Università di Roma Tor Vergata- Scienze della Nutrizione umana
Biochimica
Prof.ssa Luciana Avigliano
2011
METABOLISMO della METIONINA
FOLATI
VITAMINA B12
DIETA e “METILAZIONE”
Unità monocarboniosa
-CH3
-CH2-CHO
metile
metilene
formile
Coinvolti nella sintesi di basi puriniche e
pirimidiniche, amminoacidi, altri importanti
composti cellulari (creatina, carnitina, colina, … )
METIONINA
FOLATI
VITAMINA B12
Amminoacidi solforati
COOI
+H N-CH
3
I
CH2
I
CH2-S-CH3
metionina Met
legame tioetere
-CH2-S-CH3
COOI
+ H N-CH
3
I
CH2
I
CH2-SH
omocisteina Hcy
COOI
+ H N-CH
3
I
CH2-SH
cisteina Cys
gruppo sulfidrilico -SH
Ruolo di Met, Cys, Hcy
Met e Cys nella struttura delle proteine
Hcy non entra nella struttura delle proteine ma è indispensabile
per il metabolismo della metionina e la sintesi della Cys.
Via unidirezionale
Met (amminoacido essenziale)  Cys (amminacido semiessenziale)
S-adenosilmetionina (SAM ) forma attiva della metionina
donatore di gruppi metilici -CH3
I gruppi sulfidrilici della Cys hanno reazioni redox reversibili:
regolazione tiolo / disolfuro -SH / -S-Sfondamentale per il controllo dello stato redox cellulare
sulfidril switch ( es glutatione)
interesse per il metabolismo degli amminoacidi solforati
IPEROMOCISTEINEMA
determinata da cause genetiche o nutrizionali
fattore di rischio per
 patologie cardiovascolari
(indipendente da ipercolesterolemia o ipertensione)
 esito infausto per gravidanza
alterazione di sviluppo fetale e neonatale
(alterata vascolarizzazione della placenta e quindi diminuita
funzionalità: aborto, sottopeso neonatale, difetti tubo neurale,)
 sindrome di Alzheimer e altri disturbi neurologici
Ruolo della dieta nella prevenzione o nel contenimento
del danno
NHANES III 1988-1994
(Third National Health and Nutrition Examination Survay)
Uomo
Donna
Met 2,3g/die
Met 1,6 g/die
Cys 1,3 g/die
Cys 0,9 g/die
RDA
Met + Cys
19 mg/kg/die
metionina + ATP  SAM + 3 molecole fosfato
Carenza dell’enzima metionina adenosil transferasi causa persistenti alti
livelli di metionina con danni neurologici
SH
Metabolismo dell’unità monocarboniosa
via di metilazione
> 50 reazioni
via di
transulfurazione
METIL TRANSFERASI
Enzimi specifici per l’accettore del metile
metile utilizzato per la sintesi di una grande varietà di composti
______________________________________________________________________
 Creatina (quantitativamente la più importante)
 Colina
- fosfolipidi (membrane cellulari, VLDL, segnali lipidici)
- neurotrasmettitori (acetilcolina)
 Carnitina
 Adrenalina
 RNA, DNA
Nell’adulto sintetizzati de novo in quantità sufficiente se precursori assunti
in quantità adeguate; abbondanti come tali negli alimenti
condizionatamente essenziali in casi particolari
CH3
COLINA
etanolammina
CH3 – N+ – CH2 – CH2OH
metionina
CH3
CH3
CARNITINA
OH
esteri di acidi grassi
CH3 – N+ – CH2 – CH – CH2 – COO–
lisina, metionina
CH3
O–
CREATINA
acil~carnitina
NH2+
O = P ∼ NH – C – N – CH2 – COO–
O–
CH3
arginina
glicina
metionina
DNA-metiltransferasi
Metilazione della citosina presente in un promotore inibisce la
trascrizione: importante per la prevenzione del cancro
metilazione
degli istoni rende la cromatina compatta, non
)
disponibile alla azione dei fattori di trascrizione
Metilazione modifica il genoma senza alterare la sequenza, e
permette un adattamento rapido e permanente a modifiche
ambientali
Dopo la cessione del metile,
la S- adenosil metionina diventa S- adenosil omocisteina
Affinchè possa essere riutilizzata, la omocisteina si deve staccare dalla
adenosina - interviene l’enzima S-ADENOSIL OMOCISTEINA IDROLASI
S-adenosil omocisteina  omocisteina + adenosina
A questo punto la omocisteina ha varie opzioni
 essere METILATA e ridiventare METIONINA
 andare incontro a TRANSULFURAZIONE e diventare CISTEINA
 essere esportata nel plasma ed eliminata dal rene
I. L’omocisteina viene ritransformata in metionina ad
opera della METIONINA SINTASI
L’enzima non può funzionare in caso di inadeguato apporto
di gruppi -CH3 a causa di
 mancanza di donatori - folati, betaina
 carenza del cofattore Metilcobalammina
zinco (cofattore della betaina-omocisteina metil transferasi
Conseguenza:
accumulo di omocisteina e bassi livelli di SAM
THF = tetraidrofolato, forma coenzimatica dei folati
OMOCISTEINA  METIONINA
 metionina sintasi (vit B12)
N5(-CH3 )THF
 metilentetraidrofolatoreduttasi (NADPH)
SERINA
 + THF
GLICINA
 N 5,N10 (-CH2-) THF  TIMIDILATO (dUMP  dTMP)

ISTIDINA
 + THF 
GLUTAMMATO
N5 N10 (-CH=) THF

N10 (-CHO) THF  PURINE (C-2, C-8)

GLICINA, COLINA  formiato + THF
BETAINA
Nel fegato il 50% della omocisteina viene riciclata utilizzando
come donatore la betaina (o trimetilglicina) che si forma dalla
ossidazione della colina
fosfatidilcolina  colina (CH3)3-N+-CH2-CH2OH 
betaina (CH3)3-N+-CH2-COObetaina-omocisteina metil transferasi - enzima ZINCO dipendente
Importante in carenza della via folato- B12
Usata come SUPPLEMENTO per quei pazienti con elevata Hcy
plasmatica dovuta ad alterazioni metaboliche dipendenti dal folato
(ad esempio deficienza in N5-N10metilene THF reduttasi)
II. L’OMOCISTEINA VIENE TRANSFORMATA CISTATIONINA
1° tappa irreversibile - CISTATIONINA β -SINTASI
Hcy + serina (cistationina β-sintasi -vit B6)  cistationina + H2O
–
OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH2-CH(NH3+)-COO–
Difetto enzimatico della cistationina β-sintasi PLP dipendente porta ad
accumulo di Hcy, esportata nel plasma
Capacità di discriminare
f r a metilazione e transulfurazione tramite
SAM - REGOLATORE ALLOSTERICO
inibitore della N5-N10metileneTHF reduttasi
attivatore della cistationina β-sintasi
(per rimuovere eccesso di metionina)
MTHFR= metilentetraidrofolatoreduttasi
via di
metilazione
MTHFR 
cistationina β -sintasi
SAM
+
via di
transulfurazione
2° tappa: CISTATIONINA γ-LIASI (PLP dipendente)
–
OOC-CH(NH3+)-CH2-CH2-S-CH2-CH(NH3+)-COO– + H2O 
cisteina + α-chetobutirrato + ammoniaca
FONTE ENERGETICA
α -chetobutirrato (decarbossilazione ossidativa) 
propionilCoA  succinil CoA
Regolazione allosterica della cistationina β-sintasi
Attivazione da alti livelli di SAM - rimuove Met in eccesso
Regolazione redox - sintesi glutatione (γ Glu-Cys-Gly)
meccanismo indipendente dallo stato di metilazione:
permette di sintetizzare cisteina per il GSH durante stress
ossidativo
Regolazione ormonale della cistationina β-sintasi
durante lo stato di nutrizione: conserva la metionina
durante lo stato di digiuno: promuove il catabolismo energetico
con formazione di α-chetobutirrato
Inibita da insulina (nel diabete alti livelli epatici)
Indotta da AMPc, glucagone, glucorticoidi
TRANSMETILAZIONE vs TRANSULFURAZIONE
dipende dallo stato di metilazione:
in una dieta normale
38 % verso la rimetilazione
62 % verso la transulfurazione
La Cys risparmia la Met quando il rapporto Met:Cys nella
dieta varia fra 1:1e 2:1
IPEROMOCISTEINEMIA dovuta a
• Difetto di sintesi del 5 metil THF
• Difetto di rimetilazione della omocisteina a metionina
• Difetto nella transulfurazione
Causa o indicatori di malattia?
Evidenziata nel 1962
Nel sangue :
- libera 1-2%
- coniugata a proteine (albumina)
- disolfuri misti Hcy-Hcy; Hcy-Cys
soglia iperomocistinemia
= 12 µm o l/ L
valori desiderabili ≤ 9-10 µm o l/ L
Meccanismi biochimici del danno vascolare
• Ipometilazione
• Addotti a gruppi tiolici plasmatici, inibizione enzimi antiossidanti
cellulari, stress ossidativo
Alcune conseguenze fisologiche
(endotelio e piastrine)
• Aumento della risposta infiammatoria (endotelio)
• Alterata funzionalità piastrinica (aumentata sintesi trombossani),
• Anormalità della coagulazione e della fibrinolisi
• Diminuzione dei livelli di ossido nitrico dovuto a formazione di
S-nitroso-Hcy
NO ha azione vaso dilatatoria dovuta a rilassamento della muscolatura
vasale
DIFETTI GENETICI (rari)
Iperomocisteinemia elevata
•
omocistinuria congenita: forma classica dovuta a difetto
della cistationina sintasi (lieve innalzamento nell’eterozigote)
•
diminuita rimetilazione a metionina per carenza della
metilen-THF reduttasi (MTHFR) o della metionina sintasi
Iperomocisteinemia moderata nella forma termolabile di
MTHFR
NUTRIZIONALI: carenza di B6, B12 o folati
ALTERATA FUNZIONALITA’ RENALE con dimuita “clearance”
FARMACI CON ATTIVITA’ ANTIVITAMINICA
teofillina -usata per l’asma- per la B6
valproato - usato per la epilessia- per il folato
CISTEINA
 sintesi di proteine
 glutatione (γGlu-Cys-Gly) (antiossidante)
 CoASH (metabolismo acidi grassi)
 taurina (SO3--CH2-CH2-NH3+ ) (formazione dei sali biliari)
 zolfo inorganico (sintesi di solfolipidi)
FOLATI
F OL A TI
Termine generico che comprende
- folati alimentari
- acido folico presente in supplementi e cibi fortificati
Scoperta nel 1940: attualmente importante nella prevenzione
Struttura chimica
Pteridina – acido p-amminobenzoico – acido glutammico
variabile per
Livello di riduzione

cofattore THF tetraidrofolato

Numero di acido
glutammico
(1-14) legame γ peptidico
Sostituzione agli N5 e N10
Forme enzimatiche specifiche
Metile
-CH3 (posizione 5)
Metilene -CH2- (posizione 5 e 10 )
Metenile -CH = (posizione 5 e 10 )
Formile -CHO (posizione 5 o 10 )
Tetraidrofolato THF
La catena di poliGlu serve per
intrappolare la vitamina nella cellula
 aumentare l’affinità per gli enzimi
 dare specificità enzimatica

Acido folico
forma ossidata
DIETA
La forma principale dei folati è il folilpoliglutammato ( ~ 5-8 Glu).
In vitro la forma ridotta è instabile: va incontro ad ossidazione e
successiva degradazione, ma è stabilizzata dalla presenza di
antiossidanti (vitamina C)
FONTI ALIMENTARI
si trova prevalentemente
- nei vegetali verdi quali spinaci, asparagi, broccoli
- arance
- legumi, arachidi.
BIODISPONIBILITA’
-variabile, in media del 50%: dipende
- dalla fonte alimentare (intrappolamento nella matrice
dell’alimento)
- dall’individuo (capacità di scindere ed assorbire il folato)
SUPPLEMENTI – ALIMENTI FORTIFICATI
Acido folico (acido pteroilmonoglutamico): forma completamente
ossidata.
Forma rara in natura, stabile al calore
Biodisponibilità molto alta (85%)
USA - FDA (Food and Drug Administration) :
da 1 gennio 1998 cibi a base di grano fortificati con acido folico
1,4 mg di acido folico per kg di grano
Risultato: eliminati bassi livelli di folato
Anche Canada e paesi America Latina
DRI del 1998: Dietary Folate Equivalent ( D F E )
unità che tiene conto della diversa biodisponibilità di acido
folico sintetico e folati naturali
DFE = quantità in ug di folati presenti nel cibo + 1,7
volte la quantità di acido folico
Il fattore 1,7 deriva dal rapporto fra la biodisponibilità assunta
per l’acido folico sintetico (85%) e quella dei folati naturali
(50%).
METABOLISMO
ASSORBIMENTO dal digiuno prossimale
Il folilpoliglutammato deve essere scisso nel monoglutammato da
carbossipeptidasi presente sulle membrane degli enterociti
PLASMA predominante: 5-metilTHFmonoGlu, legato ad albumina o ad
una specifica proteina di trasporto
EPATOCITA THF monoGlu (folilpoliglutammato sintasi) THFpoliGlu.
La forma poliGlu non passa la membrana cellulare e quindi il folato è
intrappolato; per uscire dalla cellula va riconvertito in monoGlu.
ESCREZIONE urinaria o tramite bile - importante circolo enteroepatico
RISERVE EPATICHE
limitate:15-30 mg totali di cui 50%
RICAMBIO
Esiste una frazione a rapido turnover (0,5-2 giorni)
ed una più abbondante frazione a lento turnover (100 -200 giorni con
assunzione 400 ug/d – 200ug/d).
Implicazioni
• 0,5-1% del folato è catabolizzato o escreto ogni giorno e va sostituito
dalla dieta
• è necessario un lungo periodo di intervento nutrizionale perché il
pool di folato dell’organismo raggiunga nuovi livelli stazionari
• vi è un lungo intervallo prima della manifestazione dei sintomi di
carenza
Dietary Reference Intake
Non più rivolti a prevenire carenze ma a promuovere stato di salute ottimale
RDA
ug DFE/die*
1-3 anni
4-8 anni
9-13 anni
14-18 anni
Adulto >19 anni
Gravidanza
Donna in allattamento
150
200
300
400
400
600
500
DFE= Dietary Folate Equivalents
UL si basa sulla evidenza che eccesso di acido folico può esacerbare o
far precipitare i danni neurologici dovuti a carenza di B12, dato che
l’anemia risponde alla sola supplementazione con acido folico
UL fissato a 1 mg/die di acido folico sintetico incluse donne in gravidanza
ed allattamento.
LARN 1996 LIVELLI DI ASSUNZIONE RACCOMANDATI
DI NUTRIENTI PER LA POPOLAZIONE ITALIANA
Adulto = 200 mg/die di folati alimentari
FUNZIONI BIOCHIMICHE
- Sintesi della metionina dalla omocisteina
- Sintesi delle pirimidine (dUMP  TMP)
tappa limitante per la replicazione del DNA
- Sintesi ex novo dell’anello purinico
OMOCISTEINA

 METIONINA
metionina sintasi B12
N5- metil(-CH3 ) THF
 MTHF Reduttasi NAD  NADH
N5-N10-metilene (-CH2-)THF  TIMINA ( timidilato)
 NADP  NADPH
N5-N10-metenile (-CH=)THF

N10-formil (-CHO) THF  C2, C8 PURINE
LA FUNZIONE DELLA VIT B12 e’ STRETTAMENTE
CORRELATA ALLA FUNZIONE DEL FOLATO
Manifestazioni cliniche di carenza di folato e di B12 sono simili
TRAPPOLA DEL FOLATO
CARENZA SECONDARIA DI FOLATI IN PRESENZA DI
CARENZA DI VITAMINA B12
N 5 -metilTHF deve essere convertito nella forma T H F dall’enzima
metionina sintasi per poter essere riutilizzato.
In alternativa, essendo cattivo substrato per la folilpoliglutammato
sintasi, non rimane nella cellula e viene perso con le urine
SUPPLEMENTAZIONE DI FOLATI MASCHERA LA
EVENTUALE CARENZA DI VITAMINA
POLIMORFISMO - mutazione presente nell’1% o più della popolazione
Il metabolismo del folato coinvolge >30 proteine (enzimi, trasportatori)
con diversi polimorfismi
N 5,N10METILENE THF REDUTTASI (MTHFR)
gene isolato nel 1994
Molto studiata è MTHFR C677T (nella proteina Ala  Val)
forma termolabile identificata nel 1995
in vitro - minore attività e minore stabilità
in vivo - può portare ad alterato rapporto delle varie forme metilate del
THF, in particolare in carenza di folato
Conseguenze: alti livelli di omocisteina
Caucausici ed asiatici presentano 12% omozigoti T/T e 50%
eterozigoti C/T; africani d’america incidenza più bassa
Supplementazione folato (800 µg) sembra annullare differenze
ASPETTI CLINICI
ANEMIA MEGALOBLASTICA Carenza di folati risulta nella inibizione del ciclo
cellulare. Anche disturbi gastrointestinali
DONNE IN GRAVIDANZA a rischio di sviluppare carenza per l’aumentata
richiesta di unità monocarboniosa e sintesi di DNA.
rischio di parto pretermine, minor peso alla nascita, fino a complicazioni di
gravidanza ed aborto spontaneo
DIFETTI DEL TUBO NEURALE
sistema nervoso centrale si forma fra il 20° e il 28° giorno dal concepimento
dimostrato che la supplementazione con acido folico un mese prima e dopo
l’inizio del concepimento (400 ug) previene il rischio nel 70% dei casi
Causa ? suggerito ma non dimostrato:
- la omocisteina ad alti livelli potrebbe essere neurotossica funzionando da
antagonista per il recettore del glutammato, coinvolto nello sviluppo neuronale
- alterata metilazione di geni coinvolti nella formazione neuronale
MALATTIE CARDIOVASCOLARI da alti livelli di omocisteina (folati, B6, B12)
PREVENZIONE DEL CANCRO
Folato come agente citoprotettivo (carenza associata a cancro)
Regola stabilità DNA tramite due meccanismi principali
 uracile timina
in carenza: incorporazione errata di uracile nel DNA
 S-AdenosilMet metila specifiche citosine DNA (regolazione della trascrizione)
in carenza: ipometilazione
CANCRO Cellule cancerose a rapida proliferazione necessitano di folati
(antifolati come farmaci)
ALCOLISMO CRONICO E CARENZA DI FOLATI: ipotizzato che acetaldeide o
l’enzima aldeide ossidasi aumenti l’ossidazione del folato
INVECCHIAMENTO Correlazione tra età e ipometilazione DNA
FUNZIONI MENTALI (depressione)
Alterazioni nei sistemi di metilazione del sistema nervoso centrale. Associata a
bassi livelli di serotonina.
Supplementazione di SAM
VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE
Concentrazione sierica di folato
indicatore della assunzione recente di folato con la dieta
livello normale = 7 nmol/L (3 ug/L)
Concentrazione eritrocitaria di folato
I livelli di folati eritrocitari sono considerati il parametro più valido poiché sono
rappresentativi delle scorte dell’organismo (il folato viene selettivamente
captato dai reticolociti, ma non dagli eritrociti maturi in circolo).
Il valore soglia indicativo di uno stato carenziale è di 340 nmol/L (<150 µg/L).
Concentrazione plasmatica della omocisteina totale
aumenta in presenza di diminuiti livelli di 5 metil THF
non specifica - aumenta con altre carenze nutrizionali, anomalie genetiche,
insufficienza renale
Vitamina B12
VITAMINA B12
1855 descritta sindrome con anemia megaloblastica e demielinizzazione
del sistema nervoso centrale.
1926 dimostrazione che dieta ricca in fegato stimola la produzione di
globuli rossi
1948 purificata dal fegato la vitamina B12
(nello stesso anno dalla Merck, Sharp and Dohme e dalla Glaxo)
Anemia perniciosa: fatale prima della scoperta della terapia vitaminica
SPERIMENTATA SU PAZIENTI
Modello particolare in quanto
 Malattia non complicata da malnutrizione, carenza calorica o
carenza di altre vitamine
 Mancanza di modelli animali che diano sintomi e alterazioni
simili a quelli dell’uomo.
STRUTTURA
anello tetrapirrolico con uno ione cobalto (Co+3) centrale per cui si
definiscono cobalammine (Cbl) i composti con attività B12
CATALISI Co (+3)  Co (+1)
CH3
N
6° ligando: carbonio
N
FORME COENZIMATICHE
 metile
 adenosina
in molti SUPPLEMENTI
cianocobalammina (- CN)
prontamente convertita nelle forme coenzimatiche
N
N
N (nucleotide)
HO
I
HC
CH CH
I O I
adenina
2HC
CH3
N
N
N
Co3+
N
N
N - DMB
metilCbl
OH
I
CH
CH3
N
N
Co3+
Co3+
N
N
N - DMB
5’deossiadenosilCbl
N
N
N
N - istidinaEnzima
metil-Cbl legata
BIOSINTESI
 Soltanto dai microrganismi
 Le piante non usano B12
 La fonte per animali è il prodotto della sintesi microbica:
i ruminanti dai batteri del rumine,
gli erbivori da vegetali contaminati da feci
gli onnivori - e l’uomo - da prodotti di origine animale
FUNZIONE
Batteri - in molte reazioni (fra cui sintesi metionina)
Animali - note solo 2 reazioni
Metionina sintasi (coenzima: metil Cbl)
citoplasma
5 metil TH Folato + omocisteina  metionina
Ruolo della:
metionina
- donatore di metili (S-adenosil-metionina - SAM)
- sintesi proteica
- precorsore cisteina
metil malonil-CoA mutasi (coenzima: adenosil Cbl)
matrice mitocondriale
metil malonil~CoA  succinil~CoA
• Val, Ile, Met, Thr
• Acidi grassi a C dispari
• colesterolo  ac biliari
IMPORTANTE NEI RUMINANTI:
la fermentazione batterica del
rumine produce grandi quantità di
acido propionico.

COOI
CH2 + HCO3- + BIOTINA
I
CO~SCoA
propionil ~CoA
COOI
HC-CH3

I
CO~SCoA
metilmalonil~CoA
COOI
CH2
I
CH2
I
CO~SCoA
succinil~CoA

• Ciclo di Krebs
• Metabolismo corpi chetonici
• Biosintesi dell’eme
Formazione dell’acido metilmalonico
METABOLISMO
Negli alimenti - vit B12 legata sotto forma di coenzima
richiede proteine per il trasporto attraverso il tubo digerente e nell’organismo
Bocca - secreta la proteina salivare legante la Cbl (aptocorrina o proteina R)
R
Stomaco: pH acido e digestione proteica liberano la vit B12 presente negli
alimenti; la vitB12 si lega alla proteina R ed in questa forma va al duodeno
Le cellule parietali della mucosa gastrica secernono il fattore intrinseco (IF),
proteina altamente specifica per la vit B12 .
Duodeno La digestione della proteina R ed ambiente alcalino liberano la vit B12
che si lega al fattore IF (si forma il complesso Cbl-IF)
Ileo
assorbita mediante due meccanismi
1. endocitosi tramite il recettore specifico per Cbl-IF
2. per diffusione passiva (incide per il 1%.)
rilasciata nei lisosomi e legata alla transcobalamina II (TCII)
Sangue portale - legata alla transcobalamina II (TCII)
Fegato - captata dal fegato per endocitosi e legata alla transcobalamina I (TCI) .
VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE
I livelli di assunzione di riferimento per l’adulto sono calcolati stimando
l’assunzione necessaria per mantenere all’interno degli intervalli di
normalità i parametri ematologici (quali MCV, HT, Hb) ed i livelli plasmatici
della vitamina.
Sintomi peculiari della anemia perniciosa sono gli alti livelli ematici
ed urinari dell’acido metilmalonico (MMA)
(soggetti normali livelli sierici ~240 nmol/ L)
 carenza di B12
 sindromi di malassorbimento
è un parametro molto sensibile ed altamente specifico,
tranne modesto aumento nella insufficienza renale cronica
- carenza di B12
alti livelli di MMA e alti livelli di omocisteina
(anche in assenza di manifestazioni cliniche)
- carenza di folati bassi livelli di MMA e alti livelli di omocisteina
Anormalità metaboliche in carenza di Vit B12
 Alti livelli di acido metilmalonico specifico e sensibile
 Alti livelli di acido 2-metil citrico (carenze gravi)
non specifico  carenza di folato e difetti di enzimi del ciclo della metionina
 insufficienza renale cronica
 Alti livelli di omocisteina non specifico (vedi acido 2-metil citrico)
 Alti livelli di cistationina
non specifico  in carenza di folati e di vit B6
 Aumentata formazione di acidi grassi a catena ramifica e con un numero
dispari di atomi di C per la elevata concentrazione di propionil CoA
non specifico  in presenza di errori congeniti della mutasi
 Alterazioni nel pool totale di CoA e nel metabolismo della carnitina
MANIFESTAZIONI CLINICHE di CARENZA
 Anemia megaloblastica
per diminuita sintesi del DNA che colpisce le cellule in rapida divisione del
midollo osseo
Inefficiente eritropoiesi, bassi livelli di eritrociti, globuli bianchi e piastrine (nei
casi gravi, anche diagnosi errata di leucemia)
 Anormalità neurologiche
Perdita di mielina del sistema nervoso centrale
(non chiari i motivi - gli animali resistenti a questo sintomo)
- Non sempre reversibile, soprattutto se la carenza è presente da lungo tempo
- Più grave nel bambino
alcuni pazienti suscettibili ad anemia, altri ad alterazioni neurologiche
le severità delle due alterazioni sono inversamente correlate
- solo 1/3 dei pazienti con anemia ha alterazioni neurologiche
- 1/4 dei pazienti con alterazioni neurologiche ha parametri ematologici normali
Non è chiaro il motivo: le indicazioni metaboliche sono le stesse nei due casi
 Disturbi gastrointestinali
CAUSE di CARENZA di Vitamina B12
I. MALATTIA AUTOIMMUNE con PERDITA del FATTORE INTRINSECO
Causa più comune di anemia perniciosa
Anticorpi contro la pompa H/K ATPasi e -50% dei casi- anche contro IF
Frequenza F > M (indipendente dall’etnia)
 età (rara nei giovani - 2% sopra i 60 annni)
se scorte sufficienti, occorrono anni perché la malattia si manifesti
II. DIFETTI CONGENITI nell’assorbimento e nel metabolismo (rari)
- difetti del recettore intestinale per il complesso Cbl-IF
- difetti della TCII
- alterazioni a livello epatico della sintesi delle forme coenzimatiche
III. CAUSE ALIMENTARI (rare)
IV. MALASSORBIMENTO
V. INVECCHIAMENTO
VI. FARMACI
RDA
R D A (USA)
adulti = 2,4 ug/d
per assicurare l’assorbimento di 1 ug/d
l’assorbimento medio dagli alimenti è del 50%
Periodo della vita
Età
Maschi (ug/d)
Femmine (ug/d)
—————————————————————————————————————
Infante
Infante
0 - 6 mesi
7 -12 mesi
0,4
0,5
0,4
0,5
Bambino
Bambino
Bambino
1-3 anni
4-8 anni
9- 13 anni
0,9
1,2
1,8
0,9
1,2
1,8
Adolescente
14-18 anni
2,4
2,4
Adulto
Adulto
19-50 anni
oltre 50 anni #
2,4
2,4
2,4
2,4
Gravidanza
tutte le età
Allattamento
tutte le età
#
2,6
supplementi o cibi fortificati, a causa dell’aumento del malassorbimento con l’età
FONTI DI VITAMINA B12
SOLO DA PRODOTTI ANIMALI
Fegato di bue - alimento più ricco
Carne, pollo, pesce, uova
Latte (0,9 ug/ tazza), yogurt, formaggio buona fonte per vegetariani
con una dieta normale si introducono 3 - 5 ug/die
III. CAUSE ALIMENTARI
Carenza di prodotti di origine animale
vegetariano stretto - carenza dopo 5-10 anni
Carenza nel latte materno
concentrazione nel latte umano intorno a 0,42 ug/L vs
RDA 0,4 ug/d
A rischio
Es: madre vegetariana potrebbe essere carente ma
asintomatica con conseguenze gravi nel bambino
USA - cibi fortificati: cereali, sostituti della carne (derivati della soia)
IV. ETA’ - carenza nel 10-15 % sopra i 60 anni
per diminuito funzionamento gastrico e diminuita secrezione gastrica,
la vit B12 non viene rilasciata dalle proteine alimentari.
assunzione da supplemento, dove è in forma libera, invece che da
alimento (non vi è necessità di alte dosi)
USA - preparati multivitaminici in genere contengono 6-9 ug vit
B12 ma quelli indirizzati ad anziani anche 25-75 ug.
benefici clinici, basati su test neurofisiologici, ancora da dimostrare
V.
MALASSORBIMENTO
- morbo celiaco, morbo di Crohn
- da gastrectomia parzaile o totale
- by pass gastrico
- resezione dell’ileo
- infezione da Heliobacter pylori ?
- alcolismo
VI. FARMACI
- inibitori della secrezione gastrica
- colestiramina
TRATTAMENTI della CARENZA
 Vegani: piccoli supplementi di vit B12 (2,4 ug/die)
Asia, minori carenze per assunzione di alimenti fermentati, salsa
di pesce, soia fermentata
 Sintomi presenti in pazienti che mangiano carne una volta a
settimana è indice di carenza genetica:
trattamento con alte dosi
Carenza di IF: 500- 2000 ug vit B1 2/ d i e
(sfrutta l’assorbimento passivo )
TOSSICITA’
Non è stata evidenziata per cui non esiste un valore di U L
(Upper Intake Level)
CONTROVERSIE E PROSPETTIVE
1998: in USA grano fortificato con folato
R i su l tat o: Carenza di folato eliminata; non sempre eliminata la
omocisteinemia
C O NSIDERAZIONI
- anemia megaloblastica data sia dalla carenza di folato sia dalla
carenza di B12
- la supplementazione con acido folico può risolvere la anemia
anche in presenza di carenza di B12 .
R I S C HI O: può mascherare l’anemia megaloblastica da anemia
perniciosa, ritardando la diagnosi o facendo sorgere i sintomi
neurologici dovuti alla carenza di B12 .
Pertanto bisogna prima capire se è presente
carenza di folato o carenza di vit B12