Analgesici narcotici
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Analgesici narcotici
Classificazione
Sostanze endogene
Oppiodi o morfino-simili
(dinorfine, encefaline, endorfine)
Sostanze esogene
(di origine naturale, sintetiche o semisintetiche)
• Oppiacei: sostanze presenti nell’oppio con differente attività
farmacologica
• Oppio: lattice ottenuto mediante incisone di capsule non mature di
Papaver somniferum.
• Oppio contiene alcaloidi: Morfina, Codeina, Tebaina, Papaverina e
Noscapina.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
1
Analgesici narcotici
Recettori oppioidi
Esistono diversi tipi di recettori oppioidi classificati con lettere greche (δ, κ, μ e σ). Sono
recettori accoppiati a proteine G.
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Analgesici narcotici
Recettori oppioidi
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2
Analgesici narcotici
Oppioidi endogeni: Endorfine
Leu5-encefalina
H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COO-
Met5-encefalina
H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-COO-
β -Neoendorfina 9 aa
H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-COO-
α-Neoendorfina 10 aa
H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys-COO-
Dinorfina B 13 aa
H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr-COO-
Dinorfina A 17 aa
H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-COO-
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Analgesici narcotici
SAR Endorfine
Metionina
Tirosina
O
H2N
O
Glicina
H
N
N
H
O
Glicina
N
H
H
N
O
OH
O
Fenilalanina
S
Met-Encefalina
OH
CH3
Met-encefalina: 3 volte più
attiva di Leu-encefalina.
Leucina
Tirosina
O
H2N
Glicina
N
H
H
N
O
O
Glicina
N
H
H
N
O
Fenilalanina
OH
La tirosina in posizione 1:
essenziale per l’attività
Assenza di OH fenolico:
perdita di attività oppioide
Sostituzione L-Tyr con DTyr: perdita di attività
O
OH
CH3
ligandi selettivi di recettore
δ ed affini su recettori µ.
Degradate da peptidasi
centrali e periferiche.
CH3
Leu-Encefalina
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3
Analgesici narcotici
Meccanismo d’azione
Blocco della liberazione di mediatori algogeni (sostanza P) sulle terminazioni presinaptiche
Attivazione di neuroni dei centri sopraspinali con impulsi inibitori sulle cellule delle corna
posteriori
Soppressione diretta dei potenziali eccitatori
Recettori oppioidi
β endorfine
δ
κ
β endorfine
dinorfine
β endorfine
µ
δ1, δ2
κ1, κ2, κ3
µ1 µ2
Stimolazione Gi
Apertura Canali K+
Chiusura Canali Ca2+
Stimolazione Gi
Apertura Canali K+
Analgesia
spinale
Analgesia
spinale
Analgesia
sopraspinale
Dipendenza
fisica
Sedazione
Euforia
Depressione
respiratoria
Miosi
σ
encefaline
Interazione con
recettori NMDA
Disforia
Allucinazioni
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Analgesici narcotici
ALCALOIDI PIÙ IMPORTANTI CONTENUTI NELL’OPPIO: strutture fenantreniche e isochinoliniche
HO
CH3
CH3
CH3
N
N
N
O
Morfina
OH
O
H3CO
O
H3CO
OH
Codeina
H3CO
OCH3
Tebaina
O
N
N
O
H3CO
CH2
CH3
O
O
OCH3
OCH3
Papaverina
H3CO
OCH3 O
Noscapina
(Narcotina)
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4
Analgesici narcotici
Relazione struttura attività
Morfina
B
17
D
N
H
10
A
1
9
16
H
R
11
15
C
8
14
R
12
2
13
7
S
3
HO
4
R
E
O
S
6
5
H
OH
Morfina
Agonista recettori µ
Elementi di interazione noti:
1. Configurazione (S) del C13
2. N basico -> Asp (elettrostatico)
3. Regione planare -> Tyr (π-π)
4. OH -> Ser (HBond)
5. Sottostruttura fenilpropil
amminica
9 e Tossicologica II
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica
Analgesici narcotici
Modello di interazione con i recettori µ
A: sito anionico
B: superficie piana (accomodamento di un
nucleo aromatico)
C: depressione per gli atomi C-15 e C-16
dell’anello piperidinico
D: sito lipofilo
E: sito per il sostituente all’azoto amminico
eventualmente protonabile (ammine
terziarie) e orientabile
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5
Analgesici narcotici
HO
Relazione struttura attività
O
OH
N
1) Esterificazione o eterificazione di OH in 3: deprime azione analgesica
O
(Codeina)
Naloxone
2) Esterificazione o Eterificazione di OH in 6: aumenta attività analgesica
(Oripavina)
3) Modificazione di entrambi gli OH in 3 e in 6: deprime attività
analgesica (Tebaina). È un’eccezione l’Eroina che è 2-3 volte più attiva
della Morfina perché più liposolubile poi viene idrolizzata a Morfina e
esplica il suo effetto
4) Ossidazione di OH in 6: aumenta attività analgesica (4-5 volte) purchè
non sia presente il doppio legame (Idromorfone)
Idromorfone
5) Rimozione di OH in 6: aumenta attività analgesica (circa 10 volte)
6) Idrogenazione del doppio legame: aumenta attività analgesica
7) Introduzione di un OH in 14 aumenta attività analgesica (ossimorfone).
Contemporaneamente aumento di tossicità ed un accorciamento della
durata di azione
8) Metilazione in C5 ed ossidazione di OH in 6 aumenta attività analgesica.
(5-metidiidromorfone)
9) N-alchil derivati della nor-morfina sono attivi (-CH3) come Agonisti e
Ossimorfone
con gruppi ingombranti sono Antagonisti (Naloxone)
10) Sostituzione su anello aromatico: deprime attività
HO
11) Quaternizzazione di N o apertura anello
piperidinico: perdita di attività
O
14
12) Insaturazioni a due atomi di carbonio:
N CH3
6
riduzione attività
H3CO
13) Ponte etilenico fra C6 e C14: Maggiore attività
5-Metil
HO
CH3
analgesica (etorfina)
diidromorfone
CH2CH2CH3
Etorfina
Codeina
Oripavina
Tebaina
Eroina
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Analgesici narcotici
Relazione quantitativa struttura attività
Composto
Ossidrile C3 fenolico
Ossidrile C6 alcolico
Doppio legame (-CH=CH-)
Tipo di Modificazione
-OCH3 (Codeina)
15
-OCH2CH3 (Etilmorfina)
10
-OCH3 (Eterocodeina)
500
-C=O (Morfinone)
37
-CH2CH2 (Diidromorfina)
120
N-H (Nor-morfina)
5
N-CH2CH2C6H5 (N-fenetilmorfina)
Gruppo basico (-NCH3)
Attività analgesica
(morfina = 100)
N-CH2CH2CH3
N-CH2CH=CH2 (Nalorfina)
N-CH2CH=C(CH3)2
1400
Inversione di attività
Ossidrile fenolico ed alcolico
-OCOCH3 (Eroina)
500
Doppio legame ed OH alcolico
-CHOH -> C=O (diidromorfone)
-OH -> H (diidrodesossimorfina)
600
1000
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6
Analgesici narcotici
Derivati della morfina e della codeina e i 14- Ossi-Derivati
•
•
Al fine di esaltare l’effetto analgesico della morfina o dissociarlo dall’effetto stupefacente sono
sintetizzati i derivati della morfina e della codeina.
Se si effettua una riduzione del doppio legame C7-C8 con contemporanea ossidazione di OH in
C6, sia nella morfina che nella codeina, si ottengono potenti analgesici.
HO
HO
O
O
HO
O
N CH3
OH
N CH3
HO
N CH3
O
Morfina
O
Idromorfone
Ossimorfone
10 volte più attivo della morfina, utilizzato nella
terapia del dolore neoplastico,. Attivo per os
H3CO
H3CO
H3CO
O
O
O
HO
O
O
Codeina
N CH3
N CH3
N CH3
OH
Ossicodone
Idrocodone
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Sintesi dell’Ossimorfone e dell’Ossicodone
Tebaina
Ossicodone
Ossimorfone
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7
Analgesici narcotici
14- Ossi-derivati - Antagonisti
La conversione dell’agonista negli
antagonisti avviene trattando
l’ossimorfone con:
• BrCN (sost CH3 -> CN)
• H2O idrolisi e decarbossilazione
• Bromo alchilazione dell’azoto
HO
Agonista O
OH
N CH3
O
HO
O
OH
O
N CH2CH=CH2
O
Naloxone
Nel caso della
Nalbufina si tratta
successivamente
con LiAlH4
HO
Ossimorfone
OH
N CH2
HO
HO
Antagonista
O
Nalbufina
Antagonista µ
Agonista κ
OH
N CH2
O
Naltrexone
Antagonista
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Antagonisti Oppiodi: Sintesi della Nalorfina (N-allilmorfina)
Sintetizzata nel 1942
Azione mista
Antagonizza la depressione
respiratoria indotta da
oppioidi
antagonista competitivo
sui recettori µ e svolge
azione analgesica come
agonista dei recettori k.
Nalorfina
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8
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Antagonisti: modello Snyder
ANT: Centro antagonista legante (lipofilo); AG: Centro agonista legante
ANT
ANT
E
E
A
A
N
N CH3
Na +
OH
D
D
H
O
HO
O
O
HO
OH
AG
AG
-CH3
-(CH2)4-CH3
-(CH2)5-CH3
-(CH2)2-Ph
-CH2-CHCH2
H2C
-(CH2)3-CH3
H2C
-CH2-CCH
-CH2-CH(CH3)2
Agonisti
Antagonisti
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H3CO
Complicazione molecolare: derivati Oripavinici
HO
O
N CH3
O
H3CO
N CH3
Tebaina
H3CO
Oripavina
HO
HO
O
14
HO
O
O
H3CO
N CH3
6
H3CO
HO
14
Analgesico più potente della
morfina, ma basso indice
terapeutico provoca depressione
respiratoria. Uso veterinario
HO
N CH2
6
Etorfina
N CH2
6
CH3
CH2CH2CH3
14
CH3
CH3
H3CO
Diprenorfina
HO
CH3
C(CH3)3
Buprenorfina
AGONISTA PARZIALE µ; ANTAGONISTA κ.
Provoca minore depressione respiratoria e
può essere utilizzata per ridurre le crisi
d’astinenza
Ha attività ANTAGONISTA
maggiore della della
Nalorfina ed è 5 volte più
potente del Naloxone.
Usata per la cura delle
tossicodipendenze
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9
Analgesici narcotici
Complicazione molecolare: derivati Oripavinici
Tebaina: Lead Compound di derivati semisintetici
I derivati oripavinici si originano dall’addizione di dienofili al sistema della tebaina e dell’oripavina,
mediante reazione di Diels-Alder.
Presentano profilo farmacologico simile alla morfina e potenza elevata.
Maggiore potenza dovuta all’alta lipofilia ed alla formazione di un ponte etilenico con un sito liofilo
addizionale presente sul recettore oppioide.
•
Tali prodotti di complicazione molecolare di morfina sono più rigidi ed interagiscono con recettori
analgesici in maniera più selettiva (minori effetti tossici).
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Analgesici narcotici
Sintesi Etorfina, Diprenorfina,
Buprenorfina
Tebaina
Diprenorfina R = -CH3
Buprenorfina R = -t-C4H9
Etorfina
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Analgesici narcotici
Semplificazioni molecolari della morfina
HO
HO
O
N CH3
R3
N R
N R1
HO
R2
Morfina
X
Morfinano
Benzomorfano
(Levorfanolo)
(Pentazocina)
N R
X
N
R
R
Fenilpiperidina
Fenilpropanolamina
(Meperidino-analoghi)
(Metadone ed analoghi)
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Morfinani: Stereochimica
Sono derivati tetraciclici della Morfina della quale vengono mantenuti i tre anelli
dello scheletro del fenantrene, eliminando:
a) l'anello E,
b) la funzione alcolica al C-6
c) l'insaturazione olefinica.
La struttura risultante possiede 3 centri stereogenici: il morfinano correlato alla
morfina ha configurazione assoluta (9R), (13S), (14R).
Considerata la restrizione geometrica causata dalla condensazione tra gli anelli B
e D (la cui posizione è fissata) sono possibili 4 stereoisomeri (due miscele
racemiche di diastereoisomeri): B/C cis e D/C trans => Morfinani
B/C trans e D/C cis => Isomorfinani
•
•
Il racemorfano viene introdotto in terapia in
forma racemica; esso viene risolto in due
enantiomeri ottici. L’isomero levogiro è attivo, il
levorfanolo.
H3CO
HO
H
H
H
Levorfanolo
N CH3
H
La presenza di un ossidrile in 3 origina due
antipodi ottici:
1) Levorfanolo enantiomero (-): attività
analgesica anche per os.
2) Destrorfano enantiomero (+):
antitussivo.
Dalla modifica di questo si è ottenuto il
Destrometorfano: antitussivo come la
codeina ma con minori effetti collaterali
N CH3
Destrometorfano
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11
Analgesici narcotici
Morfinani: Stereochimica
R1
Agonisti
R1 = OH R2 = CH3 Levorfanolo (6 volte + potente
della morfina)
Agonisti parziali
R1 = OH R2 = H2C-CH=CH2 Levallorfano
R1 = OH R2 = H2C-Ciclopropile Ciclorfano
R1 = OH R2 = Butorfanolo
H
N R2
H
H3CO
Antitussivo
R1 = OCH3 R2 = CH3 Destrometorfano
H
H
N CH3
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Analgesici narcotici
Morfinani: sintesi del Racemorfano e dei suoi analoghi
RX
R
R
R
H2
R
H3PO4
R
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12
Analgesici narcotici
Derivati benzomorfanici
Metazocina
La cis-metazocina racemica ha
attività antinocicettiva pari alla
morfina.
La corrispondente forma racemica
trans ha una maggiore attività
analgesica.
A
B
N R
La (-)- pentazocina è utilizzata come
analgesico, presenta deboli proprietà
antagoniste sui recettori m e k.
Pentazocina
Fenazocina
Ciclazocina
R= CH2CH=C(CH3)2 Agonista - potente della morfina
R= CH2-CH2-C6H5 Agonista + potente della morfina e meno tossico
R= CH2-ciclopropile Agonista parziale.
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Analgesici narcotici
Derivati Benzomorfanici:
sintesi della Pentazocina,
della Fenazocina e della
Ciclazocina
Pentazocina
Fenazocina
Ciclazocina
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13
Analgesici narcotici
Derivati Arilpiperidinici
Conservano solamente gli anelli A e D della nomenclatura originaria della Morfina. Il
prototipo di questa classe di composti è la Meperidina o Petidina, scoperta casualmente
nel 1939 nel corso dell'esame delle proprietà spasmolitiche di una serie di analoghi
strutturali dell'atropina.
La Meperidina (Dolantin, Demerol) è un agonista dei recettori µ, con un profilo
farmacologico simile a quello della morfina. Viene somministrata per via orale ,
sottocutanea, intramuscolare, rettale, endovenosa. Ha un onset di circa 10 min.
(somministrazione sc o im) con una durata d'azione di 3-5 h. La dipendenza si instaura
più lentamente rispetto alla morfina.
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Analgesici narcotici
Derivati Arilpiperidinici: considerazioni conformazionali
Nonostante la disposizione assiale del gruppo fenilico sia sfavorita dal punto di vista
energetico, la conformazione A della Meperidina è quella corrispondente alla forma attiva
perché si ha la massima sovrapposizione con la struttura della Morfina.
A
Erel = 0.7 kcal/mol
assiale
B
Erel = 0.0 kcal/mol
equatoriale
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14
Analgesici narcotici
Derivati Arilpiperidinici: relazione struttura attività
Le proprietà analgesiche di tali composti morfino-simili sono legate alla presenza:
a) di un atomo di azoto basico posto ad una distanza pari a due atomi di carbonio da un carbonio
quaternario;
b) di un anello aromatico legato al carbonio quaternario: tale sostituente può assumere una
disposizione assiale, come nel caso della morfina (situazione energeticamente sfavorita),
oppure equatoriale;
c) le sostituzioni sull'anello aromatico (eccetto il 3-OH ) portano in genere a una riduzione
dell'attività;
d) l'unica modifica favorevole del gruppo estereo della meperidina è l'inversione della funzione
esterea;
e) lo spostamento dei gruppi aromatico e/o estereo dalla posizione 4 porta sempre a diminuzione
o perdita di attività.
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Derivati Arilpiperidinici ed Arilpropilamminici
OH
OH
Et
EtO
EtO
O
EtO
Et
O
N
O
N
O
Meperidina
N
O
Chetobemidone
N
O
N
α/β Prodina
Bemidone
Etoeptazepina
Cl
EtO
Ph
O
N
(CH2)2
N
Anileridina
CON(CH3)2
EtO
H3C(H2C)2
Ph
HO
(CH2)2
Loperamide
O
N
(CH2)3
Piminodina
Profadol
Ph
O
Et
N
O
Et
4
Ph
N
N
COOEt
2
N
Fentanil
(CH2)2
5
3
N
Carfentanil
(CH2)2
1
6
N
O
7
Metadone
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15
Analgesici narcotici
Derivati Arilpiperidinici: Sintesi della Meperidina
A
B
2
O
OH
Cl
Cl
POCl3
CH2-NH2
H2C
N
H2C
N
H2C
OH
+N
CH2-CN
Cl
Ph
2 NaNH2
HN
COOEt
H2/Pd
Normeperidina
Ph
1) CH2O
2) H2
H2C
Ph
1) NaOH/H2O
N
2) EtOH/H2SO4
H2C
N
CN
COOEt
Ph
N
COOEt
Meperidina
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Derivati Arilpiperidinici: Sintesi del Chetobemidone
OCH3
OCH3
OCH3
CN
CH3N[(CH2)2Cl]2
H2C
CH3CH2MgBr
COCH2CH3
CN
N
N
OH
HBr (conc.)
COCH2CH3
Chetobemidone
N
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16
Analgesici narcotici
Derivati Arilpropilamminici: Sintesi del Metadone
Cl2/hv
KCN
Br2/hv
AlCl3
CN
CH3
CH2-Cl
CH2-CN
CH-CN
Metadone
COCH2CH3
Cl
CH3CH2MgBr
CN
N
Metadone
nitrile
N
COCH2CH3
Isometadone
N
N+Cl-
Br
CH3CH2MgBr
CN
N
Isometadone
nitrile
N
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Endorfine – Morfina – Meperidina: Modello farmacoforico riassuntivo
Il confronto tra le endorfine e
la morfina rivela un’ottima
sovrapposizione con il sito T
quello della tirosina, che
corrisponde all’ossidrile
fenolico.
Quello con la meperidina è
analogo al sito P, quello della
fenilalanina, che corrisponde ai
derivati aromarici della serie
meperidino-simile.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
17