PROBIOTICI
DA RIMEDIO POPOLARE AGLI ONORI DELLA SCIENZA
Stefano Guandalini
University of Chicago
Ippocrate, 460 AC
I Batteri: una famiglia antichissima e numerosissima
con oltre 50 (?) Phyla
Quasi tutti i microrganismi
abitanti nell’intestino umano
appartengono a questi
soli 2 Phyla
Microflora Intestinale Simbiotica
I buoni e i cattivi
1014 microrganismi, >500 specie diverse, >1.000.000 di geni
J Nutr, 1998; 125: 1423
Lactobacillus acidophilus
Bifidobacterium longum
Un po’ di storia
- I pastori bulgari ne fanno largo uso e vivono piú a lungo
dei parigini  “Lactobacillus Bulgaricus”  Premio Nobel 1908
La storia
 Rettger e Chapolin, 1921 – Usano Lactobacillus
acidophilus per trattare la stipsi
 Vergin 1954 – Introduce il termine “Probiotics”
 Fuller 1989 – Ridefinisce i probiotici “Live microbial feed
supplement which beneficially affects the host animal by
improving its microbial balance”
 WHO 2001 – Definizione corrente: “"Live microorganisms
which when administered in adequate amounts confer a
health benefit on the host".”
Lavori pubblicati su “probiotics”
7000
6209
6000
5000
4000
3000
2385
2000
1000
596
17
31
0
<1990
90-95
95-2000
Medline (PubMed.org) Maggio 2012
00-05
05-oggi
Principali meccanismi d’azione dei probiotici
Vanderpool C, Yan F and Polk DB Inflamm Bowel Dis 2008
Principali microorganismi utilizzati come probiotici
Batteri
Batteri Lattici
Lactobacillus acidophilus
Lactobacillus bulgaricus
Lactobacillus brevis
Lactobacillus casei
Lactobacillus casei Shirota
Lactobacillus johnsonii
Lactobacillus plantarum
Lactobacillus rhamnosus GG
Lactobacillus reuteri
Lactobacillus salivarius
Lieviti
Saccharomyces boulardii
Bifidobatteri
Bifidobacterium animalis
Bifidobacterium bifidum
Bifidobacterium breve
Bifidobacterium infantis
Bifidobacterium lactis
Bifidobacterium longum
Altri batteri
Bacillus cereus
Escherichia coli Nissle 1917
Streptococcus thermophilus
Principali campi di applicazione
dei probiotici in pediatria
 Infezioni comuni in bambini in “day care”
 Infezioni nosocomiali
 Allergie
 Rinite Allergica e asma
 Eczema
 Malattie Gastrointestinali
 Diarree
 Enterocolite Necrotizzante (NEC)
 Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD)
 Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, stipsi, IBS)
Infezioni nei centri di “Day Care”
11 RCT pubblicati
Effetto di L-GG sugli episodi di infezioni
comuni in 281 bambini in day care
Hojsak I et al., Clin Nutr 2010
Conclusioni dell’American Academy of Pediatrics
(Clinical Report on Prebiotics and Probiotics in Pediatrics – Pediatrics 2010)
“Results of published randomized controlled trials
(RCTs) have indicated that there is modest benefit of giving
probiotics in preventing acute upper respiratory and gastrointestinal
tract infections in healthy infants and children”
Probiotici utilizzati:
Lactobacillus GG
Bifidobacterium lactis
L. Reuteri
L. Casei
B. Bifidum + S. Thermophilus
L.rhamnosus, L.rhamnosus “T cell-1”
Infezioni nosocomiali
4 RCT pubblicati
Infezioni nosocomiali:
Lactobacillus GG in 742 bambini ospedalizzati – uno studio multicentrico
Hosjk I et al, Pediatrics 2010
Principali campi di applicazione dei probiotici
 Infezioni comuni in bambini in “day care”
 Infezioni nosocomiali
 Allergie
 Rinite Allergica e asma
 Eczema

Riduzione di:
• Gravita’ dei sintomi
• Ricorrenza degli episodi
• Ricorso a farmaci
Malattie
Gastrointestinali
Variabilitá
di efficacia tra diversi ceppi; dati
molto
il L. GG,
per la
riniteincoraggianti
ma non per per
l’ asma.
meno per altri ceppi. Dati ancora insufficienti per raccomandazioni
 Diarree
 Enterocolite Necrotizzante (NEC)
 Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD)
 Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, stipsi, IBS)
Prevenzione della Diarrea da
Antibiotici
16 RCT pubblicati
La piú recente meta-analisi della Cochrane Library
 Pazienti:
 3.432 partecipanti di etá fino a 18 anni in 16 studi
 Uso di Antibiotici:
 In tutti i trials dati per 5 a 15 giorni per via orale
 Probiotici utilizzati:




Lactobacilli spp. (2-10; per L-GG 20-40 miliardi CFU/d);
Bifidobacterium spp. (825 milioni-3 miliardi CFU/d);
Streptococcus spp (825 milioni CFU/d.); o
Saccharomyces boulardii (4.5-10 miliardi CFU/d).
 Risultati:
 AAD nel gruppo probiotici: 9% AAD nel gruppo controllo: 18%
(RR 0.52; 95% CI 0.38 - 0.72)
Johnston BC et al., The Cochrane Library 2011
Conclusioni dell’American Academy of Pediatrics
(Clinical Report on Prebiotics and Probiotics in Pediatrics – Pediatrics 2010)
“Thus, probiotics can be used to reduce the incidence
of antibiotic-associated diarrhea.”
Trattamento della diarrea acuta
Pubblicati oltre 100 RCT
Effetto dei Probiotici sulla durata della
diarrea
Allen SJ, The Cochrane Library 2010
Probiotici per la Diarrea Acuta
Notevole costanza dei risultati nel tempo
76.6
54.2
Placebo
100
L-GG
Grandy et al. BMC Infectious
Diseases 2010 (n=76)
84
80
60
60
40
20
0
Placebo
Guandalini et al, JPGN 2000
(n=287) -> Riduzione di 22 ore
4 Probiotics
-> Riduzione di 24 ore
Conclusioni AAP
(Clinical Report on Prebiotics and
Probiotics in Pediatrics – Pediatrics 2010)
“ Thus, there is evidence to support the use of probiotics,
specifically LGG, early in the course of acute infectious
diarrhea to reduce the duration by 1 day”
Principali campi di applicazione
dei probiotici
 Infezioni comuni in bambini in “day care”
 Allergie
 Rinite Allergica e asma
 Eczema
 Malattie Gastrointestinali
 Diarree
 Enterocolite Necrotizzante (NEC)
 Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD)
 Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, stipsi, IBS)
La piú recente meta-analisi
16 trials clinici con un totale di 2842 neonati
•Probiotici per via enterale hanno ridotto significativamente l’ incidenza di:
• NEC di grado grave (stadio II o piú) (RR 0.35, 95% CI 0.24-0.52)
• Mortalitá (RR 0.40, 95% CI 0.27-0.60).
Principali campi di applicazione
dei probiotici
 Infezioni comuni in bambini in “day care”
 Allergie
 Rinite Allergica e asma
 Eczema
 Malattie Gastrointestinali
 Diarree
 Enterocolite Necrotizzante (NEC)
 Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD)
 Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, stipsi, IBS)
Servono i probiotici nelle IBD del
bambino?
 Morbo di Crohn
 Nessuna evidenza di efficacia per alcun probiotico
 Colite Ulcerativa
 VSL#3 per os efficace nell’indurre e nel mantenere
remissione (*)
 Lactobacillus reuteri ATCC 55730 (clismi) efficace nella
localizzazione rettale (**)
(*) Miele E et al., Am J Gastroenterol 2009; (**) Oliva S et al., Aliment Pharmacol Ther 2012
Principali campi di applicazione
dei probiotici
 Infezioni comuni in bambini in “day care”
 Allergie
 Rinite Allergica e asma
 Eczema
 Malattie Gastrointestinali
 Diarree
 Enterocolite Necrotizzante (NEC)
 Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD)
 Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, IBS)
Probiotici nei disturbi gastroenterici funzionali
9 RCT pubblicati
Lactobacillus GG nei dolori addominali
ricorrenti funzionali: meta-analisi dei 2 lavori
Horvath et al., Aliment Pharmacol Ther 2011
Frequenza dei dolori
Horvath A. et al., Aliment Pharmacol Ther 2011
Intensitá dei dolori
Horvath A. et al., Aliment Pharmacol Ther 2011
Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2010; 51: 24-30
Guandalini et al., 2010
Valutazione globale soggettiva di miglioramento
5
4,5
4
3,5
3
Placebo
2,5
VSL#3
2
1,5
P<0.05
1
P<0.001
0,5
0
Baseline
Study
start
Guandalini et al., 2010
2 wks
4 wks
6 wks
P<0.05
Dolore addominale
3
2,5
2
Placebo
1,5
VSL#3
1
0,5
P=NS
0
P<0.001
Base
Study
start
Guandalini et al., 2010
2 wks
4 wks
6 wks
P<0.05
Distensione addominale
3,5
3
2,5
2
Placebo
1,5
VSL#3
1
0,5
P<0.05
0
P<0.001
Base
Study
start
Guandalini et al., 2010
2 wks
4 wks
6 wks
P<0.05
Valutazione globale della famiglia
3
2,5
2
Placebo
VSL#3
1,5
1
P=NS
0,5
P<0.001
0
Base
Study
Start
2 wks
4 wks
6 wks
P<0.01
Guandalini et al., 2010
Indicazione e probiotico
Dosi (CFU/giorno)
Livello di
evidenza
Indicazioni basate sull’evidenza
10 -10 CFU 2 volte/d per 5 giorni
1a
mg 2 volte/d
1a
per l’uso di probiotici 250
nella
pratica clinica
in
Prevenzione della diarrea da antibiotici
gastroenterologia
Saccharomyces boulardii
250 mg 2 volte/d
1a
Terapia diarrea acuta infettiva
Lactobacillus rhamnosus GG
Saccharomyces boulardii
10
11
Lactobacillus rhamnosus GG
1010 CFU 1-2 volte/d
1b
Prevenzione della diarrea nei centri di day-care
Lactobacillus rhamnosus GG
1010-1011 CFU 2 volte/d
1b
Terapia dei sintomi GI funzionali
Lactobacillus rhamnosus GG
VSL#3
1010-1011 CFU 2 volte/d
4.5 to 9 x1011 CFU 2 volte/d
1a
-
Prevenzione della diarrea nosocomiale
Lactobacillus rhamnosus GG
1010-1011 CFU 2 volte/d
1b
World Gastroenterology Organization Global Guidelines for Probiotics and Prebiotics - Ottobre 2011
Terapia della Colite Ulcerativa
di grado lieve
http://www.worldgastroenterology.org/probiotics-prebiotics.html
e Guandalini J Clin Gastroenterol
2011
VSL#3
4.5 to 9 x1011
CFU 2 volte/d
1b
Prevenzione della enterocolite necrotizzante del
prematuro
B. bifidum NCDO 453, L. acidophilus NCDO 1748
Infloran®: L. acidophilus + B. infantis
B. infantis, B. bifidum,S. Thermophilus
109 CFU ciascuno, 2 volte/d
108 CFU ciascuno, 2 volte/d
109 CFU ciascuno, 1 volta/d
1b
1b
1b
Conclusioni
— Specifiche e ben selezionate preparazioni di
probiotici possono essere utili in una serie di
circostanze
 L’effetto tuttavia è in genere di modesta entitá
— Per il futuro occorre meglio definire:





Selezione di ceppi adeguati
Dosaggi ottimali
Meccanismi d’ azione
Sicurezza
Efficacia e tollerabilitá a lungo termine