Analgesici non narcotici
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Analgesici non narcotici
Patologie sistemiche
•
•
•
•
•
Artrite reumatoide
Febbre reumatica
Reumatismo molle
Spondlite anchilosante
Osteoartrite
Patologie della pelle
•
•
•
•
Psoriasi
Eczema
Eritemadermatosi
Lupus eritematoso
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Analgesici non narcotici
Infiammazione: reazione topica nei confronti di stimoli di natura biologica, chimica e fisica.
I mediatori dell’infiammazione sono: l’istamina, la bradichinina, gli eicosanoidi ed i leucotrieni.
Gli analgesici per le loro effetti sono denominati Analgesico-antipiretici, Antiflogistici,
Antireumatici, Antalgici, Antinevralgici, Antiinfluenzali
Chimicamente si dividono in:
a) Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)
b) Farmaci antiinfiammatori steroidei
Le due classi di farmaci intervengono sul metabolismo dell’acido arachidonico a livelli diversi
(COX-1, 2 per i FANS e LOX per gli steroidei) e con effetti diversi (l’azione che nel caso degli
steroidei può essere immunosoppressiva a seconda del dosaggio).
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Analgesici non narcotici
CH 3
CH 3
N CH 3
CH 3
O
O P O
O P O
OOC
OH
O
OOC R
O
N CH 3
CH 3
O
Fosfolipasi A2
+ R-COOH
Ac. Arachidonico
OOC R'
R'
Fasfatidilcolina
8
11
Antiinfiammatori
steroidei
5
COOH
CH 3
14
Antiinfiammatori
non steroidei
Ac. Arachidonico (20:2:6)
5-Lipossigenasi
(via dei leucotrieni)
Ciclossigenasi
(via dei prostanoidi)
OOH
9
COOH
5
COOH
O
CH 3
O
CH 3
11
HPETE
15
HOO
HO
11
9
7
O
COOH
CH 3
14
COOH
O
O
CH 3
HO
Leucotrieni
PGG2
Perossidasi
PGH2
Prostaglandine - Prostacicline - Tromboxani
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Analgesici non narcotici
Antiinfiammatori
non steroidei
HO
O
COOH
COOH
CH 3
O
HO
CH 3
HO
PGD2
PGD2-sintasi
PGH2
HO
PGE2
PGE2-sintasi
COOH
HO
O
COOH
CH 3
HO
HO
CH 3
HO
PGF2α
HO
TX-sintasi
PGI2 (prostaciclina)
OH
COOH
O
COOH
Idrolasi
CH 3
O
CH 3
HO
HO
O
HO
TXA2
TXB2
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Analgesici non narcotici: FANS
Isoforme delle ciclossigenasi (COX)
Flower e Vane per primi ipotizzarono l’esistenza di due isozimi con attività perossidasica /
cicloossigenasica. (Nature, 1972, 240, 410-411)
La conferma sperimentale arrivò da Xie. (PNAS, 1991, 88, 2692-2692)
La COX-1, definita come la forma costitutiva, è espressa nel tratto gastrointestinale dove
produce prostaglandine ad azione citoprotettiva (regolazione della secrezione e del tempo di
svuotamento gastrico).
La COX-2, definita come inducibile, ha localizzazione nella zona di infiammazione. È indotta da
citochine infiammatorie (IL-1 e IL-2) e da fattori di crescita (TNF-α e altri). Viene invece inibita
da citochine antiinfiammatorie (IL-4, IL-10, IL-13 e glucocorticoidi).
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Analgesici non narcotici: FANS
Nel sito attivo la COX-1
porta due ILE in posizione
434 e 523, mentre la
COX-2 presenta due VAL.
La differenza corrisponde
ad appena un metile che
però è in grado di ridurre
sensibilmente (circa 25%)
lo spazio utile all’interno
del sito attivo della COX-1
(316 Å3) rispetto a quello
della COX-2 (394 Å3).
Altra differenza riguarda la
HIS 513 che è una ARG
nella COX-2
Studi di mutagenesi sitodiretta
invertendo
gli
amminoacidi delle posizioni
434 e 523 delle due COX
hanno rivelato che è
possibile
trasformare
funzionalmente
l’una
isoforma
nell’altra.
In
particolare la posizione 523
risulta determinante per la
funzione differenziale.
Bertolini et al. Pharmacol.Res. 2001, 44, 437-450
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Analgesici non narcotici: FANS
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Analgesici non narcotici: FANS
Cox1
Cox2
Rappresentazione cartoon dei modelli PDB 3N8X (COX-1) e 6COX (COX-2)
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Analgesici non narcotici: FANS
Allineamento 3D tra le due isoforme della COX
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Analgesici non narcotici: FANS
Rappresentazione surface e slab surface del modelli PDB 3N8X
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Analgesici non narcotici: FANS
Ruolo della Ile523 nella
definizione del sito di
legame della COX-1
O
H2N
Ile
OH
O
OH
H2N
Val
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Analgesici non narcotici: FANS
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Analgesici non narcotici: FANS
Meccanismo d’azione: ad eccezione dell’acido acetilsalicilico, che acetila la Ser530, tutti i
FANS sono inibitori reversibili delle COX.
Classificazione
Analgesici ed antipiretici con azione antiflogistica marcata
- Derivati dell’acido salicilico
- Derivati dell’acido antranilico
- Derivati dell’acido arilacetico
-Derivati dell’acido arilpropionico
- Derivati del pirazolidin-3,5-dione
- Derivati dell’ oxicam
Analgesici ed antipiretici con scarsa azione antiflogistica
-Derivati dell’anilina e Derivati pirazolonici
Analgesici ad azione preferenziale/selettiva COX-2
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido salicilico
COOH
OH
COOH
O
O
Ac. Salicilico
O
Ac. Acetilsalicilico
CONH2
COOCH3
OH
OH
Salicilammide
Salicilato di metile
O
OH
O
NH
O
COOH
O
F
Benorilato
Ac. Salicilsalicilico
F
Diflunisal
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido salicilico
Semisintesi dell’acido salicilico
CH2OH
idrolisi
O(C6H11O5)
salicina
CH2OH
oss.
COOH
OH
OH
alcool salicilico
acido salicilico
Sintesi dell’acido acetilsalicilico
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido salicilico
Sintesi del Diflunisal
F
F
H2
F
1) Diazotazione
2) Sandmeyer
F
NO2
NH2
F
F
Kolbe
F
COOH
F
OH
OH
DIFLUNISALE
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido antranilico
COOH
R
NH
R3
R1
R2
O
CH2OH
O
OH
NH
R
R1
R2
R3
R4
R5
C
CH3
CH3
H
-
-
Ac. Mefenamico
Derivato
C
H
CF3
H
-
-
Ac. Flufenamico
C
Cl
CH3
Cl
-
-
Ac. Meclofenamico
C
CH3
Cl
H
-
-
Ac. Befenamico
N
H
CF3
H
-
-
Ac. Niflumico
N
CH3
Cl
H
-
-
Clonixina
-
-
-
-
Cl
H
Glafenina
-
-
-
-
H
CF3
Floctafenina
COOH
N
R4
R5
N
H
Ac. Efenamico
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido antranilico
Sintesi dell’Ac. Mefenamico
COOH
NH2
COOH
CH3
Cu
+
NH
Cl
CH 3
CH 3
CH3
acido mefenamico
Sintesi della Glafenina
Cl
H2N
Cu
+
CO
N
Cl
NH
OCH2
OH
-HCl
COOCH2
CHOH
Cl
CH
CH2OH
N
CH2OH
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilacetico
CH2COOR
H3CO
CH2COOH
H3CO
C2H5
N
CH3
N
Etodolac
OCH2CH2CH2N(CH3)2
N
CH2
Bendazac
benzadac
O
Cinametacina
Indometacina
Acemetacina
Ossametacina
OCH2COOH
N
H C2H5
N
CH2COOH
O
O
Cl
R= -H
R= -CH2COOH
R= -NHOH
CH3
N
N
CH2
benzidamina
Benzidamina
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilacetico: prodotti di semplificazione molecolare
CH2COOH
H3CO
CH2COOH
H3C
H3C
Cl
CH3
N
CH2COOH
N
O
O
CH2COOH
N
O
CH3
H3C
CH2COOH
N
CH3
Cl
Indometacina
Tolmetin
CH2COOH
CH2COOH
O
Cl
Cl
O
N
O
Cl
Clopirac
Cl
CH2COOH
NH
Cl
Zomepirac
N
CH2COOH
S
COOH
Cl
Diclofenac
Alclofenac
Fenclofenac
Fentiazac
Ketorolac
Ibufenac
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilacetico
Sintesi dell’Indometacina
H3CO
H3CO
O
OH
HO
H3CO
HO
Fisher
NH2
H
HO
N
N
N
H
H
O
H3CO
H3CO
HO
O
H
HCl/CH3OH
H
N
O
O
N
N
H
H
N
H
O
H
CH2COOH
H3CO
CH2COOH
H3CO
H3CO
CH2COOtBut
tButOH
NH
H
Cl
N
H
N
NH2
N
H
-NH3
ZnCl2
N
H
H
COCl
CH2COOtBut
H3CO
CH2COOH
H3CO
∆
N
N
NaH
O
O
Indometacina
Cl
Cl
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilacetico
Sintesi del Sulindac
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilacetico
Attivazione metabolica del Sulindac
CH2COOH
F
CH2COOH
F
CH3
CH3
riduzione
H
O S
H
ossidazione
SULINDAC
(inattivo)
S
CH2COOH
F
CH3
CH2COOH
F
attivo
CH3
CH3
CH2OH
H
OH
O
O
O S
inattivo
(metabolita minore)
S
inattivo
CH3
CH3
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilacetico
Sintesi del Diclofenac (sodico)
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilacetico
Sintesi dell’Aclofenac
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilacetico
Sintesi dell’Ibufenac
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilacetico
Sintesi del Tolmetin
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilpropionico
Ibuprofene
Chetoprofene
Fenprofene
Suprofene
Cicloprofene
Carprofene
Naprossene
Benozaprofene
Flurbiprofene
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilpropionico
Sintesi dell’Ibuprofene
a)
b)
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilpropionico
Sintesi del Chetoprofene
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilpropionico
Sintesi del Naprossene
COCH3
ClCOCH3
S
C
NH
HCl / H2O
N
AlCl3
H3CO
H2
C
S8, O
Idrolisi
H3CO
H3CO
Willgerodt - Kindler
Friedel-Crafts
O
CH2COOH
CH2COOH
H3CO
SOCl2
CH2COCl
CH3OH
H3CO
H3CO
CH3
OH-
CH3I
H3CO
NaH
CH3
CHCOOCH3
CH2COOCH3
H3CO
CHCOOH
H3CO
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’acido arilpropionico
Sintesi del Suprofene
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati pirazolonici
N
N
N
N
O
Fenazone
(Antipirina)
Aminopirina
N
O
Aminofenazone
(Piramidone)
Nifenazone
R
N
N
O
R = -CH(CH3)2
Propifenazone
R = -CH2CH2CH2CH3
Mofebutazone
R = -NHCH2SO3Na
Sulfamipirina
R = -N(CH3)CH2SO3Na
Dipirione (Novalgina)
Aminopropilone
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati pirazolonici
Sintesi dell’Antipirina, dell’Aminopirina e dell’Aminofenazone
Antipirina
Aminofenazone
Aminopirina
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati pirazolidin 3, 5 dionici
Fenilbutazone
Ossifenbutazone
Metabolita attivo del Fenilbutazone
Sulfinipirazone
Acidi per tautomeria
cheto-enolica
O
N
N
O
HO
Feprazone
Azapropazone
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati pirazolidin 3, 5 dionici
Sintesi del Fenilbutazone
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’Anilina (e del p-ammino fenolo)
Acetanilide
Paracetamolo
Metabolita meno tossico
dell’Acetanilide
Fenacetina
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati dell’Anilina (e del p-ammino fenolo)
Sintesi della Fenacetina e del Paracetamolo
Fenacetina
Paracetamolo
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati Oxicam
Tenoxicam
Cinnoxicam
Droxicam
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Analgesici non narcotici: FANS
Derivati Oxicam
Sintesi del Piroxicam, dell’Isoxicam e del Sudoxicam
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Analgesici non narcotici: FANS
Analgesici ad azione preferenziale/selettiva COX-2
Solfonammidi
O
COOH
S
HN
O
NH
O
F
Cl
NO2
Flosulide
Nimesulide
Etoricoxib
O
Coxib – Derivati diarilici vicinali
O S
O
Lumiracoxib
Na +
NH2
CH3
N
O S
O
CH3
O
O
N
O
Celecoxib
Rofecoxib
Valdecoxib
Parecoxib sodico
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Analgesici non narcotici: FANS
Analgesici ad azione preferenziale/selettiva COX-2
Sintesi del Celecoxib
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Analgesici non narcotici: FANS
Analgesici ad azione preferenziale/selettiva COX-2 derivati da FANS noti
Indometacina
L-761066
L-748780
RS-57067
Zomepirac
RS-1048934
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Analgesici non narcotici: FANS
Analgesici ad azione preferenziale/selettiva COX-2 derivati da FANS noti
Ac. acetilsalicilico
APHS
[o-(acetossifenil)eptin-2-il]solfuro
Analgesici ad azione preferenziale,
selettiva COX-2 + 5LOX
S-2474
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