations
– seem to be rare (under -ascertained?)
– early onset seizures and severe-profound intellectual disability
AREE: autistic regression with epileptiform EEG
VAA: verbal auditory agnosia
BRE: benign rolandic epilepsy
ESES: electrical status epilepticus during sleep
DD: disintegrative disorder
The autism-epilepsy phenotype
• Neural networks
 alterations in cortical-subcortical systems connectivity
(Geschwind & Levitt, 2007)
 alterations in neocortical minicolumns (Casanova et al., 2002)
 abnormal trajectory of head growth, atypical functional MRI
(fMRI) activation, and atypical diffusion tensor imaging (DTI) of
white matter tracts during early development (Courchesne et al.,
2007)
 alterations in subcortical systems such as basal gangliasubstantia nigra connectivity (Heida et al., 2008)
 influences of testosterone on cortical and subcortical systems
connectivity in the developing brain (Knickmeyer et al., 2005)
La regressione autistica è associata con
l’epilessia o con le AE?
Sì!
Kobayashi et al., 1998
Hrdlicka et al., 2004
Giannotti et al., 2008
Shubrata et al., 2015
La regressione autistica è associata
con l’epilessia o con le AE?
No!
Tuchman & Rapin, 1997
Hrdlicka et al., 2004
Canitano et al., 2005
Chez et al., 2006
Baird et al., 2006
Does LKS inform our understanding of
the pathophysiology of ASD?




the mean age at language regression in ASD is 1824 mos; in LKS only 12-14% of children regress
before age 3 yrs
in ASD there is commonly an insidious loss of single
words, whereas in LKS the loss is dramatic
in ASD regression affects behaviour as well
language, in LKS it affects primarily language
the EA associated with regression of language are
predominantly centrotemporal, and infrequent in
ASD; in LKS EA are temporoparietal, normally
frequent and strikingly activated during sleep (ESES)
Epilessia e autismo: le
problematiche del trattamento
farmacologico
 La scelta del farmaco antiepilettico nel bambino con
autismo che sviluppa un’epilessia
 La scelta dello psicofarmaco nel bambino con
autismo ed epilessia
 Le interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche
tra FAE e farmaci psicotropi
 Il trattamento del bambino con epilessia che sviluppa
autismo (encefalopatia epilettica)
 La gestione del bambino con regressione autistica ed
anomalie epilettiformi all’EEG
Non esistono trial randomizzati
controllati o studi clinici ampi
che abbiano testato gli effetti
dei FAE in popolazioni ben
definite di soggetti con
epilessia e autismo
Efficacy spectrum of available AEDs
All seizures &
syndromes
All seizures exc.
absences
Partial & tonicclonic
Absences only
Valproic acid
Benzodiazepines
Lamotrigine**
Topiramate (?)
Felbamate (?)
Zonisamide (?)
Levetiracetam (?)
Phenobarbital
Primidone
Carbamazepine*
Phenytoin*
Oxcarbazepine*
Vigabatrin*
Gabapentin*
Tiagabine*
Pregabalin*
Lacosamide
Brivaracetam
Eslicarbazepine
Perampanel
Ethosuximide
*may esacerbate myoclonic and absence seizures; vigabatrin is also effective in infantile spasms;
** lamotrigine may aggravate severe myoclonic epilepsy
(Depositario-Cabacar & Zelleke, 2010)
Epilessia e autismo – Acido
valproico
 Diversi report clinici segnalano miglioramenti
in bambini che presentano autismo, con o
senza crisi, ma con anomalie epilettiformi
all’EEG, trattati con VPA (Nass et al., 1990;
Plioplys, 1994; Childs & Blair, 1997)
 Un trial in aperto condotto su 14 soggetti
trattati con VPA mostra miglioramento dei
sintomi “core” dell’autismo, dell’instabilità
affettiva, dell’impulsività e dell’aggressività
solo nei bambini con autismo, EEG alterato o
storia di crisi (Hollander et al., 2001)
Epilessia e autismo –
Lamotrigina
 In uno studio condotto in bambini con
epilessie farmacoresistenti, un sottogruppo di
13 bambini con associato autismo mostra
riduzione dei “sintomi autistici”, senza
concomitante riduzione delle crisi (Uvebrant e
Bauziene, 1994)
 Un successivo trial in DC vs placebo condotto
in 28 bambini con autismo e senza crisi non
evidenzia significativi miglioramenti degli
indicatori comportamentali; i genitori, tuttavia,
riferiscono un effetto benefico della
lamotrigina (Belsito et al., 2001)
Epilessia e autismo –
Levetiracetam
 In uno studio in aperto su 10 bambini con
DSA senza epilessia, vengono riferiti effetti
positivi su iperattività, impulsività, instabilità
dell’umore ed aggressività (Rugino e
Samsock, 2002)
 Un secondo studio in 20 bambini con DSA e
senza crisi non mette in evidenza effetti
positivi sul comportamento (Wasserman et
al., 2006)
Epilessia e autismo: le
problematiche del trattamento
farmacologico
 La scelta del farmaco antiepilettico nel bambino con
autismo che sviluppa un’epilessia
 La scelta dello psicofarmaco nel bambino con
autismo ed epilessia
 Le interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche
tra FAE e farmaci psicotropi
 Il trattamento del bambino con epilessia che sviluppa
autismo (encefalopatia epilettica)
 La gestione del bambino con regressione autistica ed
anomalie epilettiformi all’EEG
Neuroleptic drugs and seizure threshold
clorpromazina, olanzapina, clozapina
aloperidolo
altre fenotiazine, tioxanteni, risperidone, quietapina,
aripiprazolo, ziprasidone
Epilessia e autismo: le
problematiche del trattamento
farmacologico
 La scelta del farmaco antiepilettico nel bambino con
autismo che sviluppa un’epilessia
 La scelta dello psicofarmaco nel bambino con
autismo ed epilessia
 Le interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche
tra FAE e farmaci psicotropi
 Il trattamento del bambino con epilessia che sviluppa
autismo (encefalopatia epilettica)
 La gestione del bambino con regressione autistica ed
anomalie epilettiformi all’EEG
Ranking AEDs for PK Interaction Potential
carbamazepine, phenytoin, barbiturates
valproic acid
rufinamide, felbamate, oxcarbazepine, topiramate,
lamotrigine, tiagabine, benzodiazepines,
ethosuximide, zonisamide
gabapentin, lacosamide, levetiracetam, pregabalin,
vigabatrin
Livelli plasmatici di aloperidolo
(% rispetto al basale)
Livelli plasmatici di aloperidolo dopo
sommistrazione di dosi crescenti carbamazepina in
11 pazienti schizofrenici
100
80
60
40
20
0
Basale
CBZ 100 mg
CBZ 300 mg CBZ 600 mg
(Yasui-Furukori et al, J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 435-440)
Plasma concentrations (ng/ml)
Interazione tra carbamazepina e risperidone
risperidone
60
9-OH-risperidone
50
active moiety
40
30
20
10
0
Before CBZ During CBZ After CBZ
(Spina et al., J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 108-109)
Interazione tra carbamazepina e
quetiapina


quetiapina da sola
quetiapina + carbamazepina
(Grimm et al., Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 58-69)
Interazioni farmacodinamiche tra FAE e
nuovi antipsicotici
Possibili conseguenze
Carbamazepina +
Clozapina
Da evitare per il possibile potenziamento
degli effetti ematologici
Segnalati casi di sindrome maligna
Valproato + Clozapina
Possibili effetti indesiderati di tipo additivo
(aumento di peso, sedazione)
Segnalati casi di neurotossicità
Valproato + Olanzapina
Possibili effetti indesiderati di tipo additivo
(aumento di peso, sedazione)
Interazioni tra litio e FAE
Possibili conseguenze
Litio +
Carbamazepina
Segnalati casi di neurotossicità, soprattutto in
pazienti con pre-esistenti patologie del SNC
Litio + Valproato
Possibili effetti indesiderati di tipo additivo
(aumento di peso, sedazione, tremore, turbe
gastrointestinali)
Litio + Nuovi AEDs
Non segnalati eventi indesiderati
Epilessia e autismo: le
problematiche del trattamento
farmacologico
 La scelta del farmaco antiepilettico nel bambino con
autismo che sviluppa un’epilessia
 La scelta dello psicofarmaco nel bambino con
autismo ed epilessia
 Le interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche
tra FAE e farmaci psicotropi
 Il trattamento del bambino con epilessia che sviluppa
autismo (encefalopatia epilettica)
 La gestione del bambino con regressione autistica ed
anomalie epilettiformi all’EEG
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Epileptic encephalopaties at
risk for ASDs - Treatment
 Sindrome di West
 Sindrome di
Landau-Kleffner
 ESES
 corticosteroids (efficacy
70% of cases), GVG
(40-90%), TPM (45%),
BZs (20-50%), etc.
 corticosteroids, GVG,
STM, CLB, LEV, DZP,
Igs, DK, etc.
 corticosteroids (efficacy
on EEG in 65% of
cases), other therapies
(eff. in < 50% of cases)
Epilepsy in autism: outcome
A
seizure remission rate of 16% has
been reported in autism + MR
(Danielsson et al., 2005), but it may be
higher (see our data)
 In pts with intractable seizures and
autism, who are not candidates for
surgery (also MST), VNS could be
useful in reducing seizure frequency
and in improving the QoL (Park, 2003)
Take home messages

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L’associazione autismo-epilessia, a motivo anche dell’alta prevalenza in
comorbidità dell’epilessia, è stata oggetto di diversi studi
Appare ormai confermato il ruolo del sesso (femminile) e della DI quali fattori
di rischio di epilessia nell’autismo
Al momento attuale, tuttavia, non si possono trarre conclusioni definitive
sulla fisiopatologia dell’epilessia nell’autismo
Certamente l’epilessia può costituire un fattore aggravante sulla prognosi
dell’autismo a lungo termine; più raramente è così per le AE che solo in casi
specifici e peculiari (encefalopatie epilettiche, s. di Landau-Kleffner) possono
essere correlate con una regressione di tipo autistico
L’associazione autismo-epilessia complica certamente la presa in carico
farmacologica del bambino/adolescente (interazioni farmacologiche, effetti
avversi “incrociati”, ecc.)
V’è la necessità di “individualizzare” e di monitorare bene nel tempo la
terapia
V’è sostanziale consenso sulla necessità di essere “interventisti” nel caso
delle encefalopatie epilettica, ma di essere “cauti” nel trattamento delle AE in
assenza di epilessia
In sintesi, al di là delle pur utili LG disponibili, appare imprescindibile tener
conto del bilancio clinico ed EEG nel singolo paziente