Farmacologia
Beniamino Palmieri
Stefania Capone
TERAPIA
Mesoterapia con
acido ialuronico
Dipartimento
di Chirurgia generale,
Azienda universitaria
Policlinico di Modena
Trattamento di rughe
e cicatrici per il
ringiovanimento cutaneo
Introduzione
L’acido ialuronico (HA) è un filler cutaneo molto diffuso e sicuro,
con specifiche indicazioni a essere usato nel ringiovanimento facciale: infatti, il processo di invecchiamento della pelle in quest’area,
determina una perdita di elasticità e volume, associati ad altri difetti facciali come rughe, gonfiori, distensioni e distrofia epidermica.
Queste imperfezioni possono essere migliorate ed eliminate grazie
all’iniezione di questo composto le cui proprietà, in paragone con
il collagene eterologo o autologo iniettabile, risultano più sicure.
Infatti questa molecola (1) è costituita da uno zucchero dimerico
cross-linked (N-acetyl-D-glucosammina), legato a una molecola di
acido glucuronico (fig. 1).
Una proprietà propria dell’acido ialuronico è quella di infiltrare
nello spazio interstiziale cutaneo, data la sua elevata idrofilicità, evitando il collasso delle fibre reticolari e promuovendo il mesenchima, la motilità e la viabilità delle cellule del sistema immunitario
(fig. 2).
Inoltre, regola il turnover dei cheratinociti attraverso i recettori
CD44 e RAHMM; inattiva i radicali liberi e le specie reattive dell’ossigeno (ROS) prodotte dai raggi ultravioletti (2).
È stato stabilito che la quantità fisiologica di acido ialuronico nell’adulto è 7 grammi, metà dei quali si accumulano nella pelle, con
una concentrazione di 2-4 mg/ml nell’epidermide e 0,5 mg/ml nel
derma (3). Il ruolo fisiologico di questo acido può essere ristabilito
artificialmente iniettando catene cross-linked di questa molecola a
differenti livelli del derma e del subderma, donando alla pelle mor-
hi.tech dermo 2/2010
L’acido ialuronico,
composto biologico
utilizzato nel contrasto
all’invecchiamento, ha
dato ottimi risultati
nella versione crosslinkata. Dai risultati
dello studio, emerge il
generale grado
di soddisfazione
riscontrato dai pazienti.
Ulteriore punto a favore
è l’elevato grado di
sicurezza del prodotto
27
Fig. 1: acido ialuronico
bidezza e turgore, con una vita
media di 4-6 mesi, in base al
grado di polimerizzazione e alla
via di degradazione epatica. È
noto infatti che l’acido ialuronico
diminuisce in modo intrinseco
nella pelle durante l’invecchiamento e risulta essere in forma
alterata nella pelle foto esposta
(4, 5).
Essendo un componente naturale
dei tessuti morbidi, non sono
state riportate reazioni allergiche
gravi (6), ma sono comunque raccomandati dei test cutanei preliminari, in modo da individuare
possibili contaminazioni da parte
di molecole estranee dovute al
processo di rifinitura (7).
Nell’eventualità di una reazione
allergica, dunque, il trattamento
scelto riguarda iniezioni di ialuronidasi (8, 9).
L’acido ialuronico può essere
estratto dagli animali (10), come
la molecola ad alto peso molecolare estratta dalla cresta del gallo,
o ottenuto tramite un processo di
fermentazione da colture di
Streptococco (11). Segue un processo di “reticolazione”, in modo
da ottenere una forte struttura
tridimensionale, resistente ai
danni da stress ossidativo e alla
degradazione da parte di enzimi
endogeni. Come agenti di reticolazione sono utilizzati composti
2
Fig. 2: il cross-linking crea un gel insolubile
in acqua, stabilizzando la molecola
epossidi come butandiologlicidil
o vinilsulfone o formaldeide, che
non cambiano la biocompatibilità, la biodegradazione e le proprietà farmacologiche del composto, a meno che il loro profilo fisico-chimico non sia stato definitivamente modificato.
L’acido ialuronico reticolato è
usato come filler, mentre le molecole non reticolate possono essere
usate in mesoterapia per donare
freschezza alla superficie cutanea.
Spesso molti degli autori praticano la mesoterapia usando un mix
di differenti composti, incluse
vitamine, antiossidanti e, eventualmente, acido ialuronico, ma
con questi protocolli non può
essere provata o valutata l’efficacia di ogni singolo componente.
Materiali
Abbiamo scelto di usare
Viscoderm, un Acido Ialuronico
sale sodico Medical Device, alle
concentrazioni di 0,8-1,6-2,0%,
già pronto in siringhe ad uso
cosmetico per via intradermica. Il
composto è costituito da HA allo
stato nativo, prodotto dalla biofermentazione da Streptococco
Equi (12), con un peso molecolare di 1,2 MD. Le siringhe prefilled
contengono il prodotto finale
isoosmotico (Osmopolarità 0,250,4 Osm/kg) e con una viscosità
proporzionale alla concentrazione, di 300-950-1500 mPa*s a concentrazioni di 0,8%-1,6%-2%
rispettivamente.
Prima di ricevere il marchio CE,
sono stati condotti numerosi
studi preclinici come parte integrante della scheda tecnica del
prodotto, mentre due studi clinici
successivi di fase IV sono stati
condotti dopo un periodo di
tempo
maggiore.
In modo da stabilire un protocollo utile nella pratica cosmetica,
garantire ai pazienti un eccellente
compliance riducendo il dolore e
gli effetti collaterali locali, abbiamo incluso nel trattamento l’utilizzo di:
Prilocaina 25% più lidocaina
25% (13), pomata (Emla,
Astra);
1% soluzione salina di carbocaina (Astra);
Desametasone 0,05 mg.
Metodi
Per valutare l’attività biologica
dell’acido ialuronico, sono stati
selezionati 40 pazienti, tra febbraio e aprile 2007, con segni di
invecchiamento cutaneo a livello
facciale che volevano dunque cer-
2/2010 hi.tech dermo
care di migliorare il proprio aspetto estetico.
I pazienti erano donne tra i 19 e
gli 85 anni (età media 52), che
erano state sottoposte a molti
trattamenti estetici, come peeling, fillers, creme e pomate, e
lamentavano ancora un notevole
rilassamento e invecchiamento
della
pelle
del
viso.
Preliminarmente i parametri
fisiologici cutanei sono stati
investigati con Dermobiotest
(Soft 5,5 - Callegari SpA Parma, Italy). Questo strumento
(fig. 3) include diversi principi di
misura che valutano diverse proprietà della pelle sana o malata
(tabb. 1 e 2):
livello di idratazione;
livello di sebo;
elasticità;
valore del pH;
temperatura;
melanina.
Abbiamo chiesto ai pazienti di
firmare un consenso informato e
successivamente abbiamo svolto
il seguente trattamento:
Iniezione preliminare intradermica di HA a diverse concentrazioni
(1%-2%) in un punto dell’avambraccio destro e, contemporaneamente, iniezione della stessa concentrazione e quantità di composto mixato con 0,1 mg di desametasone e, in un’altra area ancora,
mixato con 0,1 mg di carbocaina
0,2% (Astra) in modo da testare
la reattività cutanea all’acido ialuronico, da solo o con aggiunta di
steroidi e prendendo in considerazione la modulazione indotta
dagli steroidi nel caso di una reazione infiammatoria nociva; inoltre, questo pretrattamento serve a
definire il dolore soglia del
paziente attraverso la Visula
Analogue Scale (VAS di ScottHuskisson) (14) e valutare la possibilità di utilizzare un anestetico
locale, se tollerato, specialmente
nelle zone più dolorose del viso.
I risultati di questo test intrader-
hi.tech dermo 2/2010
mico si possono constatare dopo
5-60 minuti dall’iniezione (tab. 3)
e possono indicare tre gradi di
reattività cutanea:
I grado: normale (l’iniezione
non ha indotto alcuna iperemia o eritema);
II grado: reattivo (osservazione di eritema o edema);
III grado: allergico (reazione
infiammatoria, presenza di
altri sintomi quali dolore e
prurito).
In base alle reazioni cutanee i
pazienti sono stati suddivisi in tre
gruppi:
1. gruppo 1 (n=34): dopo iniezione di acido ialuronico senza
aggiunta di altri farmaci;
2. gruppo 2 (n=6): dopo iniezione di acido ialuronico+ desametasone;
3. gruppo 3 (n=0): pazienti esclusi dallo studio.
Il dolore soglia (PT) è stato classificato come basso (I grado),
moderato (II grado) e alto (III
grado), conformemente alla
reattività di ogni individuo, confrontando la tolleranza cutanea
alla carbocaina e la sua capacità
di ridurre il dolore. Da questi
test preliminari, i pazienti sono
stati suddivisi in altri tre gruppi
(tab. 4):
gruppo 1 (20 pazienti): soglia
di dolore elevata, sommini-
PARAMETRI
pH
strato solo ghiaccio sull’area
trattata 10 minuti prima dell’iniezione;
gruppo 2 (15 pazienti): soglia
di dolore intermedia; 45
minuti prima dell’intervento è
stata distribuita in modo omogeneo sull’area del viso del
paziente su cui intervenire la
crema Emla, a base di prilocaina; successivamente, quest’area è stata ricoperta da una
medicazione occlusiva, in
modo da ottenere un’anestesia facciale cutanea omogenea, seguita verso la fine dalla
somministrazione di ghiaccio;
gruppo 3 (5 pazienti): soglia
di dolore molto bassa.
Abbiamo utilizzato lo stesso
metodo
(Emla+ghiaccio)
seguito da 0,1 ml di carbocaina (2%) nell’area da trattare
con acido ialuronico.
Fig. 3: Dermobiotest
IDRATAZIONE
SEBO
ELASTICITÀ
30-60
12.0-18.0
(dipendente dall’età
e dalla stagione)
VALORI
NORMALI
4.7-5.5
45-90
Tab. 1: valori di riferimento dello strumento
ETÀ
IDRATAZIONE Inverno
Primavera/Autunno
Estate
ELASTICITÀ
<25
25-25
>45
60-75
65-80
75-90
12.0-16.0
55-75
60-80
70-90
13-17
45-65
50-70
60-80
14-18
Tab. 2: valori di riferimento in base all’età e alla stagione
3
Un’iniezione settimanale di 2 ml
di acido ialuronico è stata associata a mesoterapia con ago singolo
(231 gauge, 3 mm di lunghezza)
nelle seguenti aree facciali: fronte,
sopracciglio, guancia, mento.
Sono state eseguite 4 sessioni al
mese. Nelle aree selezionate sono
state eseguite iniezioni multiple
dal volume di 0,1 ml (da 2 a 10)
seguite da un massaggio manuale
per diffondere omogeneamente il
composto iniettato; il programma
include un piano di trattamento
settimanale lungo 8 settimane. I
parametri cutanei rilevati e i dati
pre e post trattamento sono stati
riportati nella tabella 5.
Valutazione dei pazienti
Le valutazioni dei pazienti prima
e una settimana dopo il trattamento.
Alla fine del ciclo di trattamenti i
pazienti sono stati invitati a osservare le loro foto prima del trattamento, mettendole in paragone
con la loro attuale immagine
riflessa nello specchio, con uno
score di giudizio tra 0 e 5 e tra 0
e 3 (dolore durante il trattamento, effetto del trattamento anestetizzante con Emla, risultato estetico ecc.).
L’autovalutazione del paziente
consiste nell’elencare una serie di
attributi riferiti al proprio aspetto
e la percezione della pelle al tatto
su una scala da 0 (indesiderata) a
5 (desiderabile), sulla base delle
seguenti caratteristiche (tab. 6):
rughe;
pelle opaca;
pelle macchiata;
presenza di acne;
presenza di pori larghi;
pelle nel complesso consistente;
pelle nel complesso tonica;
pelle nel complesso di bell’aspetto.
Altre variabili valutate (tab. 7)
includono secchezza, eritema,
edema, superficie rugosa al
4
Reattività cutanea
Gruppo 1 (Normale, n=34)
Gruppo 2 (Reattivo, n=6)
Gruppo 3 (Allergico, n=0)
Solo HA
HA+ desametasone
Esclusi dallo studio
Tab. 3: reazioni cutanee e relativi trattamenti
Dolore soglia
Gruppo 1 (I grado, n=20)
Gruppo 2 (II grado, n=15)
Gruppo 3 (III grado, n=5)
Ghiaccio 10 min prima
dell’iniezione
Emla 45 min prima
del trattamento + ghiaccio
Emla + ghiaccio
+ 0.1 ml di carbocaina
Tab. 4: dolore soglia del paziente e trattamenti associati
Tab. 5: parametri cutanei e dati pre e post trattamento
tatto, su una scala da 0 a 3
(0=nessuno;
1=leggero;
2=moderato; 3=severo).
Inoltre ai pazienti è stato chiesto
di valutare la puntura con l’ago, il
bruciore e il prurito su una scala
da 0 a 3 (0= nessuno; 1=leggero;
2=moderato; 3=severo) (tab. 8).
Vi è inoltre la valutazione dell’assistente del medico, che valuta
ogni caso come osservatore indipendente.
Analisi statistica
Il test Wilcoxon è stato utilizzato
per valutare il cambiamento in
base alle variabili cliniche e all’autovalutazione dei pazienti, così
come nei valori Chroma Meter.
Per determinare la significatività
statistica sono stati utilizzati due
valori base di p, minore o uguale a
0,05.
Risultati
Generalmente si pensava che le
iniezioni di acido ialuronico fossero sicure e non in grado di generare effetti collaterali gravi o reazioni allergiche. Pertanto non
sono riportati effetti collaterali
sistemici; sono stati descritti solamente problemi locali con acido
ialuronico cross-linked (15). Tutti
2/2010 hi.tech dermo
Fig. 4: immagine prima e durante il trattamento con acido ialuronico
riportano moderato eritema, prurito, gonfiore e dolore che si
manifestano dopo le prime 72
ore, ma occasionalmente finiscono per aggravarsi dopo 10 giorni.
Alcune reazioni potrebbero probabilmente essere considerate
non avverse, ma come una normale conseguenza dell’iniezione
di acido ialuronico, e a nostro
parere essere eliminate con la pratica, così come è possibile che la
tolleranza al trattamento con il
nostro protocollo sia migliore;
soggettivamente, il gonfiore e il
prurito non potevano cambiare
statisticamente secondo i protocolli eseguiti (2% dei casi); oggettivamente, l’eritema, la secchezza
e l’edema potevano essere ben
controllati aggiungendo una bassa
dose di steroidi (1%).
Il dolore causato dall’iniezione
può essere effettivamente ridotto
dalla somministrazione di ghiaccio come step base del protocollo,
integrato in casi di iperalgesia da
Emla crema, e nelle aree più
dolorose da pre-iniezioni di xilocaina in modo da avere un completo controllo dell’area che deve
essere trattata. Non c’è necessità
di vasocostringere l’area da trattare; solo in un caso è stato osservato un ematoma sub dermico che
è scomparso nel giro di 5 giorni.
hi.tech dermo 2/2010
Fig. 5: la paziente dopo una settimana dal trattamento
La rugosità superficiale migliora
significativamente al tatto in due
settimane. Dal confronto pre e
post trattamento, si denota una
importante efficacia dell’acido
ialuronico, inclusi la scomparsa
dell’acne e il miglioramento delle
lesioni (figg. 4 e 5). I parametri
che migliorano definitivamente
sono:
rughe (p=0,0005);
opacità (p=0,0002);
presenza di pori larghi
(p=0,002);
macchie (p=0,03);
assetto globale relativo alla
consistenza cutanea
(p=0,0005);
tonicità (p=0,001);
apparenza complessiva
(p=0,0005).
Alla fine del nostro studio, si sottolinea un miglioramento di uno
o due gradi nel 75% dei pazienti.
Autovalutazione dei pazienti
I pazienti, alla fine del trattamento, notano un significativo miglioramento in:
consistenza della cute del viso
(p=0,01);
tono (p=0,001);
piccole rughe (p=0,001);
macchie dovute all’età
5
SCORE DI GIUDIZIO
5
4
3
2
1
0
Rughe
Pelle opaca
Pelle macchiata
Presenza di acne
Presenza di pori larghi
Pelle complessivamente
consistente
Pelle complessivamente
tonica
Pelle complessivamente
di bell’aspetto
9
2
0
0
9
11
25
8
0
1
28
26
2
4
0
8
2
1
3
12
28
21
1
2
1
8
5
10
0
0
0
6
7
0
0
0
2
4
16
13
10
5
5
15
8
6
4
2
Tab. 6: grado di soddisfazione da parte dei pazienti
SCORE DI GIUDIZIO
3
2
1
0
Secchezza
Eritema
Edema
Superficie tattile
0
0
1
0
0
0
0
0
0
3
6
0
40
37
33
40
Tab. 7: valutazione degli effetti collaterali da parte dei pazienti
SCORE DI GIUDIZIO
3
2
1
0
Puntura
Bruciore
Prurito
0
0
0
5
0
0
24
4
0
11
36
0
Tab. 8: valutazione del dolore da parte dei pazienti
(p=0,001);
levigatezza (p=0,012);
morbidezza (p=0,045).
L’autovalutazione del miglioramento di caratteristiche come la
grandezza dei pori, l’idratazione
cutanea, l’assenza di macchie
sulla pelle non è stata considerata
un cambiamento importante da
parte dei pazienti.
Riguardo alle aspettative, la soddisfazione dei pazienti è risultata
così distribuita:
marcato miglioramento (+5)
in 25 casi; netto miglioramento (+4) in 3 casi;
discreto miglioramento (+3)
in 8 casi;
leggero miglioramento (+2)
in 3 casi;
nessun effetto di rilievo (+0)
in 1 caso.
I dati fisico-chimici mostrano un
marcato miglioramento dell’idra
6
tazione e dell’elasticità dell’area
trattata e nessun cambiamento di
sebometria. Il pH si mantiene su
valori acidi.
Discussione
La nostra esperienza conferma
che la cute del viso, sottoposta ai
danni dell’invecchiamento, può
ritornare ad avere contorni armoniosi e giovanili, iniettando quantità adeguate di acido ialuronico,
le cui proprietà rivitalizzanti sul
collagene cutaneo non sono state
ancora investigate in modo
approfondito, essendo la letteratura più indirizzata a studiare l’azione del composto cross-linkato,
piuttosto che gli effetti di ringiovanimento e di reintegrazione
della cute del viso per mezzo del
prodotto nativo.
Un dato di fatto, testimoniato
anche dal punto di vista biochimico, è che l’acido ialuronico è in
grado di interagire con il collagene cutaneo, e di conseguenza
incrementare la morbidezza e l’idratazione del derma, e anche se
in modo minore migliorare l’elasticità.
Lo studio di Cantor (16) sull’elastasi neutrofila, in un modello di
ferita polmonare, suggerisce che
l’acido ialuronico protegge le
fibre elastiche attraverso un legame specifico e inibisce, dunque,
l’effetto provocato dai granulociti. Il pH della pelle rimane invariato immediatamente dopo l’iniezione, e dopo un po’ di tempo
non c’è alcuna alterazione degli
ioni idrogeno sulla superficie dell’epidermide; questo suggerisce
che vi è un più profondo bilanciamento del meccanismo d’azione
sul mesenchima cutaneo. Sia le
valutazioni oggettive che quelle
soggettive, in questo tipo di studio, sono state molto concordanti,
e la compliance del trattamento,
basato su un protocollo di riduzione del dolore, è stata molto
alta; le procedure anestetiche
usate nel nostro studio possono
essere facilmente standardizzate,
e risulta molto utile nella pratica
clinica che il paziente non tema il
dolore.
Nel nostro studio abbiamo utilizzato l’acido ialuronico come semplice composto di ringiovanimento cutaneo, ovvero una proteina
non cross-linked a struttura chimica libera (17-20); ciononostante, l’associazione di piccole quantità di steroidi nella siringa contenente l’acido ialuronico eliminava
completamente il problema di
avere delle reazioni avverse
riguardanti la cute, soprattutto
nei casi dove l’iniezione sull’avambraccio aveva già dato segnali
di infiammazione: questa procedura farmaco-integrata è molto
importante, specialmente se è
2/2010 hi.tech dermo
prevista più di una iniezione. Non
sono stati osservati effetti collaterali locali o generali in seguito alle
iniezioni associate a desametasone e, specificatamente, testando
l’iniezione singola di una bassa
dose di prodotto, si rafforza l’evidenza che non ci sono effetti
avversi sull’elasticità o sull’idratazione cutanea a breve termine.
Per avere una iniezione ottimale
si utilizza un ago sottile (31 G) e
corto (0,3 mm) in modo da ridurre il trauma da iniezione e, successivamente, distribuendo omogeneamente l’acido ialuronico
intorno all’area infiltrata, facendosi aiutare da un massaggio col
dito di 3 minuti. Per prevenire la
diffusione del composto fuori
dalle superfici cutanee gravemente atrofiche, l’ago deve essere leggermente inclinato (30%) e non
perpendicolare alla zona di iniezione, in modo da iniettare il
volume soltanto nella zona sub
cutanea.
In alcuni studi non pubblicati si
legge di un approccio mesoterapico ad aghi multipli, anch’esso
molto efficace, ma che richiede
l’anestesia totale, in quanto induce un dolore maggiore dovuto
alle iniezioni contemporanee
multiple; al contrario, con la tecnica ad ago singolo, ogni iniezione
può essere selettivamente eseguita in specifici punti della cute,
seguendo delle linee facciali in
accordo con l’anatomia individuale, e con un risultato finale
meglio rifinito. Si richiede
comunque molta attenzione per
non alterare il normale network
di vasi cutanei, provocare un
ematoma o, nel caso dell’acido
ialuronico, anche emboli in alcuni
vasi terminali, ischemia cutanea
o, raramente, necrosi.
La sicurezza del prodotto è confermata dai nostri studi, e raccomandiamo vivamente il suo uso
quando si ha bisogno di un effetto ringiovanente di tipo non chi-
hi.tech dermo 2/2010
RIASSUNTO
Mesoterapia con acido ialuronico
Trattamento di rughe e cicatrici
per il ringiovanimento cutaneo
L’acido ialuronico (HA) è un
composto biologico naturale utilizzato
per migliorare l’idratazione e
l’elasticità della cute del volto,
eliminando imperfezioni associate
all’invecchiamento. Nella versione
cross-linkata della molecola, si ottiene
un efficace riempimento di
deformazioni cicatriziali o rughe.
Lo studio ha selezionato 40 pazienti in
cui è stato iniettato acido ialuronico,
studiandone l’applicazione associata a
minime dosi di steroidi usati per
prevenire qualsiasi tipo di reazioni
avverse della cute, senza per questo
indebolire gli effetti cosmetici del
prodotto, che è risultato sicuro; è stato
utile monitorare alcuni parametri
cutanei per definire il background di
ogni caso trattato e per il follow up.
Parole chiave
Acido ialuronico, cross-linking, filler,
ringiovanimento cutaneo
ABSTRACT
Mesotherapy with hyaluronic acid
Treatment of rough and cicatrix
for skin rejuvenation
The authors described the
experience of multiple HA
injections into the facial skin area
in order to achieve cosmetic
results of rejuvenation and skin
elasticity.The study has been
performed on 40 cases with a very
low dose desametasone pre
treatment, in order to rough out
any untoward effect which is very
rarely described with the native
compound and more often with
cross-linked molecule.The low
molecular weight HA bacterial
product showed excellent
properties of improving the ageing
skin parameters, and instrumental
demonstration of such effect has
been proven relevant for objective
measure and patient awareness.
Key words
Hyaluronic acid, cross-linking,
filler, rejuvenation
8
rurgico; l’iniezione può essere
ripetuta in modo sicuro ogni 6-9
mesi, data la non allergenicità del
composto.
Misurare i parametri cutanei è
molto utile per definire il background di ogni caso trattato e per
monitorare i risultati nel follow
up, utili a medico e pazienti per
definire se ci siano stati dei
miglioramenti e per stilare uno
schema di iniezioni periodiche.
CONFLITTI D’INTERESSE DICHIARATI
NESSUNO
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Riferimento per contatti:
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2/2010 hi.tech dermo