Vie cataboliche
Acetil-CoA
Trigliceridi
Fosfolipidi
Acidi Grassi
Corpi
chetonici
Ciclo
Di Krebs
CO2
CO2
Colesterolo
-SH
-SH
L’acido grasso sintasi dei
vertebrati è costituita da una
unica catena polipeptidica
che si struttura in domini
multipli, generando così tutte
le attività enzimatiche e la
proteina ACP necessarie per
la biosintesi degli acidi
grassi. Sono presenti due
gruppi tiolici essenziali: il
primo è quello dell’ACP,
mentre il secondo è una
cisteina della β-chetoacil
sintasi.
Come rappresentata in
figura, questa vera e propria
“macchina biologica” è un
dimero
La biosintesi degli acidi grassi avviene nel citoplasma.
L’acetil-CoA necessario per fornire unità bicarboniose alla biosintesi
viene formato nel mitocondrio dalla reazione catalizzata dalla piruvato
deidrogenasi (origina cioè dal catabolismo dei carboidrati e da alcuni
amino acidi).
Perciò l’acetil-CoA deve essere esportato dal mitocondrio al
citoplasma. Il processo di esportazione consiste inizialmente in una
conversione dell’acetil-CoA in citrato (1a reazione del ciclo di Krebs).
Successivamente il citrato viene traslocato nel citoplasma da uno
specifico trasportatore della membrana mitocondriale interna. Nel
citoplasma, l’enzima ATP-citrato liasi converte il citrato in acetil-CoA
e ossalacetato.
L’acetil-CoA viene convertito in malonil-CoA dalla acetil-CoA
carbossilasi, un enzima che consuma ATP e richiede biotina.
Esportazione dell’
dell’AcetilAcetil-CoA dal mitocondrio al citoplasma
Citoplasma
Mitocondrio
Acidi grassi
Piruvate
Deidrogenasi
Glucosio
Piruvato
β-Ossidazione
Acetil-CoA
Piruvato
Acidi grassi
ATP-Citrato
Liasi
Acetil-CoA
Citrato
Amino acidi
Membrana
Mitocondriale
interna
Citrato
Ossalacetato
Esportazione dell’
dell’acetilacetilCoA dal mitocondrio al
citoplasma
(1) = Citrato sintasi
(2) = ATP-Citrato liasi
(3) = Malato deidrogenasi
(4) = Enzima malico
La biosintesi degli acidi grassi inizia con la reazione catalizzata dalla acetil-transferasi,
un enzima che trasferisce l’acetile donato dall’acetil-CoA al tiolo cisteinico della βchetoacil-sintasi.
Successivamente, la malonil-transferasi catalizza il trasferimento di un gruppo
malonilico donato dal malonil-CoA al tiolo della ACP.
Quindi la β-chetoacil-sintasi catalizza la formazione del legame covalente tra C2 e C3
che porta alla formazione dell’acetoacetil-ACP.
Iniziano ora le reazioni riduttive che portano a trasformare il gruppo chetonico (–C=O)
sul carbonio β dell’acetoacetil-ACP in gruppo CH2 (idrocarburico):
La β-chetoacil-reduttasi, che utilizza il NADPH, riduce il gruppo –C=O a gruppo
HCOH. Segue una reazione deidratasica che, eliminando H2O, genera un doppio
legame tra il C2 ed il C3. Questo viene infine ridotto a -H2C=CH2- dalla enoil-reduttasi
utilizzando una seconda molecola di NADPH: la catena carboniosa è ora satura.
NADPH + H+
ACP
NADP
CO2
H2O
NADPH + H+
NADP
(Biotina)
CH3CO-S-ACP +
Biosintesi del
butirril-ACP
-O CCH CO-S-ACP
2
2
β-Chetoacil-ACP
Sintasi
β -Chetoacil-ACP
reduttasi
CH3COCH2CO-S-ACP
Acetoacetil-ACP
OH
CH3CCH2CO-S-ACP
NADPH
+ H+
NADP+
H
β-D-Idrossibutirril-ACP
β-Idrossiacil-ACP
deidratasi
- H2O
NADP+
NADPH
+ H+
CH3C=C-CO-S-ACP
CH3CH2CH2CO-S-ACP
Butirril-ACP
H
Enoil-ACP
reduttasi
H
Crotonil-ACP
Allungamento della catena
Nei mitocondri (e nel reticolo endoplasmatico liscio)
Palmitato
CH3(CH2)13CH2CO2Tiolasi
+ CH3COSCoA
CH3(CH2)13CH2COCH2COSCoA
Deidrogenasi
NADH + H+
NAD+
OH
CH3(CH2)13CH2CCH2COSCoA
H
H
|
- H2O
CH3(CH2)13CH2C=CCOSCoA
|
Idratasi
NADPH + H+
H
Dehydrogenase
+
NADP
Stearoil-CoA
CH3(CH2)13CH2CH2CH2COSCoA
Desaturazione: introduzione di doppi
legami nella catena di un acido grasso
CH3(CH2)13CH2CH2CH2COSCoA
O2 + NADPH
2H2O + NADP+
Stearoil-CoA
Stearoil-CoA
Desaturasi
Acid Oleico ( 18:1∆9 )
CH3(CH2)7C=C(CH2)7COSCoA + H2O
Oleoil-CoA
CH3(CH2)7C=C(CH2)7CO2H
H H
H H
O2 + 4 e- + 4 H+
2 H2O
Nelle piante la
desaturazione avviene
principalmente in
questa regione
Negli animali la
desaturazione avviene
principalmente in
questa regione
Negli eucarioti questo processo avviene sulla membrana del reticolo endoplasnatico liscio.
E’ catalizzata da una ossidasi a funzione mista che usa O2 ed una fonte di elettroni
(NADPH). Nell’uomo la insaturazione non può essere introdotta oltre la posizione ∆9. Il
citocromo b5) e una flavoproteina (la citocromo b5 reduttasi) trasportano gli elettroni dal
NADPH alla ossidasi che, quindi, li trasferisce all’ossigeno formando H2O
12
9
CO2H
Acido Linoleico (18:2∆9, 12)
15
12
9
CO2 H
Acido Linolenico (18:3∆9, 12, 15)
Acidi grassi essenziali per i mammiferi
[dalla dieta:
dieta: una volta ingeriti e assorbiti possono generare altri acidi
grassi poliinsaturi,
poliinsaturi, come ad esempio l’acidi arachidonico (20:4(∆5,8,11,14)]
Produzione del potere riducente (NADPH) per la
biosintesi degli acidi grassi
Via dei Pentoso Fosfati:
CHO
OH
NADP+
CO2-
NADPH
+ H+
NADP+
OH
NADPH
+ H+
OH
O
OH
OH
OP
HO
HO
OH
OH
OP
6-Fosfogluconato
OH
OH
OP
Glucosio-6-P
CO2
Ribulosio-5P
Enzime Malico :
+
NADP
NADPH
+ H+
-
CH3CCO2-
HO-CH-CO2
Malato
CH2CO2-
O
Piruvato
CO2
L’acido fosfatidico viene sintetizzato a partire dal
glicerolo-3-fosfato e da Acil-CoA a catena lunga
diidrossiacetone fosfato
CH2-OH
C=O
NADH + H+
glicerolo-3-fosfato
CH2-OH
NAD+
HO-C-H
O
CH2-O-P-O-
Glicerolo 3P deidrogenasi
O
CH2-O-P-O-
O-
O-
ATP + CoA-SH
O
R-C-O -
Acidi
grassi
AMP + PPi
O
Aciltransferasi
R1-C-S-CoA
CoA-SH
O
O
CH2
R2-C-O-CH
Acido fosfatidico
O
O
-O-C-R1
CoA-SH
R2-C-S-CoA
HO-C-H
O
CH2-O-P-OO-
CH2-O-C-R1
O
CH2-O-P-O-
Acil-transferasi
O-
I trigliceridi vengono formati a partire dall’acido fosfatidico
O
O CH2-O-C-R
R2-C-O-CH
O
O
1
CH2-O-P-O-
Acido
fosfatidico
O-
O
fosfatidato fosfatasi
CH2-O-C-R1
R2-C-O-CH
H2O
CH2-OH
Pi
Diacil-glicerolo
O
R3-C-S-CoA
Acil-transferasi
CoA-SH
O
O
CH2-O-C-R1
R2-C-O-CH
O
CH2-O-C-R3
Trigliceride
Tiolasi
2 CH3COSCoA
CH3COCH2COSCoA
CH3COSCoA
Acetoacetil-CoA
HMG CoA
Sintasi
OH
- CH3COSCoA
CH3COCH2CO2H
Acido Acetoacetico
HO2C-CH2-C-CH2COSCoA
HMG CoA
liasi
β-Idrossi- β -metilglutaril-CoA
NADH + H+
NAD
CH3
Idrossibutirrato
deidrogenasi
+
OH
CH3CHCH2CO2H
β-Idrossibutirrato
- CO2
CH3COCH3
Acetone
(volatile)
Corpi
chetonici
Corpi chetonici: una sorgente di energia
per tessuti extraepatici
OH
CH3CHCH2CO2H
CH3COCH2CO2H
Αc. β-Idrossibutirrico
Ac. acetacetico
Tiolasi
2 CH3CO-CoA
Acetil-CoA
Ciclo di Krebs
CH3COCH2CO-CoA
Acetoacetil-CoA
Succini-CoA
β-Chetoacil-CoA
transferasi
Ac. Succinico