Anemia emolitica autoimmune sviluppata durante
il trattamento di epatite cronica C con interferone-alfa
Rita Rizzi, Francesco P. Lucarella*, Giovanni B. Ruggieri**, Matteo L’Abbate*
Autoimmune hemolytic anemia has been rarely described in patients with chronic hepatitis C during interferon-alpha therapy. We report a case of Coombs-positive autoimmune hemolytic anemia, occurring 9 months after the onset of monotherapy with interferon-alpha-2b (3 million units
thrice in week) for chronic hepatitis C. Interferon withdrawal and prednisone treatment induced
a complete remission of hematological findings after 3 months. During a follow-up period of 30
months after cessation of interferon, hemoglobin levels stabilized about 16 g/dL, and the indirect
Coombs test turned negative, while the direct Coombs test remained weakly positive; besides, serum
alanine aminotransferase values were normal and hepatitis C virus-RNA remained undetectable.
In our patient, clinical and laboratory findings suggested a correlation between autoimmune side
effects of interferon-alpha and autoimmune hemolytic anemia.
(Ann Ital Med Int 2003; 18: 107-110)
Key words: Autoimmune hemolytic anemia; Chronic hepatitis C; Interferon-alpha.
Riportiamo un caso di AEA Coombs-positiva, sviluppata 9 mesi dopo l’inizio della terapia con IFN-α-2b per
epatite cronica C.
Introduzione
La terapia di combinazione interferone (IFN)-α-ribavirina è attualmente considerata il trattamento standard
dell’epatite cronica C1-3. L’IFN-α sia pegilato che non pegilato, somministrato da solo o in combinazione con ribavirina, può però causare effetti collaterali immunopatologici di cui l’anemia emolitica autoimmune (AEA) è un
tipico esempio4-7.
L’AEA è stata raramente descritta in pazienti con epatite cronica C trattati con IFN-α. Essa si sviluppa durante il trattamento e regredisce dopo la sospensione, suggerendo una sua correlazione con gli effetti autoimmuni
dell’IFN8-14.
D’altra parte, l’AEA è stata di recente osservata anche
in pazienti con epatite cronica C mai trattati con IFN15,16;
in tali pazienti, essa potrebbe essere considerata come
una delle manifestazioni immuno-mediate potenzialmente
indotte dal virus17,18. L’eccezionale rarità dei casi di AEA
“spontanea” da virus dell’epatite C (HCV) riportati nella letteratura non permette per ora valutazioni comparative con l’AEA “indotta” da IFN-α; peraltro, nei 2 casi recentemente descritti15,16, il prednisone determinava la remissione completa e persistente dell’anemia emolitica, rispettivamente dopo 4.5 mesi15 e dopo 2 mesi16 di trattamento.
Presentazione
Un uomo di 58 anni, affetto da epatite cronica C diagnosticata 9 anni prima, era ammesso in ospedale nell’agosto 1999 per anoressia, nausea, astenia, meteorismo. L’esame fisico dimostrava aumento di volume del fegato (debordante 3 cm dal margine costale) ed una milza di normali dimensioni. I test di laboratorio rivelavano aumentati livelli sierici di alanina aminotransferasi (340 U/L) e
aspartato aminotransferasi (289 U/L), mentre i valori di γglutamiltransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubinemia erano normali. Inoltre, erano presenti anticorpi sierici antiHCV. L’esame istologico del frammento agobioptico
epatico dimostrava un lieve grado di necrosi periportale
(punteggio 1) e di infiammazione degli spazi portali (punteggio 1) con conservazione della lamina limitante; era presente uno stadio di fibrosi minima (punteggio 1)19. La proteinemia totale era 6.8 g/dL. Elettroforesi delle sieroproteine: albumina 50.1%; α1- 3.8%; α2- 10.8%; β- 10.9%;
γ-globuline 24.4%. Nel siero e nelle urine erano assenti immunoglobuline monoclonali o catene leggere. Prima del
trattamento con IFN, il livello di HCV-RNA nel siero
(determinato mediante “Amplicor HCV”, Roche Diagnostics, Branchburg, NJ, USA) risultava 5.46 105
UI/mL; inoltre, era negativo lo screening per fattore reumatoide, anticorpi antinucleari e crioglobuline, che sono
rilevabili con significativa prevalenza in pazienti con l’infezione da HCV20. Veniva iniziata la terapia con IFN-α-
Sezione di Ematologia (Direttore: Prof. Vincenzo Liso), Dipartimento
di Medicina Interna e Medicina Pubblica, Università degli Studi di
Bari
*Divisione di Medicina Lungodegenti (Primario: Dr. Matteo
L’Abbate), **Servizio Emotrasfusionale (Dirigente: Dr. Giovanni
B. Ruggieri), Ospedale Civile di Martina Franca (TA)
© 2003 CEPI Srl
107
Ann Ital Med Int Vol 18, N 2 Aprile-Giugno 2003
2b (3 milioni di unità 3 volte/settimana). Alla dodicesima
settimana di trattamento, il valore di alanina aminotransferasi risultava normale e l’HCV-RNA non era dimostrabile nel siero (Tab. I).
dei linfociti periferici, eseguita per rilevare variazioni
della frequenza delle popolazioni linfocitarie possibilmente indotte dall’IFN-α, dimostrava aumento di cellule CD3+ DR+ e CD19+ e del rapporto CD4/CD8. Inoltre,
dato il possibile coinvolgimento del sistema linfoide
nell’infezione cronica da HCV20, è stata praticata una tomografia computerizzata total body, che risultava negativa per linfoadenopatie.
Diagnosticata l’AEA, veniva sospeso l’IFN-α e istituito un trattamento con prednisone alla dose iniziale di
1 mg/kg/die per le prime 3 settimane, poi gradualmente
ridotta nelle 5 settimane successive senza osservare alcuna
esacerbazione dell’anemia emolitica; la terapia veniva
quindi sospesa dopo 8 settimane complessive di trattamento; non è stata ricercata la dose minima efficace di
prednisone. La normalizzazione degli indici ematologici
era completa dopo 3 mesi. Durante un periodo di followup di 30 mesi successivi alla sospensione dell’IFN, i livelli
di emoglobina si stabilizzavano intorno a 16 g/dL e il
test di Coombs indiretto diventava negativo, mentre il
test di Coombs diretto rimaneva debolmente positivo;
inoltre, i valori di alanina aminotransferasi si mantenevano
normali e l’HCV-RNA rimaneva non dimostrabile nel
siero (Tab. II).
TABELLA I. Dati clinico-laboratoristici relativi al ricovero in ospedale per esacerbazione dell’epatite cronica C.
Terapia con IFN-α
Inizio
ALT (U/L)
340
AST (U/L)
289
PT (g/dL)
6.8
Albuminemia (%)
50.8
γ-globuline (%)
24.4
Anti-HCV
Positivi
HCV-RNA (nel siero;
105 UI/mL)
5.46
Fattore reumatoide
Negativo
ANA
Negativi
Crioglobuline
Assenti
Agobiopsia epatica
Activity score* 2
Fibrosis score† 1
Dodicesima settimana
35
28
–
–
–
–
Non dimostrabile
Negativo
Negativi
Assenti
–
ALT = alanina aminotransferasi; ANA = anticorpi antinucleari; AST =
aspartato aminotransferasi; HCV = virus dell’epatite C; IFN-α = interferone-α; PT = proteinemia totale.
* grado delle lesioni necrotico-infiammatorie; † stadio della fibrosi.
Discussione
Il nostro paziente presentava un’AEA Coombs-positiva, manifestatasi 9 mesi dopo l’inizio del trattamento con
IFN-α per epatite cronica C; in particolare, nello striscio
di sangue periferico erano presenti frammenti eritrocitari ed eritroblasti, come si può osservare in casi gravi di anemia emolitica da autoanticorpi caldi21. La sospensione
dell’IFN-α e l’istituzione di una terapia con prednisone
hanno consentito il graduale miglioramento degli indici
ematologici fino alla loro completa normalizzazione dopo 3 mesi.
Un prolungato trattamento con IFN-α potrebbe indurre un’aumentata espressione di antigeni HLA di classe I
e II sulla superficie delle cellule, con conseguente aumento di linfociti B e formazione di autoanticorpi5,14,22,23.
In una paziente con AEA manifestatasi dopo 5 mesi di terapia con IFN-α per epatite cronica C, il follow-up del fenotipo dei linfociti periferici mediante citofluorimetria
ha dimostrato durante il periodo emolitico un incremento progressivo di cellule CD3+ DR+ e CD19+ nonché un
aumento del rapporto CD4/CD8, fenomeni associati alla
presenza consensuale di autoanticorpi antieritrocitari14.
Questi dati sono concordanti con quelli dell’analisi fenotipica condotta sui linfociti periferici del nostro paziente.
D’altra parte, una varietà di autoanticorpi indotti da terapie protratte con IFN-α è stata riportata in pazienti con
Nove mesi dopo l’inizio della terapia con IFN-α si manifestavano: rapida caduta della concentrazione di emoglobina e dell’ematocrito, ittero, dispnea e cardiopalmo,
che rendevano necessario un nuovo ricovero in ospedale.
L’esame emocromocitometrico evidenziava: emoglobina
4.8 g/dL; ematocrito 13.8%; eritrociti 1.1 106/µL; volume corpuscolare medio 96 fL, leucociti 14 103/µL
(conta differenziale: N 67%, E 2%, L 22%, M 9%); piastrine 165 103/µL; reticolociti 7.5%. L’esame morfologico dello striscio di sangue periferico metteva in evidenza anisocitosi, presenza di frammenti eritrocitari, 2%
di eritroblasti policromatofili e 8% di eritroblasti acidofili. La biopsia osteomidollare dimostrava iperplasia eritroide. Si rilevavano inoltre aumento di lattico deidrogenasi (1224 U/L), ipersideremia (200 µg/dL), diminuzione dell’aptoglobinemia (10 mg/dL), iperbilirubinemia
(totale 5.27 mg/dL, indiretta 3.36 mg/dL). I test di Coombs
diretto (eseguito con l’impiego di siero anti-globuline
umane polispecifico: anti-IgG, -C3d) e indiretto erano
positivi. Gli anticorpi eluiti dai globuli rossi del paziente
risultavano IgG panagglutinanti. Le crioagglutinine erano assenti. Negativi gli anticorpi anti-IFN. I valori di C3
e C4 erano diminuiti. L’analisi fenotipica citofluorimetrica
108
Rita Rizzi et al.
TABELLA II. Dati clinico-laboratoristici relativi allo sviluppo di anemia emolitica autoimmune (AEA) indotta dalla terapia con interferone
(IFN)-α.
Emoglobina (g/dL)
Ematocrito (%)
Reticolociti (%)
Biopsia osteomidollare
LDH (U/L)
Sideremia (µg/dL)
Bilirubinemia indiretta (mg/dL)
Test di Coombs
Diretto
Indiretto
Crioagglutinine
ALT (U/L)
HCV-RNA (nel siero)
Esordio di AEA,
sospensione di IFN-α
e inizio terapia con prednisone
6 mesi dopo
la sospensione
di IFN-α
30 mesi dopo
la sospensione
di IFN-α
4.8
13.8
7.5
Iperplasia eritroide
1224
200
3.36
16
43
2.8
–
210
112
0.34
16.4
47.8
1.5
–
170
99
0.20
Positivo
Positivo
Assenti
30
Non dimostrabile
Positivo
Positivo
–
35
Non dimostrabile
Debolmente positivo
Negativo
–
38
Non dimostrabile
ALT = alanina aminotransferasi; HCV = virus dell’epatite C; LDH = lattico deidrogenasi.
epatite cronica C o emopatie maligne5,22; tuttavia, soltanto
in circa il 3% dei casi si è sviluppata una malattia immunologica clinicamente manifesta5 con quadri di AEA,
trombocitopenia autoimmune, tireopatie immuno-mediate, diabete mellito, lichen planus, disordini del tessuto
connettivo4,5,12,22-27. Queste manifestazioni possono essere
reversibili o cronicizzarsi, e alcune di esse possono avere esito letale5,22.
In conclusione, il trattamento con IFN-α dell’epatite cronica C va attuato monitorando i parametri dell’autoimmunità organo-specifica e non organo-specifica.
Parole chiave: Anemia emolitica autoimmune; Epatite cronica C; Interferone-alfa.
Riassunto
05. Fritzsch J, Krug J, Heberling HJ. Interferon therapy and autoimmunity. Med Klin 1997; 92: 265-72.
L’anemia emolitica autoimmune è stata raramente descritta in pazienti con epatite cronica C durante trattamento con interferone-α. Riportiamo un caso di anemia emolitica autoimmune Coombs-positiva, manifestatasi 9 mesi
dopo l’inizio della monoterapia con interferone-α-2b (3 milioni di unità 3 volte/settimana) per epatite cronica C. La
sospensione dell’interferone e il trattamento con prednisone
hanno consentito una completa remissione degli indici
ematologici dopo 3 mesi. Durante un periodo di follow-up
di 30 mesi successivi alla sospensione dell’interferone, i livelli di emoglobina si stabilizzavano intorno a 16 g/dL, e
il test di Coombs indiretto diventava negativo, mentre
quello diretto rimaneva debolmente positivo; inoltre, i valori di alanina aminotransferasi si mantenevano normali e
il virus dell’epatite C-RNA rimaneva non dimostrabile nel
siero. Nel nostro paziente i dati clinici e di laboratorio
suggerivano una correlazione tra gli effetti collaterali autoimmuni dell’interferone-α e l’anemia emolitica autoimmune.
06. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000; 343:
1666-72.
Bibliografia
01. Boyer N, Marcellin P. Natural history of hepatitis C and the
impact of anti-viral therapy. Forum (Genova) 2000; 1: 4-18.
02. Cornberg M, Wedemeyer H, Manns MP. Hepatitis C: therapeutic
perspectives. Forum (Genova) 2001; 11: 154-62.
03. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl
J Med 2002; 347: 975-82.
04. Hoofnagle JH, di Bisceglie AM. The treatment of chronic viral
hepatitis. N Engl J Med 1997; 336: 347-56.
07. Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WG, et al. Peginterferon
alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N
Engl J Med 2000; 343: 1673-80.
08. Barbolla L, Paniagua C, Outeirino J, Prieto E, Sanchez Fayos
J. Haemolytic anemia to the alpha-interferon treatment: a proposed mechanism. Vox Sang 1993; 65: 156-7.
09. Hizawa N, Kojima J, Kojima T, et al. A patient with chronic
hepatitis C who simultaneously developed interstitial pneumonia, haemolytic anemia and cholestatic liver dysfunction after
alpha-interferon administration. Intern Med 1994; 33: 337-41.
10. Katayama T, Naitou J, Kusaka M, et al. Autoimmune hemolytic anemia reactivated by alpha-interferon therapy in a case of
chronic active C-type hepatitis. Rinsho Ketsueki 1995; 36: 33946.
11. Takase K, Nakano T, Hamada M, et al. Hemolytic anemia provoked by recombinant alpha-interferon. J Gastroenterol 1995;
30: 795-7.
12. Fattovich G, Giustina G, Favarato S, Ruol A. A survey of
adverse events in 11 241 patients with chronic viral hepatitis treated with alfa-interferon. J Hepatol 1996; 24: 38-47.
13. Landau A, Castera L, Buffet C, Tertian G, Tchernia G. Acute
109
Ann Ital Med Int Vol 18, N 2 Aprile-Giugno 2003
autoimmune hemolytic anemia during interferon-alpha therapy
for chronic hepatitis C [letter]. Dig Dis Sci 1999; 44: 1366-7.
21. Packman CH, Leddy JP. Anemia emolitica acquisita da autoanticorpi caldi. In: Williams WJ, Beutler E, Erslev AJ, Lichtman
MA, eds. Ematologia. IV ed. Milano: McGraw-Hill Italia, 1991:
686-96.
14. Giannoccaro F, Pace L, Antonaci S, Schiraldi O. Anemia emolitica autoimmunitaria in corso di infezione cronica da virus C
trattata con interferone alfa. Evento correlato alla terapia o
manifestazione immunologica extraepatica? Recenti Prog Med
1999; 90: 592-4.
22. Raanani P, Ben-Bassat I. Immune-mediated complications during interferon therapy in hematological patients. Acta Haematol
2002; 107: 133-44.
15. Srinivasan R. Autoimmune hemolytic anemia in treatmentnaive chronic hepatitis C infection. J Clin Gastroenterol 2001;
32: 245-7.
23. Andriani A, Bibas M, Callea V, et al. Autoimmune hemolytic
anemia during alpha interferon treatment in nine patients with
hematological diseases. Haematologica 1996; 81: 258-60.
16. Moccia F, Tognoni E, Boccaccio P. Autoimmune hemolytic anemia in chronic hepatitis C virus infection: an unusual extrahepatic
autoimmune manifestation. Ann Ital Med Int 2001; 16: 256-9.
24. Lopez Morante AJ, Saez-Royuela F, Casanova Valero F, Yuguero del Moral F, Martin Lorente JL, Oje-da Gimenez C. Immune
thrombocytopenia after alpha-interferon therapy in a patient with
a chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1992; 87: 809-10.
17. Indiveri F. Hepatitis C virus and autoimmune manifestations.
Ann Ital Med Int 1998; 13: 191-3.
18. Manns PM, Rambush EG. Autoimmunity and extrahepatic
manifestations in hepatitis C virus infection. J Hepatol 1999; 31
(Suppl): 39-42.
25. Zuffa E, Vianelli N, Martinelli G, Tazzari P, Cavo M, Tura S.
Autoimmune mediated thrombocytopenia associated with the use
of interferon-alpha in chronic myeloid leukemia. Haematologica
1996; 81: 533-5.
19. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and
application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis.
Hepatology 1981; 1: 431-5.
26. Betterle C, Fabris P, Zanchetta R, et al. Autoimmunity against
pancreatic islets and other tissues before and after interferonalpha therapy in patients with hepatitis C virus chronic infection. Diabetes Care 2000; 23: 1177-81.
20. Dammacco F, Sansonno D, Piccoli C, Racanelli V, D’Amore
FP, Lauletta G. The lymphoid system in hepatitis C virus infection: autoimmunity, mixed cryoglobulinemia, and overt B-cells
malignancy. Semin Liver Dis 2000; 20: 143-57.
27. Piquer S, Hernandez C, Enriquez J, et al. Islet cells and thyroid
antibody prevalence in patients with hepatitis C virus infection:
effect of treatment with interferon. J Lab Clin Med 2001; 137:
38-42.
Manoscritto ricevuto il 20.12.2002, accettato l’1.4.2003.
Per la corrispondenza:
Dr.ssa Rita Rizzi, Via della Sanità 3, 74015 Martina Franca (TA).
110