Glucocorticoidi
Prof. Salvatore Cuzzocrea
Dipartimento Clinico e Sperimentale
di Medicina e Farmacologia
Università di Messina
LA REAZIONE INFIAMMATORIA
• Il termine di reazione infiammatoria si riferisce agli eventi che si
manifestano nei tessuti in risposta ad un agente patogeno
• E’ costituita da una serie di reazioni innate (reazioni che non
coinvolgono un meccanismo immunologico) e da reazioni
immunologiche specifiche
• A livello macroscopico l’area infiammata si presenta arrossata,
gonfia, calda e dolorante e questo causa alterazioni nella
funzionalità dell’organo affetto
• Sono reazioni protettive per l’organismo, ma se vengono
attivate in maniera non appropriata possono essere dannose
(reazioni anafilattiche, malattie autoimmuni)
• Il risultato può essere la guarigione, con o senza
cicatrizzazione, o, se l’agente patogeno persiste, la
cronicizzazione
Componenti innati della reazione
infiammatoria
• I componenti innati (non immunologici) della reazione
infiammatoria sono costituiti da eventi vascolari ed eventi
cellulari
• I mediatori, derivati sia dal plasma che dalle cellule, a loro
volta modificano gli eventi vascolari e cellulari
– Eventi vascolari
• vasodilatazione
• aumento della permeabilità vascolare con essudazione
– Eventi cellulari
• stimolazione del rilascio dei mediatori dai mastociti
• accumulo nel tessuto di globuli bianchi
• fagocitosi e distruzione dell’agente patogeno da parte dei globuli
bianchi
La risposta immunologica specifica
• Costituita da una componente anticorpale,
mediata dai linfociti B, e da una componente
cellulare, mediata dai linfociti T
Mediatori dell’infiammazione
• istamina
• bradichinina
• eicosanoidi
– prodotti della via della ciclo-ossigenasi: prostanoidi
(prostaglandine e trombossani)
• prodotti della via della lipossigenasi: leucotrieni
• fattore attivante delle piastrine
• citochine
Mediatori derivati dai fosfolipidi e loro azioni: siti
d’azione dei farmaci antiinfiammatori
GLUCOCORTICOIDI
Gli ormoni glucocorticoidi vengono secreti
dalla corticale del surrene e sono
rappresentati dall’idrocortisone o cortisolo
e dal corticosterone
Struttura del cortisolo
Vie biosintetiche degli ormoni corticosurrenalici.
Struttura di alcuni glucocorticoidi sintetici
comunemente usati in clinica.
Meccanismo d’azione
• Meccanismo dell’azione antiinfiammatoria
– i glucocorticoidi interagiscono con recettori
intracellulari; il risultante complesso steroiderecettore interagisce col DNA e modifica la
trascrizione genica, inducendo o inibendo la
sintesi di alcune proteine
– per quel che riguarda l’azione antiinfiammatoria, i
glucocorticoidi inibiscono la trascrizione del gene,
e quindi la sintesi, della fosfolipasi A2 e della
ciclo-ossigenasi 2
– I glucocorticoidi stimolano la produzione della
lipocortina-1, che inibisce la fosfolipasi A2 ed e’
coinvolta nel feedback negativo sull’ipotalamo ed
ipofisi anteriore
MECCANISMO D’AZIONE DEI CORTICOSTEROIDI
I corticosteroidi interagiscono con recettori intracellulari modificando la
trascrizione genica, inducendo o inibendo la sintesi di diverse proteine, per
lo più enzimi.
Azioni antiinfiammatorie e immunosoppressive
 Diminuzione del numero, distribuzione e attività dei leucociti
periferici che solitamente migrano nei tessuti infiammati
 Diminuzione del numero dei monociti,dei linfociti T e B
 Riduzione delle funzioni dei leucociti e dei macrofagi tra cui la
capacità di rispondere ad antigeni e mitogeni
 Diminuiscono la produzione di citochine infiammatorie, di PG e
leucotrieni, del fattore attivante le piastrine, dell’istamina
 Riducono la produzione di anticorpi
 Riducono l’infiammazione cronica e le reazioni autoimmuni.
MECCANISMO DELL’AZIONE
ANTI-INFIAMMATORIA
Prostaglandine e leucotrieni
 Vasodilatazione locale
 Aumento permeabilità vascolare
 Aumento chemiotassidei polimorfonucleati
 Iperalgesia
 Spasmogenoa livello bronchiale
Interazioni tra corticosteroidi e sistema immunitario
Azione immuno-soppressiva
Vie di somministrazione
Cortisonici a diversa durata d’azione
Glucocorticoidi: effetti metabolici
Metabolismo dei carboidrati e delle proteine
 Stimolano la gluconeogenesi e la glicogenosintesi
epatica.
 Diminuiscono la captazione e l’utilizzo del glucosio nei
tessuti: aumento della glicemia e della secrezione di
insulina
 Aumentano il catabolismo delle proteine e inibiscono
la sintesi proteica a livello muscolare
Metabolismo lipidico
 Attivano la lipolisi
 Inducono la ridistribuzione del grasso corporeo a
collo, spalle e viso
Metabolismo di calcio e osso
 Riducono l’assorbimento del Calcio e la sintesi del
tessuto osseo
 Aumentano il riassorbimento osseo
 Inibiscono la sintesi del collagene
 Inducono riduzione della crescita ossea e osteoporosi
Effetti cardiovascolari
 Aumento della risposta pressoria alle CA
 Aumento della contrattilità cardiaca
 Diminuzione dell’escrezione renale del Na
 Aumento del tono vascolare
 Questi effetti possono dare ipertensione
Effetti gastrici
 Stimolano produzione di acido e pepsina e inibiscono la
produzione di muco per blocco della sintesi di PG
 Induzione di ulcera
Usi clinici dei cortisonici
 Malattie infiammatorie reumatiche gravi e malattie
autoimmunitarie come lupus eritematoso sistemico e artrite
reumatoide. Vengono somministrati localmente nel caso di
osteoartrite.
 Asma e broncopatie croniche ostruttive
 Patologie infiammatorie della pelle,naso, occhio, orecchio per via
topica
 Stati di ipersensibilità (Reazioni allergiche)
 Prevenire il rigetto di trapianti di organi o midollo
Terapia antineoplastica
 In associazione a farmaci citotossici nel trattamento di tumori.
 Chemioterapia della leucemia linfocitica acuta e dei linfomi
 Per ridurre l’edema cerebrale in pazienti con neoplasie o
metastasi cerebrali
Terapia sostitutiva
 Insufficienza corticosurrenalica
Quando sono usati come antiinfiammatori/immunosoppressori tutti
gli effetti metabolici sono effetti collaterali.
Effetti collaterali dei cortisonici
 Scarsa tossicità se sono somminstrati in acuto o per brevi
periodi di tempo (meno di una settimana)
 Diminuzione del numero dei monociti,dei linfociti T e B
Effetti collaterali dei cortisonici
 Sindrome di Cushing
 Aumento di peso
 Deposito di grasso
 Diminuzione delle masse muscolari
 Assottigliamento della cute con strie e smagliature violacee
 Iperglicemia e comparsa di diabete
 Osteoporosi
Fisiopatologia dell’osteoporosi da glucocorticoidi
Effetti collaterali dei cortisonici
 Alcalosi ipocloremica e ipokalemica con edemi ed
eventualmente aumento della pressione arteriosa
 Sviluppo di ulcere
 Miopatia
 Cataratta
 Aumentata suscettibilità alle infezioni
 Ritardo della crescita nei bambini
 SNC: Nervosismo, insonnia, psicosi
Frequenza degli effetti indesiderati in
relazione alla durata del trattamento
Effetti sub-acuti (settimane)
 Frequenti: aumenti di peso, alterazioni dell’umore,
intolleranza al glucosio, soppressione surrenalica
transitoria
 Sporadici: reazioni anafilattiche, ipertrigliceridemia,
ulcera peptica, pancreatite acuta
Frequenza degli effetti indesiderati in
relazione alla durata del trattamento
Effetti tardivi (mesi, anni)
 Frequenti: obesità del tronco, fragilità cutanea,
miopatia, osteoporosi, arresto della crescita,
soppressione surrenalica
 Sporadici: necrosi asettica dell’osso, cataratta,
glaucoma, ipertensione, infezioni opportunistiche
Infezioni opportunistiche più frequenti in
corso di terapia con corticosteroidi
 Batteri:Tubercolosi, Stafilococchi, Listeria, Gram-
 Virus: Varicella, Herpes Simplex e Zoster, Vaiolo,
Citomegalovirus
 Miceti: Candida, Aspergillus, Criptococco, Nocardia
 Parassiti: Toxoplasmosi, Malaria, Ameba,
Pneumocistosi.
Vaccinazioni
 I vaccini vivi (polio, rosolia, febbre gialla, tifo)
sono controindicati nel corso di trattamenti
con corticosteroidi.
 I vaccini inattivati (influenza, epatite,
pertosse,tetano,difterite) non sono
controindicati anche se la risposta sarà
ridotta.
Soppressione corticosurrenalica
Quando un cortisonico viene somministrato per un periodo
prolungatosi verifica la soppressione della funzione surrenalica.
La sospensione della terapia deve essere effettuata lentamente.
Sono generalmente necessari 2-3 mesi per il ripristino della
funzione ipofisaria mentre la produzione di cortisolo può
richiedere anche 6-9 mesi per tornare alla normalità.
Se la dose viene ridotta troppo rapidamente possono
ripresentarsi i sintomi della malattia con maggiore intensità.
Controindicazioni
Precauzioni (monitorare
la comparsa di)
Ulcera
Iperglicemia
Cardiopatie
Glicosuria
Ipertensione con
insufficienza cardiaca
Infezioni
Ritenzione di sodio e edemi
Diabete
Ipokalemia
Psicosi
Ulcera peptica
Osteoporosi
Osteoporosi
Glaucoma
Infezioni
Ipertensione
Corticosteroidi inalatori
Bloccano la reazione ritardata agli allergeni
Azione degli steroidi sulla risposta a un allergene
Corticosteroidi inalatori
 Riducono l’iperresponsività delle vie aeree
 Inibiscono la produzione di citochine
 Inibiscono l’espressione delle proteine di
adesione
 Inibiscono la migrazione e l’attivazione delle
cellule infiammatorie
Corticosteroidi inalatori
 La massima efficacia terapeutica non viene
raggiunta prima di 1 settimana (miglioramento
dopo 24 ore)
 Gli ICS riducono la necessità di CS orali che
presentano importanti effetti collaterali
 Le polveri offrono una migliore distribuzione
sui polmoni, i nebulizzatori con spaziatore o
maschera sono più adatti ai bambini
Effetti collaterali degli ICS
 10-30% della dose si deposita sui polmoni, il resto
sull’orofaringe o è deglutito
 Gli ICS depositati in orofaringe possono causare
candidiasi, disfonia o tosse riflessa (effetti limitati
con sciacqui post-applicazione)
 Non vi sono evidenze di inibizione della crescita nei
bambini
 Perdita di osso e osteoporosi con dosi > 1000 mg di
beclometasone
 Soppressione asse adrenocorticotropo con dosi >800
mg di beclometasone negli adulti e 400 mg nei bambini
Corticosteroidi per inalazione nell’asma
 Gli ICS sono efficaci e sicuri
 La curva dose risposta di efficacia è relativamente
piatta
 Si osservano solo piccole differenze tra una dose di
100 e una di 1000 mg/die di fluticasone
 E’ inutile perciò aumentare la dose
 Viceversa, la curva dose-risposta degli effetti
collaterali è ripida; gli effetti avversi aumentano
velocemente con l’aumentare della dose
Affezioni dermatologiche sensibili ai
corticosteroidi topici
 MOLTO SENSIBILI: dermatite atopica, dermatite
seborroica, LichenSimplex, dermatiti da contatto,
dermatiti eczematose, psoriasi, pruritus ani
 POCO SENSIBILI (intralesione): cheloidi, cicatrici
ipertrofiche, alopecia areata, acne cistica
Corticosteroidi topici
 Deboli: Idrocortisone
 Moderatamente potenti: Clobetasone, Fluocortolone
 Potenti: Beclometasone, Betametasone, Budesonide,
Flunisolide, Fluticasone, Mometasone
 Molto potenti: Clobetasolo, Alcinonide
Principali effetti avversi dei corticosteroidi topici
 Atrofia della pelle, teleangectasia, porpora e strie
(corticosteroidi forti, medicazioni occlusive, plastica)
 Facies da corticosteroidi rosacea-simile, dermatite periorale
(atrofia, teleangectasia e porpore con pustole, corticosteroidi
forti)
 Ritardo di guarigione (ulcere)
 Ipertricosi (uso prolungato)
 Mascheramento di infezione
 Assorbimento sistemico (bambini piccoli, grande area con
fasciatura occlusiva)
 Glaucoma (in suscettibili, applicato attorno agli occhi)
Carmelo S, di 27 anni; In Ospedale (Cervello) dal
28/8 al 12/9; all’ISMETT dal 12 al 26/9 2003
• Dal maggio 2003, anabolizzanti per aumentare
la massa muscolare (stanozololo Depot, 4
f./settimana; testosterone; 1 f. di GC)
• Nei primi gg di luglio, riscontro occasionale di
BT 4 mg/dl e iperAST/ALT ( 10xn). Nelle
settimane successive, aumento dell’ittero, e
ricovero prima presso l’Ospedale V.Emanuele
di Catania e poi (dal 28/8) all’Ospedale
Cervello
• il 12/09/2003 trasferito all’ISMETT per
comparsa di torpore e riduzione di AP: 16%
Carmelo S, di 27 anni; all’ISMETT dal 12 al
26/09 e poi in brevi DH o controlli successivi
Durante la degenza (Ospedale Cervello; ISMETT)
• Ecografia e colangio RMN: non dilatazione
delle vie biliari, non ipertensione portale
• 18/09: biopsia transgiugulare: marcata
colestasi epatocanalicolare, prob da
farmaci
•
Alla dimissione: Miglioramento clinico,
attenuazione del prurito. Ma: BT/D ancora
41/20 mg/dl; AST/ALT 48/54 U/L
Carmelo S, di 27 anni. Da maggio a luglio 2003:
stanozololo Depot+Testosterone+GT corionica
Andamento della bilirubinemia totale
ALT normale: gen 2004
60
40
20
BT mg/dl
S+T+GT
0
mag- giu03
03
lug03
ago- set- ott03
03
03
nov-
dic-
gen-
03
03
04
N
Dechallenge: luglio 03-gennaio 04: 7 mesi
Meccanismo d’azione dei glucocorticoidi.