La stabilità del complesso di trascrizione,
e quindi del numero di copie di RNA
sintetizzate dalla RNA polimerasi II,
dipende dai fattori di trascrizione (proteine)
che compongono il complesso
mRNA di Eucarioti
e Procarioti
mRNA maturo (dopo splicing ed eventuale
editing) che può essere esportato nel
citoplasma per essere tradotto in proteina
Il genoma dei batteri è organizzato in operon
Un operon è una unità trascrizionale indipendente,
formata da (2-15) geni regolati da un solo promotore
I geni di un operon sono diversi, ma concorrono
allo sviluppo di una medesima funzione
Negli Eucarioti sono presenti molti diversi RNA
codificati da geni di dimensioni molto differenti:
- codificanti: mRNA
- non-codificanti:
rRNA
tRNA
snRNA
snoRNA
tiRNA
RNA circolari
miRNA
gRNA
piRNA
SRP-RNA
RNA della telomerasi
Xist RNA
lncRNA (long non coding RNA)
NUCLEOLO
La trascrizione dei geni in vivo può chiamare in
causa contemporaneamente più RNA polimerasi
gene 4
gene 1
DNA
gene 2
RNA
RNA polimerasi
gene 3
L’assemblaggio del ribosoma eucariotico è uno
spettacolare esempio di processo altamente dinamico
e regolato. Le subunità ribosomali minore (40S) e
maggiore (60S) sono il risultato dell’assemblaggio di
circa 80 proteine ​ribosomali e quattro diversi rRNA.
La costruzione e la localizzazione intracellulare delle
particelle pre-ribosomali coinvolgono una moltitudine
di fattori transitoriamente associati ed enzimi che
consumano energia in oltre 50 step, fattori di trasporto
(come Bud20) che viaggiano con le particelle
ribosomali pre-60S per raggiungere il citoplasma
dove vengono rilasciati prima dell’ inizio della
traduzione.
Targeted proteomics reveals compositional dynamics of 60S pre-ribosomes after nuclear export- Mol Syst Biol.
2012;8:628. doi: 10.1038/msb.2012.63 - Altvater et al.
Oltre 200 fattori non-ribosomali coinvolti in assemblaggio,
maturazione e trasporto intracellulare delle particelle pre-40S
e pre-60S mentre viaggiano dal nucleolo al citoplasma
I pre-rRNA prodotti dalla Pol I
subiscono modificazioni
co-trascrizionali nel
nucleolo dove avviene
l’assemblaggio con le
proteine ribosomali.
Le particelle pre-60S
incontrano ~ 100 fattori
mentre viaggiano verso il complesso del poro nucleare
(NPC) seguitando a subire variazioni della composizione; al
contrario, le particelle pre-40S subiscono un minor numero di
modificazioni mentre viaggiano verso gli NPC
Targeted proteomics reveals compositional dynamics of 60S pre-ribosomes after nuclear export- Mol Syst Biol.
2012;8:628. doi: 10.1038/msb.2012.63 - Altvater et al.
Il numero di geni codificanti proteine ​nei
vertebrati non è radicalmente diverso dal
numero di geni negli invertebrati (es. circa
20.000 geni nell’uomo contro 19.000 geni in
Caenorhabditis elegans). La prevalenza dello
splicing alternativo nei vertebrati è importante
per loro superiore complessità
Lo splicing alternativo è prevalente negli
eucarioti multicellulari (nei mammiferi riguarda il
95% dei geni); quelli unicellulari hanno per lo più
un solo introne o introni corti e presenti solo in
alcuni geni
Alternative splicing: a pivotal step between eukaryotic transcription and translation - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):153-65. doi:
10.1038/nrm3525 - Kornblihtt et al. - Erratum in Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3). doi:10.1038/nrm3560
Lo splicing occupa una posizione centrale nel flusso
delle informazioni genetiche degli eucarioti, dipende da
vari fattori di regolazione e dal tipo di cromatina
Lo splicing alternativo è almeno altrettanto
importante per il differenziamento come la regolazione
della trascrizione
Nella comunicazione tra cellule, varie molecole
segnale influenzano lo splicing alternativo (i)
modificando l’attività di chinasi e fosfatasi che
controllano trascrizione e traduzione, (ii) la
localizzazione subcellulare dei regolatori dello splicing
e (iii) l’acetilazione degli istoni che influenzano la
struttura della cromatina
Alternative splicing: a pivotal step between eukaryotic transcription and translation - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):153-65.
doi: 10.1038/nrm3525 - Kornblihtt et al. - Erratum in Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3). doi:10.1038/nrm3560
L'organizzazione dei geni in esoni ed introni e
l'evoluzione dello splicing alternativo hanno portato due
vantaggi, (i) la produzione di proteine che uniscono, in
una singola molecola, domini funzionali già testati dalla
selezione naturale e (ii) la possibilità per un singolo
gene di produrre due o più varianti di mRNA maturo,
simili ma non identiche, ampliando notevolmente la
capacità codificante dei genomi eucariotici
Lo splicing è realizzato dallo spliceosoma assemblato
nei siti di splicing di ogni introne. Sulla base della sua
sequenza, un sito di splicing può essere forte o
debole. La competizione tra siti forti e deboli vicini nel
pre-mRNA è un fattore che porta a splicing alternativo.
Alternative splicing: a pivotal step between eukaryotic transcription and translation - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):153-65.
doi: 10.1038/nrm3525 - Kornblihtt et al. - Erratum in Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3) - doi:10.1038/nrm3560
Lo splicing alternativo è governato da sequenze cis regolatorie
nel pre-mRNA,
ESE (exonic splicing enhancers)
ESS (exonic splicing silencers)
ISE (intronic splicing enhancers)
ISS (intronic splicing silencers)
e da due principali famiglie
di proteine ​regolatrici dello splicing alternativo,
•SRSF
(Ser/Arg-rich splicing factors)
•hnRNP (heterogeneous nuclear ribonucleoproteins)
Alternative splicing: a pivotal step between eukaryotic transcription and translation - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):153-65. doi: 10.1038/nrm3525 - Kornblihtt et al. - Erratum in Nat Rev Mol Cell
Biol. 2013 Mar;14(3). doi:10.1038/nrm3560
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Tipi diversi di alternative splicing
Duplice effetto
dell’allungamento
trascrizionale
sullo splicing alternativo:
(a) Durante una fase
di allungamento
veloce, la RNA pol II
favorisce il reclutamento dello
spliceosoma al sito forte di
splicing al 3’ di un introne a valle
di un sito debole di splicing al 3’
dell'introne a monte, il risultato è
lo skipping dell’esone.
Invece, durante un allungamento
lento (destra) viene favorito il
reclutamento dello spliceosoma
sull’introne a monte, il
risultato è lo splicing con inclusione dell'esone;
Alternative splicing: a pivotal step between eukaryotic transcription and translation - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):153-65.
Duplice effetto dell’allungamento trascrizionale sullo splicing alternativo:
(b) quando entrambi i siti di splicing al 3’ sono ugualmente forti e l'introne a monte ha
un sito di
legame (verde) per un
fattore di
splicing che
inibisce l’inclusione dell'esone
(fattore negativo NF),
l’allungamento veloce della
Pol II (a sinistra)
favorisce il
reclutamento dello
spliceosoma su
ambedue gli introni,
garantendo l’inclusione
dell'esone. Al contrario,
l’allungamento lento (destra) dà il tempo al fattore di splicing
negativo di legarsi prima dello spliceosoma, che quindi si legherà
al sito di splicing al 5‘
dell'introne a valle con risultante
skipping dell’esone.
Alternative splicing: a pivotal step between eukaryotic transcription and translation - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):153-65.
doi: 10.1038/nrm3525 - Kornblihtt et al. - Erratum in Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3) - doi:10.1038/nrm3560
Nel nucleo, il processo di editing
altera la sequenza degli mRNA
serve per il trasporto di
colesterolo nel sangue
serve per l’assorbimento di
lipidi nell’intestino
LA SINTESI PROTEICA INIZIA NEL CITOSOL
Se si completa nel Citosol, le Proteine potranno:
- restare nel citosol
- essere trasportate nel nucleo
- essere traslocate nei mitocondri e nei perossisomi
Se si completa nel Reticolo Endoplasmatico Rugoso,
le Proteine potranno:
- raggiungere la membrana
- essere secrete in modo costitutivo o regolato
- essere trasportate nei lisosomi
Sono noti molti lncRNA, codificati da una parte significativa del genoma, con funzione
poco sconosciuta. Quelli con funzione nota regolano la trascrizione attraverso la
modulazione della cromatina, altri sono utilizzati nella regolazione post-trascrizionale,
organizzazione di complessi proteici, signalling cellula-cellula, regolazione
allosterica delle proteine​​.
(a) L’RNA è adatto
per interagire in
modo specifico;
per riconoscere un
acido nucleico target
basta l’appaiamento di
piccole sequenze (6
nucleotidi). Per
riconoscere in modo
specifico una singola
base di un acido
nucleico, una proteina ha
bisogno di un motivo di almeno 35 aminoacidi (105 coppie di basi della sequenza genomica);
(b) un RNA si può piegare in complesse strutture tridimensionali che possono specificatamente
legarsi a vari ligandi, comprese piccole molecole e peptidi;
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol
Cell Biol. 2013 Oct 9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
(c) L’RNA è adatto per una espressione transiente in quanto la trascrizione
(e maturazione) genera RNA completamente funzionali che possono essere
degradati rapidamente.
Questo fatto questo permette di usare RNA per rapidi impulsi.
La formazione di una proteina funzionale è molto più complicata come
pure la sua demolizione.
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct
9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
(d) l’RNA è malleabile ed è più tollerante alle mutazioni. Anche se alcune
mutazioni nei geni codificanti proteine ​sono silenti, molte sono deleterie,
quali le mutazioni nonsenso che generano polipeptidi troncati. L’RNA può
invece tollerare mutazioni anche all'interno delle regioni responsabili del
riconoscimento del target;
(e) gli eventi RNA-dipendenti possono essere ereditari. Ad esempio, molti pseudogeni
processati erano una volta RNA trascritti che sono stati integrati nel genoma. Inoltre, la
telomerasi utilizza uno stampo di RNA per
aggiungere ripetizioni nei telomeri alle estremità dei cromosomi.
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct 9. doi:
10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
lncRNAs regolano la trascrizione attraverso vari meccanismi:
(a-c) lunghi RNA non codificanti (lncRNA) possono modulare la cromatina sia in
modo trascrizione-indipendente (parte a) che in modo trascrizione -dipendente (parti
b e c). I lncRNA possono legare uno o più complessi che modificano la cromatina ed
indirizzare la loro attività su loci specifici di DNA (parte a).
A seconda
della natura degli
enzimi legati,
le modificazioni
della
cromatina
mediate da un
lncRNA
possono
attivare o reprimere
l’espressione genica.
I complessi che modificano la cromatina legati
al dominio C-terminale (CTD) della Pol II possono
modificare la cromatina durante la trascrizione
del lncRNA (parte b). La trascrizione
di lncRNA può anche provocare un rimodellamento della cromatina che può sia
favorire che inibire il legame di fattori di regolazione (parte c). A seconda della natura
dei fattori che legano durante il rimodellamento, l'espressione genica può risultare
attivata o no.
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct 9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
(d-g) i lncRNA possono modulare sia il macchinario generale della
trascrizione (parti d ed e) che fattori regolatori specifici (parti f e g).
I lncRNA possono legare
direttamente la
Pol II per inibire la
trascrizione (parte d).
La formazione di
strutture triplex
lncRNA -DNA
può anche inibire l'assemblaggio del complesso
di pre-inizio
trascrizione (parte e).
I lncRNA si
possono
ripiegare in strutture
che mimano siti
che legano il
DNA (a sinistra) o che inibiscono o aumentano l'attività di specifici fattori di
trascrizione (a destra, parte f). I lncRNAs possono anche
regolare l'espressione genica legando specifici fattori di trasporto per inibire
la localizzazione nucleare di specifici fattori di trascrizione (parte g).
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10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
Figura: influenza dei lncRNA nel processamento e nella regolazione posttrascrizionale degli mRNA:
(a,b) i long non coding RNA (lncRNA) possono
modulare il processamento degli mRNA. I pattern di splicing possono essere
influenzati da lncRNA che si legano con il pre-mRNA (parte a). Per esempio
lo splicing del primo introne del pre-mRNA del gene MYC del
neuroblastoma è impedito da un trascritto naturale antisenso. I lncRNA
antisenso che legano un mRNA possono dirigerne l’editing, forse
attraverso l'associazione del duplex con gli ADAR ( adenosina deaminasi
che agisce sull’RNA), enzimi che catalizzano la conversione dell'adenosina
in inosina negli RNA a doppio filamento (parte b);
(c) possono up-regolare la traduzione attraverso l'associazione con la
regione 5' di un mRNA;
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S, Coller J.
(d-f) i lncRNA contenenti sequenze Alu si possono legare con gli elementi
Alu presenti nella regione 3' non tradotta (UTR) di un mRNA, ed il tratto di
RNA a doppia elica che si forma può attivare un percorso di degradazione
dell’mRNA molecolarmente simile al decadimento mediato da nonsenso
(parte d) . LncRNA possono mascherare i siti di legame per miRNA su un
mRNA target per bloccare il silenziamento indotto dal miRNA attraverso la
formazione di un RISC (RNA-induced silencing complex) ​(parte e). LncRNA
lineari o circolari possono funzionare come esche per sequestrare miRNA
dai loro mRNA target (parte f).
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(e) come cargo di
esosomi che mediano
il trasferimento
di materiale tra cellule,
RNA shuttle
esosomali (exRNA)
possono agire come
molecole di signalling
durante la
comunicazione cellula-cellula;
il cargo degli esosomi include mRNA, miRNA e lncRNA;
(f) I lncRNA espressi
dalle regioni promotore
di geni che codificano
per gli anticorpi
formano un loop R
(ripiegamento) per
portare i promotori
alla ricombinazione mediante reclutamento di adenosina
deaminasi ( AID).
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10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
Espressione differenziale di long non-coding RNA
in tre differenti neoplasie umane
Associazione di hotair, lncRNA trascritto nel dominio Hox C,
induce invasione/metastasi nel carcinoma mammario, cambia il
fenotipo cellulare, lega enzimi che modificano gli istoni
Dati di espressione
Dati di prognosi
Gupta et al. Nature, 464, 1071-1076, 2010
La distruzione di alcuni lncRNAs potrebbe essere importante per produrre nuovi
farmaci anticancro
HOTAIR
PRNCR1 (prostate
cancer non-coding
RNA 1)
MALAT1,
HULC
Tumori mammari
primari e metastasi.
Tumori del colon retto e
metastasi epatiche.
Cancro della prostata
Carcinoma epatocellulare
Tumore della vescica,
del colon, della cervice
uterina e del polmone
UCA1 regola la progressione del ciclo
cellulare nel cancro della vescica
Yang C, Li X, Wang Y, Zhao L, Chen W.
Long non-coding RNA UCA1 regulated cell
cycle distribution via CREB through PI3-K
dependent pathway in bladder carcinoma
cells.
Gene. 2012
Coinvolto nel melanoma umano
ANRIL è in qualche modo legato a malattie
cardiovascolari, aneurismi intracranici, tumori
in genere, diabete di tipo 2, periodontiti,
malattia di Alzheimer, endometriosi, fragilità
nell’anziano, glaucoma.
Promuove la progressione
tumorale nel carcinoma
epatocellulare
Congrains A, Kamide K, Katsuya T, Yasuda
O, Oguro R, Yamamoto K, Ohishi M, Rakugi
H.
CVD-associated non-coding RNA, ANRIL,
modulates expression of atherogenic
pathways in VSMC.
Biochem Biophys Res Commun. 2012
SPRY4-IT1
lncRNA-HEIH
(High Expression
In HCC)
UCA1
urothelial
carcinoma
associated 1
Formazione dei microRNA
Formazione dei microRNA
RISC è l’acronimo di :
RNA Induced Silencing Complex