ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 1 000 UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una siringa preriempita con 0,3 ml di soluzione iniettabile contiene 1 000 unità internazionali (UI) di
epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 3 333 UI di epoetina zeta
per ml.
*Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipiente con effetto noto:
Ogni siringa preriempita contiene 0,15 mg di fenilalanina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
−
−
−
4.2
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti
adulti e pediatrici:
• Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
• Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti
con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,
anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
Retacrit può essere usato per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti
parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla
luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a
pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di
chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Retacrit può essere utilizzato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un
intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia
moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i
quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml).
Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella
gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.
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Posologia
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), eccetto nei
pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l). Non si deve superare il limite massimo della concentrazione target di emoglobina.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell'età, del sesso e e del carico complessivo
della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal
medico. Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa, in modo tale
da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). A causa della variabilità intrapaziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e
inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. La variabilità dell’emoglobina deve essere
gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra
10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per
una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori
a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito. Si deve evitare un incremento dell’emoglobina
maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad
una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più
bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo una
concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit nei pazienti con insufficienza renale
cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a Retacrit devono essere prese in
considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve
superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target.
Pazienti adulti in emodialisi
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione:
50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se è necessario un aggiustamento
posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno 4
settimane. A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di
25 UI/kg, 3 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale
totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che
presentano inizialmente un’anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).
Pazienti pediatrici in emodialisi
Il trattamento è diviso in due fasi.
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1. Fase di correzione
50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa. Se è necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3
volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere
l’obiettivo prefissato.
2. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento
superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, ad esempio, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
Peso (kg)
Mediana
Dose abituale di mantenimento
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti
che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
La dose iniziale è di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l]. La dose di
mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartite
in 2 somministrazioni uguali.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana, seguita se necessario da
un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a
raggiungere l’obiettivo desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a
intervalli di almeno quattro settimane).
2. Fase di mantenimento: Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte
alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla
settimana o una volta ogni due settimane. La dose e gli intervalli di
somministrazione devono essere adattati correttamente per il mantenimento
del livello desiderato di emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un
aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/Kg (fino ad un massimo
di 20 000 UI) una volta la settimana o 480 UI/Kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2
settimane.
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Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione
emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a
seconda dell’età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente.
In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un
paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La
variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, rispetto ad un
intervallo target di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve
evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una
appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a
12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose
autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.
La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia.
La dose iniziale è di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, Retacrit può
essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la
conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere
di 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Se l’aumento di emoglobina è
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori
basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a
300 UI/kg 3 volte alla settimana l’emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei
reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla
settimana. Tuttavia, se l’aumento di emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è
aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il
trattamento deve essere sospeso.
Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente:
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150 UI/kg 3x/settimana
oppure 450 UI/kg una volta alla settimana
per 4 settimane
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
e aumento Hb < 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
300 UI/kg
3x/settimana
per 4 settimane
Hb target
(10-12 g/dl)
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
oppure aumento Hb < 1 g/dl
Interruzione della terapia
Una volta ottenuto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al
50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Deve essere presa in considerazione una appropriata
titolazione della dose.
Aggiustamento posologico
Se l’incremento di emoglobina è maggiore di 2 g/dl (>1,25 mmol/l) al mese, la dose di Retacrit deve
essere ridotta di circa il 25-50%. Se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), sospendere la
terapia finché non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o scende al di sotto di tale valore, quindi ripristinare
la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.
Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di
predonazione autologa
Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa.
Al momento della donazione di sangue, Retacrit deve essere somministrato dopo avere completato la
procedura di donazione.
I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di
sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che
precedono l’intervento.
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Per l’intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione
di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale). La somministrazione di ferro va
iniziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, in
modo da aumentare le riserve di ferro prima dell’inizio della terapia con Retacrit.
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea.
Una dose di 600 UI/kg di peso corporeo deve essere somministrata una volta alla settimana per tre
settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento (giorno 0). Nei casi in cui
occorra ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, deve essere somministrata una
dose giornaliera di 300 UI/kg di peso corporeo per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il
giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell’ambito degli esami
ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl la
somministrazione di Retacrit deve essere interrotta e le dosi successive non devono essere
somministrate.
Le carenze di ferro devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con Retacrit. Inoltre, deve
essere somministrata una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con Retacrit (per es. 200
mg di ioni di ferro per via orale pro die) per l’intera durata del trattamento con Retacrit. Laddove
possibile, si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con Retacrit per ottenere
depositi adeguati.
Modo di somministrazione
Iniezione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti
emodializzati è possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo
accesso venoso del circuito di dialisi. In alternativa, la sostanza può essere iniettata al termine della
seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)
per irrigare il circuito e assicurare un’immissione soddisfacente del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile optare per una
somministrazione più lenta.
Retacrit non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Retacrit non va miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).
Iniezione per via sottocutanea
In generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d’iniezione. In caso di
volumi superiori è necessario scegliere più sedi di somministrazione.
Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo
6.6.
4.3
Controindicazioni
−
−
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a
trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri
tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione non controllata.
Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel
−
−
7
−
mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa
profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
Nell’indicazione di intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore: gravi patologie
vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto
del miocardio recente o accidente cerebrovascolare.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
−
Informazioni di carattere generale
Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Retacrit potrebbe verificarsi
un aumento della pressione sanguigna. La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente
controllata prima, all’inizio e nel corso della terapia con Retacrit, sia in tutti i pazienti che si
sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti già trattati. Potrebbe
essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione
non possa essere controllata, il trattamento con Retacrit deve essere sospeso.
Retacrit va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente
della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il
proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le
prime 8 settimane di terapia.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di
folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit. Nella maggior parte
dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di
ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’eritropoietina devono essere garantite
adeguate riserve di ferro:
−
nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si
consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei
pazienti pediatrici);
−
in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si
consiglia un’integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die.
Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell’anemia devono inoltre essere valutati con
attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici.
Una paradossale diminuzione dell’emoglobina e sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta
di reticolociti deve allertare a interrompere il trattamento con epoetina ed eseguire il test degli
anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e
ribavirina, quando le epoetine sono state impiegate in associazione. Le epoetine non sono approvate
per la gestione dell’anemia associata a epatite C.
Al fine di migliorare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (Erythropiesis Stimulating
Agents (ESA), nella cartella clinica del paziente deve essere chiaramente registrato (o indicato) la
denominazione dell’ESA che è stato prescritto.
Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue.
Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e
trattare le cause dell’anemia possibilmente prima dell’inizio del trattamento con Retacrit.
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In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità
deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.
I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici,
possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con sottostante patologia
cardiovascolare . Inoltre, deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare
una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non
può essere esclusa la possibilità che il trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio
aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere
impiegato nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Concentrazione emoglobinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non
deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo
4.2. In studi clinici sono stati osservati aumenti del rischio di decesso, di eventi cardiovascolari gravi
ed eventi cerebrovascolari compreso l’ictus in caso di somministrazione di ESA per ottenere valori
emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare
i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.
Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore
costante, e successivamente a scadenze periodiche. L’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di
1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo
il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con Retacrit per via sottocutanea devono essere
monitorati periodicamente per perdita di efficacia, definita come mancata risposta o ridotta risposta al
trattamento con Retacrit in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un
calo sostenuto dell’emoglobina nonostante un aumento della dose di Retacrit.
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una
volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e
potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati
regolarmente.
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit in pazienti con insufficienza renale cronica
poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di
mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta
emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale
scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni
intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo
osseo di qualsiasi origine.
Sono stati segnalati, molto raramente, casi di PRCA mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza
renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea. Nei pazienti che
mostrano un’improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1−2 g/dl
al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
devono essere valutate le cause tipiche che impediscono la risposta al trattamento (ad es. carenza di
ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche,
emolisi). Se non viene individuata alcuna causa, deve essere presa in considerazione l’eventualità di
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eseguire un esame del midollo osseo per diagnosticare una PRCA.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata
l’eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. I pazienti non devono
essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata
esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine. Vanno escluse altre cause di PRCA e
deve essere istituita una terapia appropriata.
Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l’eventuale perdita di
efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la
correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e dell’assorbimento di potassio e
proteine. I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per
mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Nei pazienti con insufficienza renale
cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservino valori elevati (o in
aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di
eritropoietina finché l’iperkaliemia non venga corretta.
Un aumento della dose di eparina è spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa
di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema
dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.
In base ai dati finora disponibili, la correzione dell’anemia con eritropoietina in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza
renale.
Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra
la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al
momento di valutare l’appropriatezza della terapia con Retacrit (pazienti a rischio di trasfusione).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl
(1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario eseguire
scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre
i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
Dal momento che si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti
oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve
essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Retacrit),
particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico,
come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione
autologa
Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di
predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue
prelevato.
Potenziale oncogenico
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori
dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche. Come
per tutti i fattori di crescita, esiste il dubbio che le epoetine possano stimolare la crescita di tutte le
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forme tumorali maligne. In diversi studi clinici controllati non è stato dimostrato che le epoetine
migliorino la sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti
con anemia associata a cancro.
Diversi studi clinici controllati in cui sono state somministrate epoetine a pazienti affetti da una serie
di neoplasie comuni, come carcinoma squamoso del distretto testa-collo, carcinoma polmonare e
carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalità.
In studi clinici controllati, l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha
mostrato:
• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del
distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione
del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con
chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),
• un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl
(7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con
radioterapia. L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere
il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di
somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo
di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è
trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘povero di sodio’.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non è dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilità di
un’interazione con altri medicinali. Qualora l’eritropoietina venga somministrata in concomitanza con
la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale
va corretta in base all’aumento del valore di ematocrito.
Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF
relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Gli studi su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se l’epoetina zeta
esogena venga escreta nel latte materno. Di conseguenza, in linea generale l’eritropoietina deve essere
usata durante la gravidanza e l’allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per
il feto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
11
Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I risultati di studi clinici con Retacrit sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine
autorizzate. Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che
circa l’8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse. Eventi avversi nel corso
del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica
o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dosedipendente della pressione arteriosa. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a
un’encefalopatia. Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che
possono essere un segnale di allarme.
In alcuni studi su pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi trattati con
intervalli di somministrazione estesi è stata riportata la congestione del tratto respiratorio, che include
eventi di congestione del tratto superiore, congestione nasale e nasofaringite.
In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come
ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto
cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia
polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento
con epoetina alfa. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le
eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tabulato degli eventi avversi
In questo paragrafo vengono definite le frequenze degli eventi avversi come: Molto comune (>1/10);
comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1 000 a <1/100); raro (da >1/10 000 a <1/1 000);
molto raro (<1/10 000), non nota (la frquenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
La frequenza può variare a seconda dell’indicazione.
Classificazione per sistemi e
oragni
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario
Frequenza
Reazione avversa
Molto raro
Frequenza non nota
Trombocitosi (vedere paragrafo 4.4)
Eritroplastopenia mediata da anticorpi
anti-eritropoietina (PRCA)
Raro
Molto raro
Reazioni di ipersensibilità
Reazione anafilattica
Instabilità (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Cefalea (pazienti oncologici)
Ictus
Instabilità (pazienti oncologici)
Cefalea (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Emorragia cerebrale
Infarto cerebrale
Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Comune
Non comune
12
Frequenza non nota
Patologie dell’occhio
Frequenza non nota
Patologie cardiache
Frequenza non nota
Comune
Patologie vascolari
Frequenza non nota
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune
Molto raro
Frequenza non nota
Molto comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Non comune
Frequenza non nota
Comune
Molto comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di
somministrazione
Comune
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Comune
Encefalopatia ipertensiva
Attacchi ischemici transitori
Trombosi retinica
Infarto del miocardio
Ischemia miocardica
Trombosi venosa profonda (pazienti
oncologici)
Ipertensione
Aneurismi
Trombosi arteriosa
Trombosi venosa profonda (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Crisi ipertensiva
Embolia polmonare (pazienti
oncologici)
Congestione del tratto respiratorio
Embolia polmonare (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Eruzione cutanea aspecifica
Angioedema
Prurito
Dolore alle articolazioni (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Dolore alle articolazioni (pazienti
oncologici)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Sentirsi stanchi (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Stanchezza (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
oncologici)
Sentirsi stanchi (pazienti oncologici)
Stanchezza (pazienti oncologici)
Coagulazione nel rene artificiale
Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti
adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
La reazione avversa più frequente nell’ambito del trattamento con epoetina alfa è l’aumento
dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. Tale
aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente. Inoltre, si raccomanda il
monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all’inizio della terapia. Le reazioni seguenti si
sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi
ipertensive con sintomi simili a un’encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni
tonicocloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Si
deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono
essere un segnale di allarme.
Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o
con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si
13
raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido
acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica
Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione. Di conseguenza, si deve effettuare
uno stretto monitoraggio dell’emoglobina e della pressione arteriosa.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi
trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Pazienti candidati a interventi chirurgici
Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia
cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.
Nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il
trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari
post-operatori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può
produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli
eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno
fornite ulteriori cure di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antianemici, eritropoietina
Codice ATC: B03XA01
Retacrit è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
Effetti farmacodinamici
L’eritropoietina è una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di
differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale.
Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è di 32 000-40 000 dalton. La frazione proteica della
molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi. Le
quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame Oglicosidico. Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati,
l’epoetina zeta è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.
L’efficacia biologica dell’eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali
14
e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di
emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocità di incorporazione del 59Fe.
Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si è
osservato un incremento dell’incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si è potuto dimostrare che l’eritropoietina stimola in
modo specifico l’eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività
citotossica dell’eritropoietina sulle cellule di midollo osseo.
Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l’eritropoietina ha dimostrato in vitro di
possedere proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
In 2 studi con intervallo di somministrazione esteso di eritropoietina (3 volte alla settimana, una volta
alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane) alcuni pazienti con intervalli di
dose più estesi non hanno mantenuto livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i requisiti per
l’interruzione definiti dal valore di emoglobina previsti dal protocollo (0% nella somministrazione 1
volta alla settimana, 3,7% nella somministrazione una volta ogni due settimane e 3,3% nei gruppi una
volta ogni 4 settimane).
Efficacia clinica e sicurezza
Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento
chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144
con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi
(172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2 697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico
senza platino, di cui 1 895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300
gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375
pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza
platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’anemia (come
affaticamento, astenia e riduzione dell’attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala
di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
valutazione dell’affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi
randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I
recettori per l’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che
includevano un totale di 2 833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e
uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con
chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi
non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro
del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è
stata > 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata
alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana
ricombinante rispetto ai controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio
(hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente
significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie
maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è stato possibile spiegare in modo
soddisfacente l’outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di
15
trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei
soggetti del gruppo di controllo.
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9 000 pazienti oncologici partecipanti a 57
studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio
stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8 167 pazienti). Nei pazienti
trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di
eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 studi e 6 769 pazienti). Esiste un aumento del
rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante
e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale. Non è noto in quale misura
questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti
oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13
g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto
della revisione.
È stata eseguita anche un’analisi dei dati sul singolo paziente su oltre 13 900 pazienti oncologici
(chemio-radio-, chemioradio-, o nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati
con diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessiva ha generato una stima del
punto di rapporto di rischio di 1,06 a favore dei controlli (IC 95%: 1,00, 1,12: 53 lavori e 13 933
pazienti) e per i pazienti oncologici in trattamento con chemioterapici, il rapporto di rischio della
sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 lavori e 10 441 pazienti). La metaanalisi supporta anche un consistente e significativo aumento del rischio relativo di eventi
tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinata (vedere paragrafo
4.4).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su 4 038 pazienti con IRC non
dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con
darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere
paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il
rischio di mortalità correlata, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all’ultimo
stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR
(95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia
miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in
pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). È stata osservata una tendenza
all'incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del
diabete o della dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Via di somministrazione endovenosa
La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato
un’emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’emivita leggermente più lunga in pazienti con
insufficienza renale (circa 5 ore). Nei bambini è stata riferita un’emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione sottocutanea
In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai
livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo
compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione. Tale picco è sempre molto al di sotto
di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano
rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ultima iniezione.
16
L’emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa
24 ore. La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al
prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con
eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una
complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata a
iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti). In uno studio condotto su pazienti emodializzati e
trattati con eritropoietina per 3 anni, l’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento
rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con
eritropoietina).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale,
ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali
pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’uomo. Queste alterazioni sono interpretate come
secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
L’eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e
cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo. Non sono stati condotti studi di
carcinogenesi a lungo termine. Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’eventualità che
l’eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali. Questi dati si basano
su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito
clinico non è chiara.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio cloruro
Calcio cloruro diidrato
Polisorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Acido glutammico
Fenilalanina
Acqua per soluzioni iniettabili
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
30 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
17
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a
temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
0,3 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello
stantuffo rivestito in PTFE con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Una confezione contiene 1 o 6 siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e
praticamente priva di particelle visibili.
2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
3.
La siringa è pronta per l’uso.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
•
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
•
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
•
il medicinale è stato accidentalmente congelato.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/001 siringa preriempita
EU/1/07/431/002 siringa preriempita
EU/1/07/431/026 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/027 siringa preriempita con protezione dell’ago
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
18
Data di prima autorizzazione: 18 dicembre 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 15 novembre 2012
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/
19
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 2 000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile contiene 2 000 unità internazionali (UI) di
epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 3 333 UI di epoetina zeta
per ml.
*Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipiente con effetto noto:
Ogni siringa preriempita contiene 0,30 mg di fenilalanina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
−
−
−
4.2
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti
adulti e pediatrici:
• Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
• Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti
con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,
anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
Retacrit può essere usato per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti
parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla
luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a
pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di
chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Retacrit può essere utilizzato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un
intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia
moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i
quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml).
Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella
20
gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.
Posologia
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), eccetto nei
pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l). Non si deve superare il limite massimo della concentrazione target di emoglobina.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell'età, del sesso e e del carico complessivo
della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal
medico. Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa, in modo tale
da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). A causa della variabilità intrapaziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e
inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. La variabilità dell’emoglobina deve essere
gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra
10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per
una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori
a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito. Si deve evitare un incremento dell’emoglobina
maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad
una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più
bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo una
concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit nei pazienti con insufficienza renale
cronica. Nei pazienti con una scarsa emoglobinica a Retacrit devono essere prese in considerazione
spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve
superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target.
Pazienti adulti in emodialisi
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione:
50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se è necessario un aggiustamento
posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno 4
settimane. A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di
25 UI/kg, 3 volte alla settimana
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale
totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che
presentano inizialmente un’anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).
Pazienti pediatrici in emodialisi
21
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione 50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa. Se è necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3
volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere
l’obiettivo prefissato.
2. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento
superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, ad esempio, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
Peso (kg)
Mediana
Dose abituale di mantenimento
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti
che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
La dose iniziale è di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l]. La dose di
mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartite
in 2 somministrazioni uguali.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana, seguita se necessario da
un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a
raggiungere l’obiettivo desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a
intervalli di almeno quattro settimane).
2. Fase di mantenimento: Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte
alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla
settimana o una volta ogni due settimane. La dose e gli intervalli di
somministrazione devono essere adattati correttamente per il mantenimento
del livello desiderato di emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un
aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/Kg (fino ad un massimo
di 20 000 UI) una volta la settimana o 480 UI/Kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2
settimane.
22
Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione
emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a
seconda dell’età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente.
In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un
paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La
variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, rispetto ad un
intervallo target di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve
evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una
appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a
12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose
autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.
La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia.
La dose iniziale è di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, Retacrit può
essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la
conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere
di 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Se l’aumento di emoglobina è
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori
basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a
300 UI/kg 3 volte alla settimana l’emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei
reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla
settimana. Tuttavia, se l’aumento di emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è
aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il
trattamento deve essere sospeso.
Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente:
23
150 UI/kg 3x/settimana
oppure 450 UI/kg una volta alla settimana
per 4 settimane
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
e aumento Hb < 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
300 UI/kg
3x/settimana
per 4 settimane
Hb target
(10-12 g/dl)
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
oppure aumento Hb < 1 g/dl
Interruzione della terapia
Una volta ottenuto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al
50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Deve essere presa in considerazione una appropriata
titolazione della dose.
Aggiustamento posologico
Se l’incremento di emoglobina è maggiore di 2 g/dl (>1,25 mmol/l) al mese, la dose di Retacrit deve
essere ridotta di circa il 25-50%. Se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), sospendere la
terapia finché non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o scende al di sotto di tale valore, quindi ripristinare
la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.
Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di
predonazione autologa
Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa.
Al momento della donazione di sangue, Retacrit deve essere somministrato dopo avere completato la
procedura di donazione.
24
I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di
sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che
precedono l’intervento.
Per l’intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione
di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale). La somministrazione di ferro va
iniziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, in
modo da aumentare le riserve di ferro prima dell’inizio della terapia con Retacrit.
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea.
Una dose di 600 UI/kg di peso corporeo deve essere somministrata una volta alla settimana per tre
settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento (giorno 0). Nei casi in cui
occorra ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, deve essere somministrata una
dose giornaliera di 300 UI/kg di peso corporeo per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il
giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell’ambito degli esami
ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl la
somministrazione di Retacrit deve essere interrota e le dosi successive non devono essere
somministrate.
Le carenze di ferro devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con Retacrit. Inoltre, deve
essere somministrarta una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con Retacrit (per es. 200
mg di ioni di ferro per via orale pro die) per l’intera durata del trattamento con Retacrit. Laddove
possibile, si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con Retacrit per ottenere
depositi adeguati.
Modo di somministrazione
Iniezione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti
emodializzati è possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo
accesso venoso del circuito di dialisi. In alternativa, la sostanza può essere iniettata al termine della
seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)
per irrigare il circuito e assicurare un’immissione soddisfacente del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile optare per una
somministrazione più lenta.
Retacrit non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Retacrit non va miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).
Iniezione per via sottocutanea
In generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d’iniezione. In caso di
volumi superiori è necessario scegliere più sedi di somministrazione.
Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo
6.6.
4.3
Controindicazioni
−
−
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a
25
−
trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri
tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione non controllata.
Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel
mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa
profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
Nell’indicazione di intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore: gravi patologie
vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto
del miocardio recente o accidente cerebrovascolare.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
−
−
−
Informazioni di carattere generale
Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Retacrit potrebbe verificarsi
un aumento della pressione sanguigna. La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente
controllata prima, all’inizio e nel corso della terapia con Retacrit, sia in tutti i pazienti che si
sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti già trattati. Potrebbe
essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione
non possa essere controllata, il trattamento con Retacrit deve essere sospeso.
Retacrit va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente
della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il
proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le
prime 8 settimane di terapia.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di
folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit. Nella maggior parte
dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di
ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’eritropoietina devono essere garantite
adeguate riserve di ferro:
−
nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si
consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei
pazienti pediatrici);
−
in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si
consiglia un’integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die.
Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell’anemia devono inoltre essere valutati con
attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici.
Una paradossale diminuzione dell’emoglobina e sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta
di reticolociti deve allertare a interrompere il trattamento con epoetina ed eseguire il test degli
anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e
ribavirina, quando le epoetine sono state impiegate in associazione. Le epoetine non sono approvate
per la gestione dell’anemia associata a epatite C.
Al fine di migliorare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (Erythropiesis Stimulating
Agents (ESA), nella cartella clinica del paziente deve essere chiaramente registrato (o indicato) la
denominazione dell’ESA che è stato prescritto.
Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue.
Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
26
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e
trattare le cause dell’anemia possibilmente prima dell’inizio del trattamento con Retacrit.
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità
deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.
I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici,
possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con sottostante patologia
cardiovascolare. Inoltre, deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare
una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non
può essere esclusa la possibilità che il trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio
aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere
impiegato nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Concentrazione emoglobinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non
deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo
4.2. In studi clinici sono stati osservati aumenti del rischio di decesso, di eventi cardiovascolari gravi
ed eventi cerebrovascolari compreso l’ictus in caso di somministrazione di ESA per ottenere valori
emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare
i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.
Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore
costante, e successivamente a scadenze periodiche. L’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di
1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo
il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con Retacrit per via sottocutanea devono essere
monitorati periodicamente per perdita di efficacia, definita come mancata risposta o ridotta risposta al
trattamento con Retacrit in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un
calo sostenuto dell’emoglobina nonostante un aumento della dose di Retacrit.
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una
volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e
potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati
regolarmente.
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit in pazienti con insufficienza renale cronica
poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di
mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta
emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale
scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni
intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo
osseo di qualsiasi origine.
Sono stati segnalati, molto raramente, casi di PRCA mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza
renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea. Nei pazienti che
mostrano un’improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1−2 g/dl
27
al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
devono essere valutate le cause tipiche che impediscono la risposta al trattamento (ad es. carenza di
ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche,
emolisi). Se non viene individuata alcuna causa, deve essere presa in considerazione l’eventualità di
eseguire un esame del midollo osseo per diagnosticare una PRCA.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata
l’eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. I pazienti non devono
essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata
esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine. Vanno escluse altre cause di PRCA e
deve essere istituita una terapia appropriata.
Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l’eventuale perdita di
efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la
correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e dell’assorbimento di potassio e
proteine. I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per
mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Nei pazienti con insufficienza renale
cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservino valori elevati (o in
aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di
eritropoietina finché l’iperkaliemia non venga corretta.
Un aumento della dose di eparina è spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa
di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema
dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.
In base ai dati finora disponibili, la correzione dell’anemia con eritropoietina in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza
renale.
Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra
la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al
momento di valutare l’appropriatezza della terapia con Retacrit (pazienti a rischio di trasfusione).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl
(1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario eseguire
scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre
i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
Dal momento che si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti
oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve
essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Retacrit),
particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico,
come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione
autologa
Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di
predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue
prelevato.
28
Potenziale oncogenico
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori
dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche. Come
per tutti i fattori di crescita, esiste il dubbio che le epoetine possano stimolare la crescita di tutte le
forme tumorali maligne. In diversi studi controllati non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la
sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti con anemia
associata a cancro.
Diversi studi clinici controllati in cui sono state somministrate epoetine a pazienti affetti da una serie
di neoplasie comuni, come carcinoma squamoso del distretto testa-collo, carcinoma polmonare e
carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalità.
In studi clinici controllati, l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha
mostrato:
• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del
distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione
del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con
chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),
• un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl
(7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con
radioterapia. L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere
il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di
somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo
di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è
trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘povero di sodio’.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non è dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilità di
un’interazione con altri medicinali. Qualora l’eritropoietina venga somministrata in concomitanza con
la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale
va corretta in base all’aumento del valore di ematocrito.
Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF
relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Gli studi su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se l’epoetina zeta
29
esogena venga escreta nel latte materno. Di conseguenza, in linea generale l’eritropoietina deve essere
usata durante la gravidanza e l’allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per
il feto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I risultati di studi clinici con Retacrit sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine
autorizzate. Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che
circa l’8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse. Eventi avversi nel corso
del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica
o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dosedipendente della pressione arteriosa. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a
un’encefalopatia. Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che
possono essere un segnale di allarme.
In alcuni studi su pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi trattati con
intervalli di somministrazione estesi è stata riportata la congestione del tratto respiratorio, che include
eventi di congestione del tratto superiore, congestione nasale e nasofaringite.
In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come
ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto
cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia
polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento
con epoetina alfa. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le
eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tabulato degli eventi avversi
In questo paragrafo vengono definite le frequenze degli eventi avversi come: Molto comune (>1/10);
comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1 000 a <1/100); raro (da >1/10 000 a <1/1 000);
molto raro (<1/10 000), non nota (la frquenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
La frequenza può variare a seconda dell’indicazione.
Classificazione per sistemi e
oragni
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario
Frequenza
Reazione avversa
Molto raro
Frequenza non nota
Trombocitosi (vedere paragrafo 4.4)
Eritroplastopenia mediata da anticorpi
anti-eritropoietina (PRCA)
Raro
Molto raro
Reazioni di ipersensibilità
Reazione anafilattica
Instabilità (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Cefalea (pazienti oncologici)
Ictus
Molto comune
30
Patologie del sistema nervoso
Comune
Non comune
Frequenza non nota
Patologie dell’occhio
Frequenza non nota
Patologie cardiache
Frequenza non nota
Comune
Patologie vascolari
Frequenza non nota
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune
Molto raro
Frequenza non nota
Molto comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Non comune
Frequenza non nota
Comune
Molto comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di
somministrazione
Comune
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Comune
Instabilità (pazienti oncologici)
Cefalea (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Emorragia cerebrale
Infarto cerebrale
Encefalopatia ipertensiva
Attacchi ischemici transitori
Trombosi retinica
Infarto del miocardio
Ischemia miocardica
Trombosi venosa profonda (pazienti
oncologici)
Ipertensione
Aneurismi
Trombosi arteriosa
Trombosi venosa profonda (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Crisi ipertensiva
Embolia polmonare (pazienti
oncologici)
Congestione del tratto respiratorio
Embolia polmonare (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Eruzione cutanea aspecifica
Angioedema
Prurito
Dolore alle articolazioni (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Dolore alle articolazioni (pazienti
oncologici)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Sentirsi stanchi (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Stanchezza (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
oncologici)
Sentirsi stanchi (pazienti oncologici)
Stanchezza (pazienti oncologici)
Coagulazione nel rene artificiale
Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti
adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
La reazione avversa più frequente nell’ambito del trattamento con epoetina alfa è l’aumento
dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. Tale
aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente. Inoltre, si raccomanda il
monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all’inizio della terapia. Le reazioni seguenti si
sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi
ipertensive con sintomi simili a un’encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni
tonicocloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Si
31
deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono
essere un segnale di allarme.
Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o
con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si
raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido
acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica
Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione. Di conseguenza, si deve effettuare
uno stretto monitoraggio dell’emoglobina e della pressione arteriosa.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi
trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Pazienti candidati a interventi chirurgici
Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia
cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.
Nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il
trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari
post-operatori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può
produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli
eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno
fornite ulteriori cure di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antianemici, eritropoietina
Codice ATC: B03XA01
Retacrit è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
Effetti farmacodinamici
L’eritropoietina è una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di
differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale.
Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è di 32000-40000 dalton. La frazione proteica della
molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi. Le
32
quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame Oglicosidico. Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati,
l’epoetina zeta è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.
L’efficacia biologica dell’eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali
e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di
emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocità di incorporazione del 59Fe.
Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si è
osservato un incremento dell’incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si è potuto dimostrare che l’eritropoietina stimola in
modo specifico l’eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività
citotossica dell’eritropoietina sulle cellule di midollo osseo.
Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l’eritropoietina ha dimostrato in vitro di
possedere proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
In 2 studi con intervallo di somministrazione esteso di eritropoietina (3 volte alla settimana, una volta
alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane) alcuni pazienti con intervalli di
dose più estesi non hanno mantenuto livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i requisiti per
l’interruzione definiti dal valore di emoglobina previsti dal protocollo (0% nella somministrazione 1
volta alla settimana, 3,7% nella somministrazione una volta ogni due settimane e 3,3% nei gruppi una
volta ogni 4 settimane).
Efficacia clinica e sicurezza
Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento
chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144
con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi
(172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico
senza platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300
gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375
pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza
platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’anemia (come
affaticamento, astenia e riduzione dell’attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala
di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
valutazione dell’affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi
randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I
recettori per l’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che
includevano un totale di 2 833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e
uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con
chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi
non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro
del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è
stata > 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata
alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana
ricombinante rispetto ai controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio
33
(hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente
significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie
maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è stato possibile spiegare in modo
soddisfacente l’outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di
trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei
soggetti del gruppo di controllo.
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9 000 pazienti oncologici partecipanti a 57
studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio
stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8 167 pazienti). Nei pazienti
trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di
eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 studi e 6 769 pazienti). Esiste un aumento del
rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante
e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale. Non è noto in quale misura
questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti
oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13
g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto
della revisione.
È stata eseguita anche un’analisi dei dati sul singolo paziente su oltre 13 900 pazienti oncologici
(chemio-radio-, chemioradio-, o nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati
con diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessiva ha generato una stima del
punto di rapporto di rischio di 1,06 a favore dei controlli (IC 95%: 1,00, 1,12: 53 lavori e 13 933
pazienti) e per i pazienti oncologici in trattamento con chemioterapici, il rapporto di rischio della
sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 lavori e 10 441 pazienti). La metaanalisi supporta anche un consistente e significativo aumento del rischio relativo di eventi
tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinata (vedere paragrafo
4.4).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su 4 038 pazienti con IRC non
dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con
darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere
paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il
rischio di mortalità correlata, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all’ultimo
stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR
(95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia
miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in
pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). E’ stata osservata una tendenza
all’incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del
diabete o della dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Via di somministrazione endovenosa
La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato
un’emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’emivita leggermente più lunga in pazienti con
insufficienza renale (circa 5 ore). Nei bambini è stata riferita un’emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione sottocutanea
In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai
livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo
compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione. Tale picco è sempre molto al di sotto
34
di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano
rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ultima iniezione.
L’emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa
24 ore. La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al
prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con
eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una
complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata a
iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti). In uno studio condotto su pazienti emodializzati e
trattati con eritropoietina per 3 anni, l’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento
rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con
eritropoietina).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale,
ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali
pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’uomo. Queste alterazioni sono interpretate come
secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
L’eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e
cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo. Non sono stati condotti studi di
carcinogenesi a lungo termine. Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’eventualità che
l’eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali. Questi dati si basano
su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito
clinico non è chiara.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio cloruro
Calcio cloruro diidrato
Polisorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Acido glutammico
Fenilalanina
Acqua per soluzioni iniettabili
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
35
30 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a
temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
0,6 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello
stantuffo rivestito in PTFE con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Una confezione contiene 1 o 6 siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e
praticamente priva di particelle visibili.
2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
3.
La siringa è pronta per l’uso.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
•
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
•
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
•
il medicinale è stato accidentalmente congelato.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/003 siringa preriempita
36
EU/1/07/431/004 siringa preriempita
EU/1/07/431/028 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/029 siringa preriempita con protezione dell’ago
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 18 dicembre 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 15 novembre 2012
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/
37
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 3 000 UI/0,9 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una siringa preriempita con 0,9 ml di soluzione iniettabile contiene 3 000 unità internazionali (UI) di
epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 3 333 UI di epoetina zeta
per ml.
*Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipiente con effetto noto:
Ogni siringa preriempita contiene 0,45 mg di fenilalanina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
−
−
−
−
4.2
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti
adulti e pediatrici:
• Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
• Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti
con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,
anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
Retacrit può essere usato per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti
parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla
luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a
pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di
chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Retacrit può essere utilizzato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un
intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia
moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i
quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml).
Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella
gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.
38
Posologia
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), eccetto nei
pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l). Non si deve superare il limite massimo della concentrazione target di emoglobina.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell'età, del sesso e e del carico complessivo
della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal
medico. Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa, in modo tale
da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). A causa della variabilità intrapaziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e
inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. La variabilità dell’emoglobina deve essere
gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra
10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per
una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori
a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito. Si deve evitare un incremento dell’emoglobina
maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad
una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più
bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo una
concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit nei pazienti con insufficienza renale
cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a Retacrit devono essere prese in
considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve
superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target.
Pazienti adulti in emodialisi
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione:
50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se è necessario un aggiustamento
posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno 4
settimane. A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di
25 UI/kg, 3 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale
totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che
presentano inizialmente un’anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).
Pazienti pediatrici in emodialisi
Il trattamento è diviso in due fasi.
39
1. Fase di correzione
50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa. Se è necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3
volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere
l’obiettivo prefissato.
2. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento
superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, ad esempio, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
Peso (kg)
Mediana
Dose abituale di mantenimento
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti
che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
La dose iniziale è di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l]. La dose di
mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartite
in 2 somministrazioni uguali.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana, seguita se necessario da
un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a
raggiungere l’obiettivo desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a
intervalli di almeno quattro settimane).
2. Fase di mantenimento: Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte
alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla
settimana o una volta ogni due settimane. La dose e gli intervalli di
somministrazione devono essere adattati correttamente per ilmantenimento
del livello desiderato di emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un
aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/Kg (fino ad un massimo
di 20 000 UI) una volta la settimana o 480 UI/Kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2
settimane.
40
Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione
emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a
seconda dell’età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente.
In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un
paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La
variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, rispetto ad un
intervallo target di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve
evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una
appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a
12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose
autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.
La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia.
La dose iniziale è di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, Retacrit può
essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la
conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere
di 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Se l’aumento di emoglobina è
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori
basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a
300 UI/kg 3 volte alla settimana l’emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei
reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla
settimana. Tuttavia, se l’aumento di emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è
aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il
trattamento deve essere sospeso.
Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente:
41
150 UI/kg 3x/settimana
oppure 450 UI/kg una volta alla settimana
per 4 settimane
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
e aumento Hb < 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
300 UI/kg
3x/settimana
per 4 settimane
Hb target
(10-12 g/dl)
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
oppure aumento Hb < 1 g/dl
Interruzione della terapia
Una volta ottenuto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al
50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Deve essere presa in considerazione una appropriata
titolazione della dose.
Aggiustamento posologico
Se l’incremento di emoglobina è maggiore di 2 g/dl (>1,25 mmol/l) al mese, la dose di Retacrit deve
essere ridotta di circa il 25-50%. Se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), sospendere la
terapia finché non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o scende al di sotto di tale valore, quindi ripristinare
la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.
Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di
predonazione autologa
Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa.
Al momento della donazione di sangue, Retacrit deve essere somministrato dopo avere completato la
procedura di donazione.
I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di
42
sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che
precedono l’intervento.
Per l’intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione
di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale). La somministrazione di ferro va
iniziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, in
modo da aumentare le riserve di ferro prima dell’inizio della terapia con Retacrit.
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea.
Una dose di 600 UI/kg di peso corporeo deve essere somministrata una volta alla settimana per tre
settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento (giorno 0). Nei casi in cui
occorra ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, deve essere somministrata una
dose giornaliera di 300 UI/kg di peso corporeo per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il
giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell’ambito degli esami
ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl la
somministrazione di Retacrit deve essere interrotta e le dosi successive non devono essere
somministrate.
Le carenze di ferro devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con Retacrit. Inoltre, deve
essere somministrata una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con Retacrit (per es. 200
mg di ioni di ferro per via orale pro die) per l’intera durata del trattamento con Retacrit. Laddove
possibile, si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con Retacrit per ottenere
depositi adeguati.
Modo di somministrazione
Iniezione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti
emodializzati è possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo
accesso venoso del circuito di dialisi. In alternativa, la sostanza può essere iniettata al termine della
seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)
per irrigare il circuito e assicurare un’immissione soddisfacente del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile optare per una
somministrazione più lenta.
Retacrit non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Retacrit non va miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).
Iniezione per via sottocutanea
In generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d’iniezione. In caso di
volumi superiori è necessario scegliere più sedi di somministrazione.
Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo
6.6.
4.3
Controindicazioni
−
−
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a
trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri
43
−
tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione non controllata.
Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel
mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa
profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
Nell’indicazione di intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore: gravi patologie
vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto
del miocardio recente o accidente cerebrovascolare.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
−
−
−
Informazioni di carattere generale
Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Retacrit potrebbe verificarsi
un aumento della pressione sanguigna. La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente
controllata prima, all’inizio e nel corso della terapia con Retacrit, sia in tutti i pazienti che si
sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti già trattati. Potrebbe
essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione
non possa essere controllata, il trattamento con Retacrit deve essere sospeso.
Retacrit va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente
della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il
proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le
prime 8 settimane di terapia.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di
folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit. Nella maggior parte
dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di
ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’eritropoietina devono essere garantite
adeguate riserve di ferro:
−
nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si
consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei
pazienti pediatrici);
−
in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si
consiglia un’integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die.
Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell’anemia devono inoltre essere valutati con
attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici.
Una paradossale diminuzione dell’emoglobina e sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta
di reticolociti deve allertare a interrompere il trattamento con epoetina ed eseguire il test degli
anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e
ribavirina, quando le epoetine sono state impiegate in associazione. Le epoetine non sono approvate
per la gestione dell’anemia associata a epatite C.
Al fine di migliorare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (Erythropiesis Stimulating
Agents (ESA), nella cartella clinica del paziente deve essere chiaramente registrato (o indicato) la
denominazione dell’ESA che è stato prescritto.
Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue.
Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e
44
trattare le cause dell’anemia possibilmente prima dell’inizio del trattamento con Retacrit.
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità
deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.
I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici,
possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con sottostante patologia
cardiovascolare. Inoltre deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare
una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non
può essere esclusa la possibilità che il trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio
aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere
impiegato nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Concentrazione emoglobinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non
deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo
4.2. In studi clinici sono stati osservati aumenti del rischio di decesso, di eventi cardiovascolari gravi
ed eventi cerebrovascolari compreso l’ictus in caso di somministrazione di ESA per ottenere valori
emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare
i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.
Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore
costante, e successivamente a scadenze periodiche. L’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di
1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo
il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con Retacrit per via sottocutanea devono essere
monitorati periodicamente per perdita di efficacia, definita come mancata risposta o ridotta risposta al
trattamento con Retacrit in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un
calo sostenuto dell’emoglobina nonostante un aumento della dose di Retacrit.
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una
volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e
potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati
regolarmente.
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit in pazienti con insufficienza renale cronica
poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di
mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta
emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale
scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni
intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo
osseo di qualsiasi origine.
Sono stati segnalati, molto raramente, casi di PRCA mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza
renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea. Nei pazienti che
mostrano un’improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1−2 g/dl
al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
devono essere valutate le cause tipiche che impediscono la risposta al trattamento (ad es. carenza di
45
ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche,
emolisi). Se non viene individuata alcuna causa, deve essere presa in considerazione l’eventualità di
eseguire un esame del midollo osseo per diagnosticare una PRCA.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata
l’eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. I pazienti non devono
essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata
esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine. Vanno escluse altre cause di PRCA e
deve essere istituita una terapia appropriata.
Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l’eventuale perdita di
efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la
correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e dell’assorbimento di potassio e
proteine. I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per
mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Nei pazienti con insufficienza renale
cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservino valori elevati (o in
aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di
eritropoietina finché l’iperkaliemia non venga corretta.
Un aumento della dose di eparina è spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa
di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema
dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.
In base ai dati finora disponibili, la correzione dell’anemia con eritropoietina in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza
renale.
Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra
la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al
momento di valutare l’appropriatezza della terapia con Retacrit (pazienti a rischio di trasfusione).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl
(1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario eseguire
scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre
i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
Dal momento che si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti
oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve
essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Retacrit),
particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico,
come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione
autologa
Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di
predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue
prelevato.
Potenziale oncogenico
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori
46
dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche. Come
per tutti i fattori di crescita, esiste il dubbio che le epoetine possano stimolare la crescita di tutte le
forme tumorali maligne. In diversi studi clinici controllati non è stato dimostrato che le epoetine
migliorino la sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti
con anemia associata a cancro.
Diversi studi clinici controllati in cui sono state somministrate epoetine a pazienti affetti da una serie
di neoplasie comuni, come carcinoma squamoso del distretto testa-collo, carcinoma polmonare e
carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalità.
In studi clinici controllati, l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha
mostrato:
• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del
distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione
del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con
chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),
• un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl
(7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con
radioterapia. L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere
il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di
somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo
di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è
trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘povero di sodio’.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non è dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilità di
un’interazione con altri medicinali. Qualora l’eritropoietina venga somministrata in concomitanza con
la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale
va corretta in base all’aumento del valore di ematocrito.
Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF
relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Gli studi su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se l’epoetina zeta
esogena venga escreta nel latte materno. Di conseguenza, in linea generale l’eritropoietina deve essere
usata durante la gravidanza e l’allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per
il feto.
47
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I risultati di studi clinici con Retacrit sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine
autorizzate. Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che
circa l’8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse. Eventi avversi nel corso
del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica
o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dosedipendente della pressione arteriosa. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a
un’encefalopatia. Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che
possono essere un segnale di allarme.
In alcuni studi su pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi trattati con
intervalli di somministrazione estesi è stata riportata la congestione del tratto respiratorio, che include
eventi di congestione del tratto superiore, congestione nasale e nasofaringite.
In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come
ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto
cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia
polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento
con epoetina alfa. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le
eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tabulato degli eventi avversi
In questo paragrafo vengono definite le frequenze degli eventi avversi come: Molto comune (>1/10);
comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1 000 a <1/100); raro (da >1/10 000 a <1/1 000);
molto raro (<1/10 000), non nota (la frquenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
La frequenza può variare a seconda dell’indicazione.
Classificazione per sistemi e
oragni
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario
Frequenza
Reazione avversa
Molto raro
Frequenza non nota
Trombocitosi (vedere paragrafo 4.4)
Eritroplastopenia mediata da anticorpi
anti-eritropoietina (PRCA)
Raro
Molto raro
Reazioni di ipersensibilità
Reazione anafilattica
Instabilità (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Cefalea (pazienti oncologici)
Ictus
Instabilità (pazienti oncologici)
Cefalea (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Comune
48
Non comune
Frequenza non nota
Patologie dell’occhio
Frequenza non nota
Patologie cardiache
Frequenza non nota
Comune
Patologie vascolari
Frequenza non nota
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune
Molto raro
Frequenza non nota
Molto comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Non comune
Frequenza non nota
Comune
Molto comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di
somministrazione
Comune
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Comune
Emorragia cerebrale
Infarto cerebrale
Encefalopatia ipertensiva
Attacchi ischemici transitori
Trombosi retinica
Infarto del miocardio
Ischemia miocardica
Trombosi venosa profonda (pazienti
oncologici)
Ipertensione
Aneurismi
Trombosi arteriosa
Trombosi venosa profonda (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Crisi ipertensiva
Embolia polmonare (pazienti
oncologici)
Congestione del tratto respiratorio
Embolia polmonare (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Eruzione cutanea aspecifica
Angioedema
Prurito
Dolore alle articolazioni (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Dolore alle articolazioni (pazienti
oncologici)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Sentirsi stanchi (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Stanchezza (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
oncologici)
Sentirsi stanchi (pazienti oncologici)
Stanchezza (pazienti oncologici)
Coagulazione nel rene artificiale
Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti
adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
La reazione avversa più frequente nell’ambito del trattamento con epoetina alfa è l’aumento
dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. Tale
aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente. Inoltre, si raccomanda il
monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all’inizio della terapia. Le reazioni seguenti si
sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi
ipertensive con sintomi simili a un’encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni
tonicocloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Si
deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono
essere un segnale di allarme.
49
Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o
con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si
raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido
acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica
Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione. Di conseguenza, si deve effettuare
uno stretto monitoraggio dell’emoglobina e della pressione arteriosa.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi
trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Pazienti candidati a interventi chirurgici
Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia
cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.
Nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il
trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari
post-operatori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può
produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli
eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno
fornite ulteriori cure di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antianemici, eritropoietina
Codice ATC: B03XA01
Retacrit è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
Effetti farmacodinamici
L’eritropoietina è una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di
differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale.
Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è di 32 000-40 000 dalton. La frazione proteica della
molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi. Le
quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame Oglicosidico. Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati,
l’epoetina zeta è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.
50
L’efficacia biologica dell’eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali
e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di
emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocità di incorporazione del 59Fe.
Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si è
osservato un incremento dell’incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si è potuto dimostrare che l’eritropoietina stimola in
modo specifico l’eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività
citotossica dell’eritropoietina sulle cellule di midollo osseo.
Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l’eritropoietina ha dimostrato in vitro di
possedere proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
In 2 studi con intervallo di somministrazione esteso di eritropoietina (3 volte alla settimana, una volta
alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane) alcuni pazienti con intervalli di
dose più estesi non hanno mantenuto livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i requisiti per
l’interruzione definiti dal valore di emoglobina previsti dal protocollo (0% nella somministrazione 1
volta alla settimana, 3,7% nella somministrazione una volta ogni due settimane e 3,3% nei gruppi una
volta ogni 4 settimane).
Efficacia clinica e sicurezza
Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento
chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144
con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi
(172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico
senza platino, di cui 1 895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300
gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375
pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza
platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’anemia (come
affaticamento, astenia e riduzione dell’attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala
di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
valutazione dell’affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi
randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I
recettori per l’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che
includevano un totale di 2 833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e
uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con
chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi
non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro
del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è
stata > 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata
alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana
ricombinante rispetto ai controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio
(hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente
significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie
51
maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è stato possibile spiegare in modo
soddisfacente l’outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di
trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei
soggetti del gruppo di controllo.
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9 000 pazienti oncologici partecipanti a 57
studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio
stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8 167 pazienti). Nei pazienti
trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di
eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 studi e 6 769 pazienti). Esiste un aumento del
rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante
e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale. Non è noto in quale misura
questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti
oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13
g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto
della revisione.
È stata eseguita anche un’analisi dei dati sul singolo paziente su oltre 13 900 pazienti oncologici
(chemio-radio-, chemioradio-, o nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati
con diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessiva ha generato una stima del
punto di rapporto di rischio di 1,06 a favore dei controlli (IC 95%: 1,00, 1,12: 53 lavori e 13 933
pazienti) e per i pazienti oncologici in trattamento con chemioterapici, il rapporto di rischio della
sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 lavori e 10 441 pazienti). La metaanalisi supporta anche un consistente e significativo aumento del rischio relativo di eventi
tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinata (vedere paragrafo
4.4).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su 4 038 pazienti con IRC non
dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con
darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere
paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il
rischio di mortalità correlata, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all’ultimo
stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR
(95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia
miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in
pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). E’ stata osservata una tendenza
all’incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del
diabete o della dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Via di somministrazione endovenosa
La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato
un’emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’emivita leggermente più lunga in pazienti con
insufficienza renale (circa 5 ore). Nei bambini è stata riferita un’emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione sottocutanea
In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai
livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo
compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione. Tale picco è sempre molto al di sotto
di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano
52
rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ultima iniezione.
L’emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa
24 ore. La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al
prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con
eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una
complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata a
iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti). In uno studio condotto su pazienti emodializzati e
trattati con eritropoietina per 3 anni, l’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento
rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con
eritropoietina).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale,
ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali
pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’uomo. Queste alterazioni sono interpretate come
secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
L’eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e
cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo. Non sono stati condotti studi di
carcinogenesi a lungo termine. Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’eventualità che
l’eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali. Questi dati si basano
su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito
clinico non è chiara.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio cloruro
Calcio cloruro diidrato
Polisorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Acido glutammico
Fenilalanina
Acqua per soluzioni iniettabili
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
30 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
53
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a
temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
0,9 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello
stantuffo rivestito in PTFE con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Una confezione contiene 1 o 6 siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e
praticamente priva di particelle visibili.
2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
3.
La siringa è pronta per l’uso.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
•
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
•
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
•
il medicinale è stato accidentalmente congelato.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/005 siringa preriempita
EU/1/07/431/006 siringa preriempita
EU/1/07/431/030 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/031 siringa preriempita con protezione dell’ago
54
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 18 dicembre 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 15 novembre 2012
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/
55
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 4 000 UI/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una siringa preriempita con 0,4 ml di soluzione iniettabile contiene 4 000 unità internazionali (UI) di
epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10 000 UI di epoetina zeta
per ml.
*Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipiente con effetto noto:
Ogni siringa preriempita contiene 0,20 mg di fenilalanina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
−
−
−
4.2
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti
adulti e pediatrici:
• Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
• Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti
con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,
anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
Retacrit può essere usato per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti
parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla
luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a
pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di
chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Retacrit può essere utilizzato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un
intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia
moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i
quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml).
Posologia e modo di somministrazione
56
La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella
gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.
Posologia
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), eccetto nei
pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l). Non si deve superare il limite massimo della concentrazione target di emoglobina.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell' età, del sesso e e del carico complessivo
della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal
medico. Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa, in modo tale
da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). A causa della variabilità intrapaziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e
inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. La variabilità dell’emoglobina deve essere
gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra
10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per
una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori
a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito. Si deve evitare un incremento dell’emoglobina
maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad
una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più
bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo una
concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit nei pazienti con insufficienza renale
cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a Retacrit devono essere prese in
considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve
superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target.
Pazienti adulti in emodialisi
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione:
50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se è necessario un aggiustamento
posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno 4
settimane. A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di
25 UI/kg, 3 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale
totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che
presentano inizialmente un’anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).
57
Pazienti pediatrici in emodialisi
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione 50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa. Se è necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3
volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere
l’obiettivo prefissato.
2. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento
superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, ad esempio, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
Peso (kg)
Mediana
Dose abituale di mantenimento
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti
che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
La dose iniziale è di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l]. La dose di
mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartite
in 2 somministrazioni uguali.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana, seguita se necessario da
un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a
raggiungere l’obiettivo desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a
intervalli di almeno quattro settimane).
2. Fase di mantenimento: Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte
alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla
settimana o una volta ogni due settimane. La dose e gli intervalli di
somministrazione devono essere adattati correttamente per il mantenimento
del livello desiderato di emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un
aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/Kg (fino ad un massimo
58
di 20 000 UI) una volta la settimana o 480 UI/Kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2
settimane.
Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione
emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a
seconda dell’età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente.
In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un
paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La
variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, rispetto ad un
intervallo target di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve
evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una
appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a
12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose
autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.
La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia.
La dose iniziale è di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, Retacrit può
essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la
conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere
di 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Se l’aumento di emoglobina è
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori
basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a
300 UI/kg 3 volte alla settimana l’emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei
reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla
settimana. Tuttavia, se l’aumento di emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è
aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il
trattamento deve essere sospeso.
Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente:
59
150 UI/kg 3x/settimana
oppure 450 UI/kg una volta alla settimana
per 4 settimane
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
e aumento Hb < 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
300 UI/kg
3x/settimana
per 4 settimane
Hb target
(10-12 g/dl)
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
oppure aumento Hb < 1 g/dl
Interruzione della terapia
Una volta 4 ottenuto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al
50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Deve essere presa in considerazione una appropriata
titolazione della dose.
Aggiustamento posologico
Se l’incremento di emoglobina è maggiore di 2 g/dl (>1,25 mmol/l) al mese, la dose di Retacrit deve
essere ridotta di circa il 25-50%. Se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), sospendere la
terapia finché non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o scende al di sotto di tale valore, quindi ripristinare
la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.
Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di
predonazione autologa
Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa.
Al momento della donazione di sangue, Retacrit deve essere somministrato dopo avere completato la
procedura di donazione.
I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di
sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che
60
precedono l’intervento.
Per l’intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione
di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale). La somministrazione di ferro va
iniziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, in
modo da aumentare le riserve di ferro prima dell’inizio della terapia con Retacrit.
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea.
Una dose di 600 UI/kg di peso corporeo deve essere somministrata una volta alla settimana per tre
settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento (giorno 0). Nei casi in cui
occorra ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, deve essere somministrata una
dose giornaliera di 300 UI/kg di peso corporeo per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il
giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell’ambito degli esami
ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl la
somministrazione di Retacrit deve essere interrotta e le dosi successive non devono essere
somministrate.
Le carenze di ferro devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con Retacrit. Inoltre, deve
essere somministrata una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con Retacrit (per es. 200
mg di ioni di ferro per via orale pro die) per l’intera durata del trattamento con Retacrit. Laddove
possibile, si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con Retacrit per ottenere
depositi adeguati.
Modo di somministrazione
Iniezione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti
emodializzati è possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo
accesso venoso del circuito di dialisi. In alternativa, la sostanza può essere iniettata al termine della
seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)
per irrigare il circuito e assicurare un’immissione soddisfacente del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile optare per una
somministrazione più lenta.
Retacrit non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Retacrit non va miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).
Iniezione per via sottocutanea
In generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d’iniezione. In caso di
volumi superiori è necessario scegliere più sedi di somministrazione.
Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo
6.6.
4.3
Controindicazioni
−
−
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a
trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri
tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione non controllata.
−
61
−
Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel
mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa
profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
Nell’indicazione di intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore: gravi patologie
vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto
del miocardio recente o accidente cerebrovascolare.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
−
−
Informazioni di carattere generale
Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Retacrit potrebbe verificarsi
un aumento della pressione sanguigna. La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente
controllata prima, all’inizio e nel corso della terapia con Retacrit, sia in tutti i pazienti che si
sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti già trattati. Potrebbe
essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione
non possa essere controllata, il trattamento con Retacrit deve essere sospeso.
Retacrit va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente
della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il
proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le
prime 8 settimane di terapia.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di
folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit. Nella maggior parte
dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di
ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’eritropoietina devono essere garantite
adeguate riserve di ferro:
−
nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si
consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei
pazienti pediatrici);
−
in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si
consiglia un’integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die.
Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell’anemia devono inoltre essere valutati con
attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici.
Una paradossale diminuzione dell’emoglobina e sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta
di reticolociti deve allertare a interrompere il trattamento con epoetina ed eseguire il test degli
anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e
ribavirina, quando le epoetine sono state impiegate in associazione. Le epoetine non sono approvate
per la gestione dell’anemia associata a epatite C.
Al fine di migliorare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (Erythropiesis Stimulating
Agents (ESA), nella cartella clinica del paziente deve essere chiaramente registrato (o indicato) la
denominazione dell’ESA che è stato prescritto.
Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue.
Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e
trattare le cause dell’anemia possibilmente prima dell’inizio del trattamento con Retacrit.
62
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità
deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.
I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici,
possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con sottostante patologia
cardiovascolare. Inoltre, deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare
una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non
può essere esclusa la possibilità che il trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio
aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere
impiegato nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Concentrazione emoglobinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non
deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo
4.2. In studi clinici sono stati osservati aumenti del rischio di decesso, di eventi cardiovascolari gravi
ed eventi cerebrovascolari compreso l’ictus in caso di somministrazione di ESA per ottenere valori
emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare
i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.
Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore
costante, e successivamente a scadenze periodiche. L’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di
1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo
il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con Retacrit per via sottocutanea devono essere
monitorati periodicamente per perdita di efficacia, definita come mancata risposta o ridotta risposta al
trattamento con Retacrit in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un
calo sostenuto dell’emoglobina nonostante un aumento della dose di Retacrit.
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una
volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e
potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati
regolarmente.
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit in pazienti con insufficienza renale cronica
poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di
mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta
emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale
scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni
intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo
osseo di qualsiasi origine.
Sono stati segnalati, molto raramente, casi di PRCA mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza
renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea. Nei pazienti che
mostrano un’improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1−2 g/dl
al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
devono essere valutate le cause tipiche che impediscono la risposta al trattamento (ad es. carenza di
63
ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche,
emolisi). Se non viene individuata alcuna causa, deve essere presa in considerazione l’eventualità di
eseguire un esame del midollo osseo per diagnosticare una PRCA.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata
l’eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. I pazienti non devono
essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata
esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine. Vanno escluse altre cause di PRCA e
deve essere istituita una terapia appropriata.
Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l’eventuale perdita di
efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la
correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e dell’assorbimento di potassio e
proteine. I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per
mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Nei pazienti con insufficienza renale
cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservino valori elevati (o in
aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di
eritropoietina finché l’iperkaliemia non venga corretta.
Un aumento della dose di eparina è spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa
di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema
dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.
In base ai dati finora disponibili, la correzione dell’anemia con eritropoietina in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza
renale.
Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra
la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al
momento di valutare l’appropriatezza della terapia con Retacrit (pazienti a rischio di trasfusione).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl
(1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario eseguire
scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre
i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
Dal momento che si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti
oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve
essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Retacrit),
particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico,
come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione
autologa
Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di
predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue
prelevato.
Potenziale oncogenico
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori
64
dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche. Come
per tutti i fattori di crescita, esiste il dubbio che le epoetine possano stimolare la crescita di tutte le
forme tumorali maligne. In diversi studi clinici non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la
sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti con anemia
associata a cancro.
Diversi studi clinici controllati in cui sono state somministrate epoetine a pazienti affetti da una serie
di neoplasie comuni, come carcinoma squamoso del distretto testa-collo, carcinoma polmonare e
carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalità.
In studi clinici controllati, l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha
mostrato:
• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del
distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione
del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con
chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),
• un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl
(7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con
radioterapia. L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere
il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di
somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo
di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è
trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘povero di sodio’.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non è dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilità di
un’interazione con altri medicinali. Qualora l’eritropoietina venga somministrata in concomitanza con
la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale
va corretta in base all’aumento del valore di ematocrito.
Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF
relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Gli studi su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se l’epoetina zeta
esogena venga escreta nel latte materno. Di conseguenza, in linea generale l’eritropoietina deve essere
usata durante la gravidanza e l’allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per
il feto.
65
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I risultati di studi clinici con Retacrit sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine
autorizzate. Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che
circa l’8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse. Eventi avversi nel corso
del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica
o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dosedipendente della pressione arteriosa. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a
un’encefalopatia. Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che
possono essere un segnale di allarme.
In alcuni studi su pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi trattati con
intervalli di somministrazione estesi è stata riportata la congestione del tratto respiratorio, che include
eventi di congestione del tratto superiore, congestione nasale e nasofaringite.
In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come
ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto
cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia
polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento
con epoetina alfa. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le
eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tabulato degli eventi avversi
In questo paragrafo vengono definite le frequenze degli eventi avversi come: Molto comune (>1/10);
comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1 000 a <1/100); raro (da >1/10 000 a <1/1 000);
molto raro (<1/10 000), non nota (la frquenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
La frequenza può variare a seconda dell’indicazione.
Classificazione per sistemi e
oragni
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario
Frequenza
Reazione avversa
Molto raro
Frequenza non nota
Trombocitosi (vedere paragrafo 4.4)
Eritroplastopenia mediata da anticorpi
anti-eritropoietina (PRCA)
Raro
Molto raro
Reazioni di ipersensibilità
Reazione anafilattica
Instabilità (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Cefalea (pazienti oncologici)
Ictus
Instabilità (pazienti oncologici)
Cefalea (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Comune
66
Non comune
Frequenza non nota
Patologie dell’occhio
Frequenza non nota
Patologie cardiache
Frequenza non nota
Comune
Patologie vascolari
Frequenza non nota
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune
Molto raro
Frequenza non nota
Molto comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Non comune
Frequenza non nota
Comune
Molto comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di
somministrazione
Comune
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Comune
Emorragia cerebrale
Infarto cerebrale
Encefalopatia ipertensiva
Attacchi ischemici transitori
Trombosi retinica
Infarto del miocardio
Ischemia miocardica
Trombosi venosa profonda (pazienti
oncologici)
Ipertensione
Aneurismi
Trombosi arteriosa
Trombosi venosa profonda (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Crisi ipertensiva
Embolia polmonare (pazienti
oncologici)
Congestione del tratto respiratorio
Embolia polmonare (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Eruzione cutanea aspecifica
Angioedema
Prurito
Dolore alle articolazioni (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Dolore alle articolazioni (pazienti
oncologici)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Sentirsi stanchi (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Stanchezza (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
oncologici)
Sentirsi stanchi (pazienti oncologici)
Stanchezza (pazienti oncologici)
Coagulazione nel rene artificiale
Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti
adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
La reazione avversa più frequente nell’ambito del trattamento con epoetina alfa è l’aumento
dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. Tale
aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente. Inoltre, si raccomanda il
monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all’inizio della terapia. Le reazioni seguenti si
sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi
ipertensive con sintomi simili a un’encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni
tonicocloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Si
deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono
essere un segnale di allarme.
67
Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o
con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si
raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido
acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica
Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione. Di conseguenza, si deve effettuare
uno stretto monitoraggio dell’emoglobina e della pressione arteriosa.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi
trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Pazienti candidati a interventi chirurgici
Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia
cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.
Nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il
trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari
post-operatori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può
produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli
eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno
fornite ulteriori cure di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antianemici, eritropoietina
Codice ATC: B03XA01
Retacrit è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
Effetti farmacodinamici
L’eritropoietina è una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di
differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale.
Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è di 32 000-40 000 dalton. La frazione proteica della
molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi. Le
quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame Oglicosidico. Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati,
l’epoetina zeta è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.
68
L’efficacia biologica dell’eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali
e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di
emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocità di incorporazione del 59Fe.
Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si è
osservato un incremento dell’incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si è potuto dimostrare che l’eritropoietina stimola in
modo specifico l’eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività
citotossica dell’eritropoietina sulle cellule di midollo osseo.
Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l’eritropoietina ha dimostrato in vitro di
possedere proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
In 2 studi con intervallo di somministrazione esteso di eritropoietina (3 volte alla settimana, una volta
alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane) alcuni pazienti con intervalli di
dose più estesi non hanno mantenuto livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i requisiti per
l’interruzione definiti dal valore di emoglobina previsti dal protocollo (0% nella somministrazione 1
volta alla settimana, 3,7% nella somministrazione una volta ogni due settimane e 3,3% nei gruppi una
volta ogni 4 settimane).
Efficacia clinica e sicurezza
Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento
chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144
con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi
(172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2 697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico
senza platino, di cui 1 895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300
gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375
pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza
platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’anemia (come
affaticamento, astenia e riduzione dell’attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala
di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
valutazione dell’affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi
randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I
recettori per l’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che
includevano un totale di 2 833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e
uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con
chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi
non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro
del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è
stata > 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata
alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana
ricombinante rispetto ai controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio
(hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente
significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie
69
maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è stato possibile spiegare in modo
soddisfacente l’outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di
trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei
soggetti del gruppo di controllo.
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9 000 pazienti oncologici partecipanti a 57
studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio
stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8 167 pazienti). Nei pazienti
trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di
eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 studi e 6 769 pazienti). Esiste un aumento del
rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante
e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale. Non è noto in quale misura
questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti
oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13
g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto
della revisione.
È stata eseguita anche un’analisi dei dati sul singolo paziente su oltre 13 900 pazienti oncologici
(chemio-radio-, chemioradio-, o nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati
con diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessiva ha generato una stima del
punto di rapporto di rischio di 1,06 a favore dei controlli (IC 95%: 1,00, 1,12: 53 lavori e 13 933
pazienti) e per i pazienti oncologici in trattamento con chemioterapici, il rapporto di rischio della
sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 lavori e 10 441 pazienti). La metaanalisi supporta anche un consistente e significativo aumento del rischio relativo di eventi
tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinata (vedere paragrafo
4.4).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su 4 038 pazienti con IRC non
dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con
darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere
paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il
rischio di mortalità correlata, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all’ultimo
stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR
(95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia
miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in
pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). E’ stata osservata una tendenza
all’incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del
diabete o della dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Via di somministrazione endovenosa
La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato
un’emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’emivita leggermente più lunga in pazienti con
insufficienza renale (circa 5 ore). Nei bambini è stata riferita un’emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione sottocutanea
In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai
livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo
compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione. Tale picco è sempre molto al di sotto
di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano
70
rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ultima iniezione.
L’emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa
24 ore. La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al
prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con
eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una
complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata a
iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti). In uno studio condotto su pazienti emodializzati e
trattati con eritropoietina per 3 anni, l’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento
rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con
eritropoietina).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale,
ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali
pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’uomo. Queste alterazioni sono interpretate come
secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
L’eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e
cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo. Non sono stati condotti studi di
carcinogenesi a lungo termine. Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’eventualità che
l’eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali. Questi dati si basano
su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito
clinico non è chiara.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio cloruro
Calcio cloruro diidrato
Polisorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Acido glutammico
Fenilalanina
Acqua per soluzioni iniettabili
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
30 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
71
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a
temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
0,4 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello
stantuffo rivestito in PTFE con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Una confezione contiene 1 o 6 siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e
praticamente priva di particelle visibili.
2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
3.
La siringa è pronta per l’uso.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
•
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
•
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
•
il medicinale è stato accidentalmente congelato.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/007 siringa preriempita
EU/1/07/431/008 siringa preriempita
EU/1/07/431/032 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/033 siringa preriempita con protezione dell’ago
72
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 18 dicembre 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 15 novembre 2012
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/
73
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 5000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una siringa preriempita con 0,5 ml di soluzione iniettabile contiene 5000 unità internazionali (UI) di
epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10000 UI di epoetina zeta
per ml.
*Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipiente con effetto noto:
Ogni siringa preriempita contiene 0,25 mg di fenilalanina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
−
−
−
4.2
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti
adulti e pediatrici:
• Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
• Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti
con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,
anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
Retacrit può essere usato per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti
parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla
luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a
pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di
chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Retacrit può essere utilizzato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un
intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia
moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i
quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml).
Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella
gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.
74
Posologia
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), eccetto nei
pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l). Non si deve superare il limite massimo della concentrazione target di emoglobina.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell'età, del sesso e e del carico complessivo
della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal
medico. Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa, in modo tale
da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). A causa della variabilità intrapaziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e
inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. La variabilità dell’emoglobina deve essere
gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra
10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per
una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori
a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito. Si deve evitare un incremento dell’emoglobina
maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad
una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più
bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo una
concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit nei pazienti con insufficienza renale
cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a Retacrit devono essere prese in
considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve
superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target.
Pazienti adulti in emodialisi
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione:
50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se è necessario un aggiustamento
posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno 4
settimane. A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di
25 UI/kg, 3 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale
totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che
presentano inizialmente un’anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).
Pazienti pediatrici in emodialisi
Il trattamento è diviso in due fasi.
75
1. Fase di correzione
50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa. Se è necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3
volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere
l’obiettivo prefissato.
2. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento
superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, ad esempio, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
Peso (kg)
Mediana
Dose abituale di mantenimento
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti
che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
La dose iniziale è di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l]. La dose di
mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartite
in 2 somministrazioni uguali.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana, seguita se necessario da
un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a
raggiungere l’obiettivo desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a
intervalli di almeno quattro settimane).
2. Fase di mantenimento: Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte
alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla
settimana o una volta ogni due settimane. La dose e gli intervalli di
somministrazione devono essere adattati correttamente per il mantenimento
del livello desiderato di emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un
aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/Kg (fino ad un massimo
di 20 000 UI) una volta la settimana o 480 UI/Kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2
settimane.
76
Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione
emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a
seconda dell’età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente.
In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un
paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La
variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, rispetto ad un
intervallo target di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve
evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una
appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a
12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose
autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.
La dose iniziale è di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, Retacrit può
essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la
conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere
di 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Se l’aumento di emoglobina è
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori
basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a
300 UI/kg 3 volte alla settimana l’emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei
reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla
settimana. Tuttavia, se l’aumento di emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è
aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il
trattamento deve essere sospeso.
Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente:
77
150 UI/kg 3x/settimana
oppure 450 UI/kg una volta alla settimana
per 4 settimane
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
e aumento Hb < 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
300 UI/kg
3x/settimana
per 4 settimane
Hb target
(10-12 g/dl)
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
oppure aumento Hb < 1 g/dl
Interruzione della terapia
Una volta ottenuto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al
50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Deve essere presa in considerazione una appropriata
titolazione della dose.
Aggiustamento posologico
Se l’incremento di emoglobina è maggiore di 2 g/dl (>1,25 mmol/l) al mese, la dose di Retacrit deve
essere ridotta di circa il 25-50%. Se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), sospendere la
terapia finché non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o scende al di sotto di tale valore, quindi ripristinare
la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.
Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di
predonazione autologa
Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa.
Al momento della donazione di sangue, Retacrit deve essere somministrato dopo avere completato la
procedura di donazione.
I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di
sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che
precedono l’intervento.
78
Per l’intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione
di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale). La somministrazione di ferro va
iniziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, in
modo da aumentare le riserve di ferro prima dell’inizio della terapia con Retacrit.
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea.
Una dose di 600 UI/kg di peso corporeo deve essere somministrata una volta alla settimana per tre
settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento (giorno 0). Nei casi in cui
occorra ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, deve essere somministrata una
dose giornaliera di 300 UI/kg di peso corporeo per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il
giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell’ambito degli esami
ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl la
somministrazione di Retacrit deve essere interrotta e le dosi successive non devono essere
somministrate.
Le carenze di ferro devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con Retacrit. Inoltre, deve
essere somministrata una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con Retacrit (per es. 200
mg di ioni di ferro per via orale pro die) per l’intera durata del trattamento con Retacrit. Laddove
possibile, si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con Retacrit per ottenere
depositi adeguati.
Modo di somministrazione
Iniezione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti
emodializzati è possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo
accesso venoso del circuito di dialisi. In alternativa, la sostanza può essere iniettata al termine della
seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)
per irrigare il circuito e assicurare un’immissione soddisfacente del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile optare per una
somministrazione più lenta.
Retacrit non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Retacrit non va miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).
Iniezione per via sottocutanea
In generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d’iniezione. In caso di
volumi superiori è necessario scegliere più sedi di somministrazione.
Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo
6.6.
4.3
Controindicazioni
−
−
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a
trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri
tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione non controllata.
Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel
−
−
79
−
mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa
profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
Nell’indicazione di intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore: gravi patologie
vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto
del miocardio recente o accidente cerebrovascolare.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
−
Informazioni di carattere generale
Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Retacrit potrebbe verificarsi
un aumento della pressione sanguigna. La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente
controllata prima, all’inizio e nel corso della terapia con Retacrit, sia in tutti i pazienti che si
sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti già trattati. Potrebbe
essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione
non possa essere controllata, il trattamento con Retacrit deve essere sospeso.
Retacrit va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente
della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il
proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le
prime 8 settimane di terapia.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di
folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit. Nella maggior parte
dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di
ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’eritropoietina devono essere garantite
adeguate riserve di ferro:
−
nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si
consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei
pazienti pediatrici);
−
in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si
consiglia un’integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die.
Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell’anemia devono inoltre essere valutati con
attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici.
Una paradossale diminuzione dell’emoglobina e sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta
di reticolociti deve allertare a interrompere il trattamento con epoetina ed eseguire il test degli
anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e
ribavirina, quando le epoetine sono state impiegate in associazione. Le epoetine non sono approvate
per la gestione dell’anemia associata a epatite C.
Al fine di migliorare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (Erythropiesis Stimulating
Agents (ESA), nella cartella clinica del paziente deve essere chiaramente registrato (o indicato) la
denominazione dell’ESA che è stato prescritto.
Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue.
Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e
trattare le cause dell’anemia possibilmente prima dell’inizio del trattamento con Retacrit.
80
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità
deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.
I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici,
possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con sottostante patologia
cardiovascolare. Inoltre, deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare
una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non
può essere esclusa la possibilità che il trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio
aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere
impiegato nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Concentrazione emoglobinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non
deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo
4.2. In studi clinici sono stati osservati aumenti del rischio di decesso, di eventi cardiovascolari gravi
ed eventi cerebrovascolari compreso l’ictus in caso di somministrazione di ESA per ottenere valori
emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare
i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.
Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore
costante, e successivamente a scadenze periodiche. L’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di
1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo
il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con Retacrit per via sottocutanea devono essere
monitorati periodicamente per perdita di efficacia, definita come mancata risposta o ridotta risposta al
trattamento con Retacrit in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un
calo sostenuto dell’emoglobina nonostante un aumento della dose di Retacrit.
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una
volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e
potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati
regolarmente.
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit in pazienti con insufficienza renale cronica
poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di
mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta
emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale
scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni
intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo
osseo di qualsiasi origine.
Sono stati segnalati, molto raramente, casi di PRCA mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza
renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea. Nei pazienti che
mostrano un’improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1−2 g/dl
al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
devono essere valutate le cause tipiche che impediscono la risposta al trattamento (ad es. carenza di
ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche,
emolisi). Se non viene individuata alcuna causa, deve essere presa in considerazione l’eventualità di
81
eseguire un esame del midollo osseo per diagnosticare una PRCA.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata
l'eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. I pazienti non devono
essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata
esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine. Vanno escluse altre cause di PRCA e
deve essere istituita una terapia appropriata.
Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l’eventuale perdita di
efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la
correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e dell’assorbimento di potassio e
proteine. I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per
mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Nei pazienti con insufficienza renale
cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservino valori elevati (o in
aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di
eritropoietina finché l’iperkaliemia non venga corretta.
Un aumento della dose di eparina è spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa
di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema
dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.
In base ai dati finora disponibili, la correzione dell’anemia con eritropoietina in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza
renale.
Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra
la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al
momento di valutare l’appropriatezza della terapia con Retacrit (pazienti a rischio di trasfusione).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl
(1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario eseguire
scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre
i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
Dal momento che si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti
oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve
essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Retacrit),
particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico,
come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione
autologa
Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di
predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue
prelevato.
Potenziale oncogenico
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori
dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche. Come
per tutti i fattori di crescita, esiste il dubbio che le epoetine possano stimolare la crescita di tutte le
82
forme tumorali maligne. In diversi studi clinici controllati non è stato dimostrato che le epoetine
migliorino la sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti
con anemia associata a cancro.
Diversi studi clinici controllati in cui sono state somministrate epoetine a pazienti affetti da una serie
di neoplasie comuni, come carcinoma squamoso del distretto testa-collo, carcinoma polmonare e
carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalità.
In studi clinici controllati, l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha
mostrato:
• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del
distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione
del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con
chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),
• un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl
(7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con
radioterapia. L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere
il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di
somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo
di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è
trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘povero di sodio’.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non è dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilità di
un’interazione con altri medicinali. Qualora l’eritropoietina venga somministrata in concomitanza con
la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale
va corretta in base all’aumento del valore di ematocrito.
Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF
relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Gli studi su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se l’epoetina zeta
esogena venga escreta nel latte materno. Di conseguenza, in linea generale l’eritropoietina deve essere
usata durante la gravidanza e l’allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per
il feto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
83
Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I risultati di studi clinici con Retacrit sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine
autorizzate. Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che
circa l’8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse. Eventi avversi nel corso
del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica
o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dosedipendente della pressione arteriosa. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a
un’encefalopatia. Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che
possono essere un segnale di allarme.
In alcuni studi su pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi trattati con
intervalli di somministrazione estesi è stata riportata la congestione del tratto respiratorio, che include
eventi di congestione del tratto superiore, congestione nasale e nasofaringite.
In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come
ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto
cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia
polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento
con epoetina alfa. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le
eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tabulato degli eventi avversi
In questo paragrafo vengono definite le frequenze degli eventi avversi come: Molto comune (>1/10);
comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1 000 a <1/100); raro (da >1/10 000 a <1/1 000);
molto raro (<1/10 000), non nota (la frquenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
La frequenza può variare a seconda dell’indicazione.
Classificazione per sistemi e
oragni
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario
Frequenza
Reazione avversa
Molto raro
Frequenza non nota
Trombocitosi (vedere paragrafo 4.4)
Eritroplastopenia mediata da anticorpi
anti-eritropoietina (PRCA)
Raro
Molto raro
Reazioni di ipersensibilità
Reazione anafilattica
Instabilità (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Cefalea (pazienti oncologici)
Ictus
Instabilità (pazienti oncologici)
Cefalea (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Emorragia cerebrale
Infarto cerebrale
Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Comune
Non comune
84
Frequenza non nota
Patologie dell’occhio
Frequenza non nota
Patologie cardiache
Frequenza non nota
Comune
Patologie vascolari
Frequenza non nota
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune
Molto raro
Frequenza non nota
Molto comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Non comune
Frequenza non nota
Comune
Molto comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di
somministrazione
Comune
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Comune
Encefalopatia ipertensiva
Attacchi ischemici transitori
Trombosi retinica
Infarto del miocardio
Ischemia miocardica
Trombosi venosa profonda (pazienti
oncologici)
Ipertensione
Aneurismi
Trombosi arteriosa
Trombosi venosa profonda (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Crisi ipertensiva
Embolia polmonare (pazienti
oncologici)
Congestione del tratto respiratorio
Embolia polmonare (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Eruzione cutanea aspecifica
Angioedema
Prurito
Dolore alle articolazioni (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Dolore alle articolazioni (pazienti
oncologici)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Sentirsi stanchi (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Stanchezza (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
oncologici)
Sentirsi stanchi (pazienti oncologici)
Stanchezza (pazienti oncologici)
Coagulazione nel rene artificiale
Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti
adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
La reazione avversa più frequente nell’ambito del trattamento con epoetina alfa è l’aumento
dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. Tale
aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente. Inoltre, si raccomanda il
monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all’inizio della terapia. Le reazioni seguenti si
sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi
ipertensive con sintomi simili a un’encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni
tonicocloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Si
deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono
essere un segnale di allarme.
Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o
con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si
85
raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido
acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica
Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione. Di conseguenza, si deve effettuare
uno stretto monitoraggio dell’emoglobina e della pressione arteriosa.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi
trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Pazienti candidati a interventi chirurgici
Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia
cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.
Nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il
trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari
post-operatori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può
produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli
eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno
fornite ulteriori cure di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antianemici, eritropoietina
Codice ATC: B03XA01
Retacrit è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
Effetti farmacodinamici
L’eritropoietina è una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di
differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale.
Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è di 32 000-40 000 dalton. La frazione proteica della
molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi. Le
quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame Oglicosidico. Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati,
l’epoetina zeta è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.
L’efficacia biologica dell’eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali
86
e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di
emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocità di incorporazione del 59Fe.
Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si è
osservato un incremento dell’incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si è potuto dimostrare che l’eritropoietina stimola in
modo specifico l’eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività
citotossica dell’eritropoietina sulle cellule di midollo osseo.
Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l’eritropoietina ha dimostrato in vitro di
possedere proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
In 2 studi con intervallo di somministrazione esteso di eritropoietina (3 volte alla settimana, una volta
alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane) alcuni pazienti con intervalli di
dose più estesi non hanno mantenuto livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i requisiti per
l’interruzione definiti dal valore di emoglobina previsti dal protocollo (0% nella somministrazione 1
volta alla settimana, 3,7% nella somministrazione una volta ogni due settimane e 3,3% nei gruppi una
volta ogni 4 settimane).
Efficacia clinica e sicurezza
Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento
chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144
con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi
(172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2 697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico
senza platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300
gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375
pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza
platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’anemia (come
affaticamento, astenia e riduzione dell’attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala
di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
valutazione dell’affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi
randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I
recettori per l’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che
includevano un totale di 2 833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e
uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con
chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi
non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro
del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è
stata > 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata
alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana
ricombinante rispetto ai controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio
(hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente
significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie
maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è stato possibile spiegare in modo
soddisfacente l’outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di
87
trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei
soggetti del gruppo di controllo.
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9 000 pazienti oncologici partecipanti a 57
studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio
stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8 167 pazienti). Nei pazienti
trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di
eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 studi e 6 769 pazienti). Esiste un aumento del
rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante
e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale. Non è noto in quale misura
questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti
oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13
g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto
della revisione.
È stata eseguita anche un’analisi dei dati sul singolo paziente su oltre 13 900 pazienti oncologici
(chemio-radio-, chemioradio-, o nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati
con diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessiva ha generato una stima del
punto di rapporto di rischio di 1,06 a favore dei controlli (IC 95%: 1,00, 1,12: 53 lavori e 13 933
pazienti) e per i pazienti oncologici in trattamento con chemioterapici, il rapporto di rischio della
sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 lavori e 10.441 pazienti). La metaanalisi supporta anche un consistente e significativo aumento del rischio relativo di eventi
tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinata (vedere paragrafo
4.4).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su 4 038 pazienti con IRC non
dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con
darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere
paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il
rischio di mortalità correlata, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all’ultimo
stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR
(95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia
miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in
pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). E’ stata osservata una tendenza
all’incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del
diabete o della dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Via di somministrazione endovenosa
La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato
un’emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’emivita leggermente più lunga in pazienti con
insufficienza renale (circa 5 ore). Nei bambini è stata riferita un’emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione sottocutanea
In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai
livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo
compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione. Tale picco è sempre molto al di sotto
di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano
rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ultima iniezione.
88
L’emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa
24 ore. La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al
prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con
eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una
complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata a
iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti). In uno studio condotto su pazienti emodializzati e
trattati con eritropoietina per 3 anni, l’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento
rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con
eritropoietina).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale,
ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali
pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’uomo. Queste alterazioni sono interpretate come
secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
L’eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e
cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo. Non sono stati condotti studi di
carcinogenesi a lungo termine. Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’eventualità che
l’eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali. Questi dati si basano
su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito
clinico non è chiara.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio cloruro
Calcio cloruro diidrato
Polisorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Acido glutammico
Fenilalanina
Acqua per soluzioni iniettabili
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
30 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
89
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a
temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
0,5 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello
stantuffo rivestito in PTFE con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Una confezione contiene 1 o 6 siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e
praticamente priva di particelle visibili.
2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
3.
La siringa è pronta per l’uso.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
•
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
•
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
•
il medicinale è stato accidentalmente congelato.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/009 siringa preriempita
EU/1/07/431/010 siringa preriempita
EU/1/07/431/034 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/035 siringa preriempita con protezione dell’ago
90
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 18 dicembre 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 15 novembre 2012
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/
91
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 6 000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile contiene 6 000 unità internazionali (UI) di
epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10 000 UI di epoetina zeta
per ml.
*Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipiente con effetto noto:
Ogni siringa preriempita contiene 0,30 mg di fenilalanina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
−
−
−
4.2
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti
adulti e pediatrici:
• Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
• Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti
con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,
anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
Retacrit può essere usato per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti
parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla
luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a
pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di
chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Retacrit può essere utilizzato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un
intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia
moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i
quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml).
Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella
gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.
92
Posologia
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), eccetto nei
pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l). Non si deve superare il limite massimo della concentrazione target di emoglobina.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell'età, del sesso e e del carico complessivo
della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal
medico. Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa, in modo tale
da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). A causa della variabilità intrapaziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e
inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. La variabilità dell’emoglobina deve essere
gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra
10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per
una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori
a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito. Si deve evitare un incremento dell’emoglobina
maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad
una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più
bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo una
concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit nei pazienti con insufficienza renale
cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a Retacrit devono essere prese in
considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve
superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target.
Pazienti adulti in emodialisi
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione:
50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se è necessario un aggiustamento
posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno 4
settimane. A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di
25 UI/kg, 3 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale
totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che
presentano inizialmente un’anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).
Pazienti pediatrici in emodialisi
93
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione 50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa. Se è necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3
volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere
l’obiettivo prefissato.
2. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento
superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, ad esempio, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
Peso (kg)
Mediana
Dose abituale di mantenimento
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti
che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
La dose iniziale è di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l]. La dose di
mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartite
in 2 somministrazioni uguali.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana, seguita se necessario da
un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a
raggiungere l’obiettivo desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a
intervalli di almeno quattro settimane).
2. Fase di mantenimento: Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte
alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea una volta alla
settimana o una volta ogni due settimane. La dose e gli intervalli di
somministrazione devono essere adattati correttamente per il mantenimento
del livello desiderato di emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un
aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/Kg (fino ad un massimo
di 20 000 UI) una volta la settimana o 480 UI/Kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2
settimane.
94
Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione
emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a
seconda dell’età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente.
In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un
paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La
variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, rispetto ad un
intervallo target di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve
evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una
appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a
12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose
autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.
La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia.
La dose iniziale è di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, Retacrit può
essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la
conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere
di 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Se l’aumento di emoglobina è
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori
basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a
300 UI/kg 3 volte alla settimana l’emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei
reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla
settimana. Tuttavia, se l’aumento di emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è
aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il
trattamento deve essere sospeso.
Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente:
95
150 UI/kg 3x/settimana
oppure 450 UI/kg una volta alla settimana
per 4 settimane
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
e aumento Hb < 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
300 UI/kg
3x/settimana
per 4 settimane
Hb target
(10-12 g/dl)
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
oppure aumento Hb < 1 g/dl
Interruzione della terapia
Una volta ottenuto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al
50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Deve essere presa in considerazione una appropriata
titolazione della dose.
Aggiustamento posologico
Se l’incremento di emoglobina è maggiore di 2 g/dl (>1,25 mmol/l) al mese, la dose di Retacrit deve
essere ridotta di circa il 25-50%. Se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), sospendere la
terapia finché non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o scende al di sotto di tale valore, quindi ripristinare
la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.
Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di
predonazione autologa
Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa.
Al momento della donazione di sangue, Retacrit deve essere somministrato dopo avere completato la
procedura di donazione.
96
I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di
sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che
precedono l’intervento.
Per l’intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione
di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale). La somministrazione di ferro va
iniziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, in
modo da aumentare le riserve di ferro prima dell’inizio della terapia con Retacrit.
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea.
Una dose di 600 UI/kg di peso corporeo deve essere somministrata una volta alla settimana per tre
settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento (giorno 0). Nei casi in cui
occorra ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, deve essere somministrata una
dose giornaliera di 300 UI/kg di peso corporeo per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il
giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell’ambito degli esami
ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl la
somministrazione di Retacrit deve essere interrotta e le dosi successive non devono essere
somministrate.
Le carenze di ferro devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con Retacrit. Inoltre, deve
essere somministrata una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con Retacrit (per es. 200
mg di ioni di ferro per via orale pro die) per l’intera durata del trattamento con Retacrit. Laddove
possibile, si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con Retacrit per ottenere
depositi adeguati.
Modo di somministrazione
Iniezione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti
emodializzati è possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo
accesso venoso del circuito di dialisi. In alternativa, la sostanza può essere iniettata al termine della
seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)
per irrigare il circuito e assicurare un’immissione soddisfacente del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile optare per una
somministrazione più lenta.
Retacrit non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Retacrit non va miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).
Iniezione per via sottocutanea
In generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d’iniezione. In caso di
volumi superiori è necessario scegliere più sedi di somministrazione.
Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo
6.6.
4.3
Controindicazioni
−
−
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a
trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri
97
−
tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione non controllata.
Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel
mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa
profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
Nell’indicazione di intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore: gravi patologie
vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto
del miocardio recente o accidente cerebrovascolare.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
−
−
−
Informazioni di carattere generale
Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Retacrit potrebbe verificarsi
un aumento della pressione sanguigna. La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente
controllata prima, all’inizio e nel corso della terapia con Retacrit, sia in tutti i pazienti che si
sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti già trattati. Potrebbe
essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione
non possa essere controllata, il trattamento con Retacrit deve essere sospeso.
Retacrit va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente
della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il
proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le
prime 8 settimane di terapia.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di
folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit. Nella maggior parte
dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di
ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’eritropoietina devono essere garantite
adeguate riserve di ferro:
−
nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si
consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei
pazienti pediatrici);
−
in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si
consiglia un’integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die.
Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell’anemia devono inoltre essere valutati con
attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici.
Una paradossale diminuzione dell’emoglobina e sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta
di reticolociti deve allertare a interrompere il trattamento con epoetina ed eseguire il test degli
anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e
ribavirina, quando le epoetine sono state impiegate in associazione. Le epoetine non sono approvate
per la gestione dell’anemia associata a epatite C.
Al fine di migliorare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (Erythropiesis Stimulating
Agents (ESA), nella cartella clinica del paziente deve essere chiaramente registrato (o indicato) la
denominazione dell’ESA che è stato prescritto.
Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue.
Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e
98
trattare le cause dell’anemia possibilmente prima dell’inizio del trattamento con Retacrit.
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità
deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.
I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici,
possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con sottostante patologia
cardiovascolare. Inoltre, deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare
una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non
può essere esclusa la possibilità che il trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio
aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere
impiegato nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Concentrazione emoglobinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non
deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo
4.2. In studi clinici sono stati osservati aumenti del rischio di decesso, di eventi cardiovascolari gravi
ed eventi cerebrovascolari compreso l’ictus in caso di somministrazione di ESA per ottenere valori
emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare
i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.
Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore
costante, e successivamente a scadenze periodiche. L’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di
1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo
il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con Retacrit per via sottocutanea devono essere
monitorati periodicamente per perdita di efficacia, definita come mancata risposta o ridotta risposta al
trattamento con Retacrit in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un
calo sostenuto dell’emoglobina nonostante un aumento della dose di Retacrit.
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una
volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e
potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati
regolarmente.
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit in pazienti con insufficienza renale cronica
poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di
mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta
emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale
scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni
intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo
osseo di qualsiasi origine.
Sono stati segnalati, molto raramente, casi di PRCA mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza
renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea. Nei pazienti che
mostrano un’improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1−2 g/dl
al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
devono essere valutate le cause tipiche che impediscono la risposta al trattamento (ad es. carenza di
99
ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche,
emolisi). Se non viene individuata alcuna causa, deve essere presa in considerazione l’eventualità di
eseguire un esame del midollo osseo per diagnosticare una PRCA.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata
l’eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. I pazienti non devono
essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata
esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine. Vanno escluse altre cause di PRCA e
deve essere istituita una terapia appropriata.
Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l’eventuale perdita di
efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la
correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e dell’assorbimento di potassio e
proteine. I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per
mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Nei pazienti con insufficienza renale
cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservino valori elevati (o in
aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di
eritropoietina finché l’iperkaliemia non venga corretta.
Un aumento della dose di eparina è spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa
di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema
dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.
In base ai dati finora disponibili, la correzione dell’anemia con eritropoietina in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza
renale.
Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra
la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al
momento di valutare l’appropriatezza della terapia con Retacrit (pazienti a rischio di trasfusione).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl
(1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario eseguire
scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre
i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
Dal momento che si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti
oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve
essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Retacrit),
particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico,
come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione
autologa
Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di
predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue
prelevato.
Potenziale oncogenico
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori
100
dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche. Come
per tutti i fattori di crescita, esiste il dubbio che le epoetine possano stimolare la crescita di tutte le
forme tumorali maligne. In diversi studi clini non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la
sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti con anemia
associata a cancro.
Diversi studi clinici controllati in cui sono state somministrate epoetine a pazienti affetti da una serie
di neoplasie comuni, come carcinoma squamoso del distretto testa-collo, carcinoma polmonare e
carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalità.
In studi clinici controllati, l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha
mostrato:
• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del
distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione
del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con
chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),
• un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl
(7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con
radioterapia. L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere
il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di
somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo
di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è
trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘povero di sodio’.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non è dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilità di
un’interazione con altri medicinali. Qualora l’eritropoietina venga somministrata in concomitanza con
la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale
va corretta in base all’aumento del valore di ematocrito.
Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF
relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Gli studi su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se l’epoetina zeta
esogena venga escreta nel latte materno. Di conseguenza, in linea generale l’eritropoietina deve essere
usata durante la gravidanza e l’allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per
il feto.
101
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I risultati di studi clinici con Retacrit sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine
autorizzate. Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che
circa l’8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse. Eventi avversi nel corso
del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica
o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dosedipendente della pressione arteriosa. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a
un’encefalopatia. Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che
possono essere un segnale di allarme.
In alcuni studi su pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi trattati con
intervalli di somministrazione estesi è stata riportata la congestione del tratto respiratorio, che include
eventi di congestione del tratto superiore, congestione nasale e nasofaringite.
In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come
ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto
cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia
polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento
con epoetina alfa. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le
eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tabulato degli eventi avversi
In questo paragrafo vengono definite le frequenze degli eventi avversi come: Molto comune (>1/10);
comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1 000 a <1/100); raro (da >1/10 000 a <1/1 000);
molto raro (<1/10 000), non nota (la frquenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
La frequenza può variare a seconda dell’indicazione.
Classificazione per sistemi e
oragni
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario
Frequenza
Reazione avversa
Molto raro
Frequenza non nota
Trombocitosi (vedere paragrafo 4.4)
Eritroplastopenia mediata da anticorpi
anti-eritropoietina (PRCA)
Raro
Molto raro
Reazioni di ipersensibilità
Reazione anafilattica
Instabilità (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Cefalea (pazienti oncologici)
Ictus
Instabilità (pazienti oncologici)
Cefalea (pazienti con insufficienza
renale cronicca)
Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Comune
102
Non comune
Frequenza non nota
Patologie dell’occhio
Frequenza non nota
Patologie cardiache
Frequenza non nota
Comune
Patologie vascolari
Frequenza non nota
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune
Molto raro
Frequenza non nota
Molto comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Non comune
Frequenza non nota
Comune
Molto comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di
somministrazione
Comune
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Comune
Emorragia cerebrale
Infarto cerebrale
Encefalopatia ipertensiva
Attacchi ischemici transitori
Trombosi retinica
Infarto del miocardio
Ischemia miocardica
Trombosi venosa profonda (pazienti
oncologici)
Ipertensione
Aneurismi
Trombosi arteriosa
Trombosi venosa profonda (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Crisi ipertensiva
Embolia polmonare (pazienti
oncologici)
Congestione del tratto respiratorio
Embolia polmonare (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Eruzione cutanea aspecifica
Angioedema
Prurito
Dolore alle articolazioni (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Dolore alle articolazioni (pazienti
oncologici)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Sentirsi stanchi (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Stanchezza (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
oncologici)
Sentirsi stanchi (pazienti oncologici)
Stanchezza (pazienti oncologici)
Coagulazione nel rene artificiale
Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti
adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
La reazione avversa più frequente nell’ambito del trattamento con epoetina alfa è l’aumento
dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. Tale
aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente. Inoltre, si raccomanda il
monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all’inizio della terapia. Le reazioni seguenti si
sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi
ipertensive con sintomi simili a un’encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni
tonicocloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Si
deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono
essere un segnale di allarme.
103
Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o
con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si
raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido
acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica
Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione. Di conseguenza, si deve effettuare
uno stretto monitoraggio dell’emoglobina e della pressione arteriosa.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi
trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Pazienti candidati a interventi chirurgici
Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia
cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.
Nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il
trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari
post-operatori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può
produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli
eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno
fornite ulteriori cure di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antianemici, eritropoietina
Codice ATC: B03XA01
Retacrit è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
Effetti farmacodinamici
L’eritropoietina è una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di
differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale.
Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è di 32 000-40 000 dalton. La frazione proteica della
molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi. Le
quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame Oglicosidico. Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati,
l’epoetina zeta è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.
104
L’efficacia biologica dell’eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali
e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di
emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocità di incorporazione del 59Fe.
Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si è
osservato un incremento dell’incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si è potuto dimostrare che l’eritropoietina stimola in
modo specifico l’eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività
citotossica dell’eritropoietina sulle cellule di midollo osseo.
Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l’eritropoietina ha dimostrato in vitro di
possedere proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
In 2 studi con intervallo di somministrazione esteso di eritropoietina (3 volte alla settimana, una volta
alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane) alcuni pazienti con intervalli di
dose più estesi non hanno mantenuto livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i requisiti per
l’interruzione definiti dal valore di emoglobina previsti dal protocollo (0% nella somministrazione 1
volta alla settimana, 3,7% nella somministrazione una volta ogni due settimane e 3,3% nei gruppi una
volta ogni 4 settimane).
Efficacia clinica e sicurezza
Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento
chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144
con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi
(172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2 697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico
senza platino, di cui 1 895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300
gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375
pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza
platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’anemia (come
affaticamento, astenia e riduzione dell’attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala
di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
valutazione dell’affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi
randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I
recettori per l’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che
includevano un totale di 2 833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e
uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con
chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi
non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro
del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è
stata > 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata
alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana
ricombinante rispetto ai controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio
(hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente
significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie
105
maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è stato possibile spiegare in modo
soddisfacente l’outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di
trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei
soggetti del gruppo di controllo.
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9 000 pazienti oncologici partecipanti a 57
studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio
stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8 167 pazienti). Nei pazienti
trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di
eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 studi e 6 769 pazienti). Esiste un aumento del
rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante
e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale. Non è noto in quale misura
questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti
oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13
g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto
della revisione.
È stata eseguita anche un’analisi dei dati sul singolo paziente su oltre 13 900 pazienti oncologici
(chemio-radio-, chemioradio-, o nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati
con diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessiva ha generato una stima del
punto di rapporto di rischio di 1,06 a favore dei controlli (IC 95%: 1,00, 1,12: 53 lavori e 13 933
pazienti) e per i pazienti oncologici in trattamento con chemioterapici, il rapporto di rischio della
sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 lavori e 10 441 pazienti). La metaanalisi supporta anche un consistente e significativo aumento del rischio relativo di eventi
tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinata (vedere paragrafo
4.4).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su 4 038 pazienti con IRC non
dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con
darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere
paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il
rischio di mortalità correlata, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all’ultimo
stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR
(95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia
miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in
pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). E’ stata osservata una tendenza
all’incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del
diabete o della dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Via di somministrazione endovenosa
La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato
un’emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’emivita leggermente più lunga in pazienti con
insufficienza renale (circa 5 ore). Nei bambini è stata riferita un’emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione sottocutanea
In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai
livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo
compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione. Tale picco è sempre molto al di sotto
di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano
106
rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ultima iniezione.
L’emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa
24 ore. La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al
prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con
eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una
complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata a
iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti). In uno studio condotto su pazienti emodializzati e
trattati con eritropoietina per 3 anni, l’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento
rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con
eritropoietina).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale,
ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali
pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’uomo. Queste alterazioni sono interpretate come
secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
L’eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e
cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo. Non sono stati condotti studi di
carcinogenesi a lungo termine. Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’eventualità che
l’eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali. Questi dati si basano
su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito
clinico non è chiara.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio cloruro
Calcio cloruro diidrato
Polisorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Acido glutammico
Fenilalanina
Acqua per soluzioni iniettabili
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
30 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
107
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a
temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
0,6 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello
stantuffo rivestito in PTFE con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Una confezione contiene 1 o 6 siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e
praticamente priva di particelle visibili.
2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
3.
La siringa è pronta per l’uso.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
•
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
•
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
•
il medicinale è stato accidentalmente congelato.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/011 siringa preriempita
EU/1/07/431/012 siringa preriempita
EU/1/07/431/036 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/037 siringa preriempita con protezione dell’ago
108
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 18 dicembre 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 15 novembre 2012
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/
109
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 8 000 UI/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una siringa preriempita con 0,8 ml di soluzione iniettabile contiene 8 000 unità internazionali (UI) di
epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10 000 UI di epoetina zeta
per ml.
*Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipiente con effetto noto:
Ogni siringa preriempita contiene 0,40 mg di fenilalanina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
−
−
−
4.2
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti
adulti e pediatrici:
• Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
• Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti
con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,
anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
Retacrit può essere usato per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti
parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla
luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a
pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di
chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Retacrit può essere utilizzato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un
intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia
moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i
quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml).
Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella
gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.
110
Posologia
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), eccetto nei
pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l). Non si deve superare il limite massimo della concentrazione target di emoglobina.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell'età, del sesso e e del carico complessivo
della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal
medico. Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa, in modo tale
da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). A causa della variabilità intrapaziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e
inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. La variabilità dell’emoglobina deve essere
gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra
10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per
una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori
a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito. Si deve evitare un incremento dell’emoglobina
maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad
una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più
bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo una
concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit nei pazienti con insufficienza renale
cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a Retacrit devono essere prese in
considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve
superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target.
Pazienti adulti in emodialisi
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione:
50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se è necessario un aggiustamento
posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno 4
settimane. A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di
25 UI/kg, 3 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale
totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che
presentano inizialmente un’anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).
Pazienti pediatrici in emodialisi
111
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione 50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa. Se è necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3
volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere
l’obiettivo prefissato.
2. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento
superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, ad esempio, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
Peso (kg)
Mediana
Dose abituale di mantenimento
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti
che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
La dose iniziale è di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l]. La dose di
mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartite
in 2 somministrazioni uguali.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana, seguita se necessario da
un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a
raggiungere l’obiettivo desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a
intervalli di almeno quattro settimane).
2. Fase di mantenimento: Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte
alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla
settimana o una volta ogni due settimane. La dose e gli intervalli di
somministrazione devono essere adattati correttamente per il mantenimento
del livello desiderato di emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un
aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/Kg (fino ad un massimo
di 20 000 UI) una volta la settimana o 480 UI/Kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2
settimane.
112
Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione
emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a
seconda dell’età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente.
In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un
paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La
variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, rispetto ad un
intervallo target di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve
evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una
appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a
12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose
autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.
La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia.
La dose iniziale è di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, Retacrit può
essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la
conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere
di 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Se l’aumento di emoglobina è
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori
basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a
300 UI/kg 3 volte alla settimana l’emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei
reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla
settimana. Tuttavia, se l’aumento di emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è
aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il
trattamento deve essere sospeso.
Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente:
113
150 UI/kg 3x/settimana
oppure 450 UI/kg una volta alla settimana
per 4 settimane
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
e aumento Hb < 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
300 UI/kg
3x/settimana
per 4 settimane
Hb target
(10-12 g/dl)
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
oppure aumento Hb < 1 g/dl
Interruzione della terapia
Una volta ottenuto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al
50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Deve essere presa in considerazione una appropriata
titolazione della dose.
Aggiustamento posologico
Se l’incremento di emoglobina è maggiore di 2 g/dl (>1,25 mmol/l) al mese, la dose di Retacrit deve
essere ridotta di circa il 25-50%. Se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), sospendere la
terapia finché non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o scende al di sotto di tale valore, quindi ripristinare
la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.
Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di
predonazione autologa
Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa.
Al momento della donazione di sangue, Retacrit deve essere somministrato dopo avere completato la
procedura di donazione.
I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di
114
sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che
precedono l’intervento.
Per l’intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione
di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale). La somministrazione di ferro va
iniziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, in
modo da aumentare le riserve di ferro prima dell’inizio della terapia con Retacrit.
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea.
Una dose di 600 UI/kg di peso corporeo deve essere somministrata una volta alla settimana per tre
settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento (giorno 0). Nei casi in cui
occorra ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, deve essere somministrata una
dose giornaliera di 300 UI/kg di peso corporeo per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il
giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell’ambito degli esami
ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl la
somministrazione di Retacrit deve essere interrotta e le dosi successive non devono essere
somministrate.
Le carenze di ferro devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con Retacrit. Inoltre, deve
essere somministrata una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con Retacrit (per es. 200
mg di ioni di ferro per via orale pro die) per l’intera durata del trattamento con Retacrit. Laddove
possibile, si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con Retacrit per ottenere
depositi adeguati.
Modo di somministrazione
Iniezione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti
emodializzati è possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo
accesso venoso del circuito di dialisi. In alternativa, la sostanza può essere iniettata al termine della
seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)
per irrigare il circuito e assicurare un’immissione soddisfacente del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile optare per una
somministrazione più lenta.
Retacrit non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Retacrit non va miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).
Iniezione per via sottocutanea
In generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d’iniezione. In caso di
volumi superiori è necessario scegliere più sedi di somministrazione.
Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo
6.6.
4.3
Controindicazioni
−
−
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a
trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri
tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4).
115
−
Ipertensione non controllata.
Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel
mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa
profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
Nell’indicazione di intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore: gravi patologie
vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto
del miocardio recente o accidente cerebrovascolare.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
−
−
−
Informazioni di carattere generale
Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Retacrit potrebbe verificarsi
un aumento della pressione sanguigna. La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente
controllata prima, all’inizio e nel corso della terapia con Retacrit, sia in tutti i pazienti che si
sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti già trattati. Potrebbe
essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione
non possa essere controllata, il trattamento con Retacrit deve essere sospeso.
Retacrit va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente
della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il
proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le
prime 8 settimane di terapia.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di
folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit. Nella maggior parte
dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di
ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’eritropoietina devono essere garantite
adeguate riserve di ferro:
−
nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si
consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei
pazienti pediatrici);
−
in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si
consiglia un’integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die.
Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell’anemia devono inoltre essere valutati con
attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici.
Una paradossale diminuzione dell’emoglobina e sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta
di reticolociti deve allertare a interrompere il trattamento con epoetina ed eseguire il test degli
anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e
ribavirina, quando le epoetine sono state impiegate in associazione. Le epoetine non sono approvate
per la gestione dell’anemia associata a epatite C.
Al fine di migliorare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (Erythropiesis Stimulating
Agents (ESA), nella cartella clinica del paziente deve essere chiaramente registrato (o indicato) la
denominazione dell’ESA che è stato prescritto.
Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue.
Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e
trattare le cause dell’anemia possibilmente prima dell’inizio del trattamento con Retacrit.
116
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità
deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.
I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici,
possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con sottostante patologia
cardiovascolare. Inoltre, deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare
una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non
può essere esclusa la possibilità che il trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio
aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere
impiegato nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Concentrazione emoglobinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non
deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo
4.2. In studi clinici sono stati osservati aumenti del rischio di decesso, di eventi cardiovascolari gravi
ed eventi cerebrovascolari compreso l’ictus in caso di somministrazione di ESA per ottenere valori
emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare
i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.
Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore
costante, e successivamente a scadenze periodiche. L’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di
1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo
il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con Retacrit per via sottocutanea devono essere
monitorati periodicamente per perdita di efficacia, definita come mancata risposta o ridotta risposta al
trattamento con Retacrit in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un
calo sostenuto dell’emoglobina nonostante un aumento della dose di Retacrit.
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una
volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e
potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati
regolarmente.
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit in pazienti con insufficienza renale cronica
poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di
mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta
emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale
scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni
intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo
osseo di qualsiasi origine.
Sono stati segnalati, molto raramente, casi di PRCA mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza
renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea. Nei pazienti che
mostrano un’improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1−2 g/dl
al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
devono essere valutate le cause tipiche che impediscono la risposta al trattamento (ad es. carenza di
ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche,
117
emolisi). Se non viene individuata alcuna causa, deve essere presa in considerazione l’eventualità di
eseguire un esame del midollo osseo per diagnosticare una PRCA.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata
l’eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. I pazienti non devono
essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata
esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine. Vanno escluse altre cause di PRCA e
deve essere istituita una terapia appropriata.
Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l’eventuale perdita di
efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la
correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e dell’assorbimento di potassio e
proteine. I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per
mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Nei pazienti con insufficienza renale
cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservino valori elevati (o in
aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di
eritropoietina finché l’iperkaliemia non venga corretta.
Un aumento della dose di eparina è spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa
di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema
dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.
In base ai dati finora disponibili, la correzione dell’anemia con eritropoietina in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza
renale.
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘povero di sodio’.
Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra
la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al
momento di valutare l’appropriatezza della terapia con Retacrit (pazienti a rischio di trasfusione).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl
(1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario eseguire
scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre
i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
Dal momento che si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti
oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve
essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Retacrit),
particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico,
come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione
autologa
Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di
predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue
118
prelevato.
Potenziale oncogenico
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori
dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche. Come
per tutti i fattori di crescita, esiste il dubbio che le epoetine possano stimolare la crescita di tutte le
forme tumorali maligne. In diversi studi clinici controllati non è stato dimostrato che le epoetine
migliorino la sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti
con anemia associata a cancro.
Diversi studi clinici controllati in cui sono state somministrate epoetine a pazienti affetti da una serie
di neoplasie comuni, come carcinoma squamoso del distretto testa-collo, carcinoma polmonare e
carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalità.
In studi clinici controllati, l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha
mostrato:
• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del
distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione
del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con
chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),
• un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl
(7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con
radioterapia. L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere
il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di
somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo
di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è
trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non è dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilità di
un’interazione con altri medicinali. Qualora l’eritropoietina venga somministrata in concomitanza con
la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale
va corretta in base all’aumento del valore di ematocrito.
Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF
relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Gli studi su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se l’epoetina zeta
esogena venga escreta nel latte materno. Di conseguenza, in linea generale l’eritropoietina deve essere
usata durante la gravidanza e l’allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per
il feto.
119
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I risultati di studi clinici con Retacrit sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine
autorizzate. Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che
circa l’8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse. Eventi avversi nel corso
del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica
o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dosedipendente della pressione arteriosa. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a
un’encefalopatia. Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che
possono essere un segnale di allarme.
In alcuni studi su pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi trattati con
intervalli di somministrazione estesi è stata riportata la congestione del tratto respiratorio, che include
eventi di congestione del tratto superiore, congestione nasale e nasofaringite.
In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come
ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto
cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia
polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento
con epoetina alfa. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le
eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tabulato degli eventi avversi
In questo paragrafo vengono definite le frequenze degli eventi avversi come: Molto comune (>1/10);
comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1 000 a <1/100); raro (da >1/10 000 a <1/1 000);
molto raro (<1/10 000), non nota (la frquenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
La frequenza può variare a seconda dell’indicazione.
Classificazione per sistemi e
oragni
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario
Frequenza
Reazione avversa
Molto raro
Frequenza non nota
Trombocitosi (vedere paragrafo 4.4)
Eritroplastopenia mediata da anticorpi
anti-eritropoietina (PRCA)
Raro
Molto raro
Reazioni di ipersensibilità
Reazione anafilattica
Instabilità (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Cefalea (pazienti oncologici)
Ictus
Instabilità (pazienti oncologici)
Cefalea (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Emorragia cerebrale
Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Comune
Non comune
120
Frequenza non nota
Patologie dell’occhio
Frequenza non nota
Patologie cardiache
Frequenza non nota
Comune
Patologie vascolari
Frequenza non nota
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune
Molto raro
Frequenza non nota
Molto comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Non comune
Frequenza non nota
Comune
Molto comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di
somministrazione
Comune
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Comune
Infarto cerebrale
Encefalopatia ipertensiva
Attacchi ischemici transitori
Trombosi retinica
Infarto del miocardio
Ischemia miocardica
Trombosi venosa profonda (pazienti
oncologici)
Ipertensione
Aneurismi
Trombosi arteriosa
Trombosi venosa profonda (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Crisi ipertensiva
Embolia polmonare (pazienti
oncologici)
Congestione del tratto respiratorio
Embolia polmonare (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Eruzione cutanea aspecifica
Angioedema
Prurito
Dolore alle articolazioni (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Dolore alle articolazioni (pazienti
oncologici)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Sentirsi stanchi (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Stanchezza (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
oncologici)
Sentirsi stanchi (pazienti oncologici)
Stanchezza (pazienti oncologici)
Coagulazione nel rene artificiale
Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti
adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
La reazione avversa più frequente nell’ambito del trattamento con epoetina alfa è l’aumento
dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. Tale
aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente. Inoltre, si raccomanda il
monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all’inizio della terapia. Le reazioni seguenti si
sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi
ipertensive con sintomi simili a un’encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni
tonicocloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Si
deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono
essere un segnale di allarme.
Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o
121
con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si
raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido
acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica
Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione. Di conseguenza, si deve effettuare
uno stretto monitoraggio dell’emoglobina e della pressione arteriosa.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi
trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Pazienti candidati a interventi chirurgici
Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia
cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.
Nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il
trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari
post-operatori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può
produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli
eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno
fornite ulteriori cure di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antianemici, eritropoietina
Codice ATC: B03XA01
Retacrit è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
Effetti farmacodinamici
L’eritropoietina è una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di
differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale.
Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è di 32 000-40 000 dalton. La frazione proteica della
molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi. Le
quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame Oglicosidico. Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati,
l’epoetina zeta è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.
122
L’efficacia biologica dell’eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali
e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di
emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocità di incorporazione del 59Fe.
Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si è
osservato un incremento dell’incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si è potuto dimostrare che l’eritropoietina stimola in
modo specifico l’eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività
citotossica dell’eritropoietina sulle cellule di midollo osseo.
Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l’eritropoietina ha dimostrato in vitro di
possedere proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
In 2 studi con intervallo di somministrazione esteso di eritropoietina (3 volte alla settimana, una volta
alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane) alcuni pazienti con intervalli di
dose più estesi non hanno mantenuto livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i requisiti per
l’interruzione definiti dal valore di emoglobina previsti dal protocollo (0% nella somministrazione 1
volta alla settimana, 3,7% nella somministrazione una volta ogni due settimane e 3,3% nei gruppi una
volta ogni 4 settimane).
Efficacia clinica e sicurezza
Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento
chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144
con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi
(172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2 697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico
senza platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300
gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375
pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza
platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’anemia (come
affaticamento, astenia e riduzione dell’attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala
di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
valutazione dell’affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi
randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I
recettori per l’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che
includevano un totale di 2 833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e
uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con
chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi
non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro
del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è
stata > 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata
alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana
ricombinante rispetto ai controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio
(hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente
significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie
maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è stato possibile spiegare in modo
123
soddisfacente l’outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di
trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei
soggetti del gruppo di controllo.
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9 000 pazienti oncologici partecipanti a 57
studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio
stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8 167 pazienti). Nei pazienti
trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di
eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 studi e 6 769 pazienti). Esiste un aumento del
rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante
e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale. Non è noto in quale misura
questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti
oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13
g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto
della revisione.
È stata eseguita anche un’analisi dei dati sul singolo paziente su oltre 13 900 pazienti oncologici
(chemio-radio-, chemioradio-, o nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati
con diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessiva ha generato una stima del
punto di rapporto di rischio di 1,06 a favore dei controlli (IC 95%: 1,00, 1,12: 53 lavori e 13 933
pazienti) e per i pazienti oncologici in trattamento con chemioterapici, il rapporto di rischio della
sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 lavori e 10 441 pazienti). La metaanalisi supporta anche un consistente e significativo aumento del rischio relativo di eventi
tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinata (vedere paragrafo
4.4).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su 4 038 pazienti con IRC non
dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con
darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere
paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il
rischio di mortalità correlata, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all’ultimo
stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR
(95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia
miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in
pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). E’ stata osservata una tendenza
all’incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del
diabete o della dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Via di somministrazione endovenosa
La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato
un’emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’emivita leggermente più lunga in pazienti con
insufficienza renale (circa 5 ore). Nei bambini è stata riferita un’emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione sottocutanea
In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai
livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo
compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione. Tale picco è sempre molto al di sotto
di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano
rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ultima iniezione.
124
L’emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa
24 ore. La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al
prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con
eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una
complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata a
iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti). In uno studio condotto su pazienti emodializzati e
trattati con eritropoietina per 3 anni, l’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento
rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con
eritropoietina).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale,
ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali
pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’uomo. Queste alterazioni sono interpretate come
secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
L’eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e
cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo. Non sono stati condotti studi di
carcinogenesi a lungo termine. Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’eventualità che
l’eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali. Questi dati si basano
su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito
clinico non è chiara.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio cloruro
Calcio cloruro diidrato
Polisorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Acido glutammico
Fenilalanina
Acqua per soluzioni iniettabili
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
30 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
125
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a
temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
0,8 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello
stantuffo rivestito in PTFE con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Una confezione contiene 1 o 6 siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e
praticamente priva di particelle visibili.
2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
3.
La siringa è pronta per l’uso.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
•
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
•
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
•
il medicinale è stato accidentalmente congelato.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/013 siringa preriempita
EU/1/07/431/014 siringa preriempita
EU/1/07/431/038 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/039 siringa preriempita con protezione dell’ago
126
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 18 dicembre 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 15 novembre 2012
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/
127
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 10 000 UI/10 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una siringa preriempita con 1,0 ml di soluzione iniettabile contiene 10 000 unità internazionali (UI) di
epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10 000 UI di epoetina zeta
per ml.
*Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipiente con effetto noto:
Ogni siringa preriempita contiene 0,50 mg di fenilalanina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
−
−
−
4.2
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti
adulti e pediatrici:
• Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
• Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti
con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,
anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
Retacrit può essere usato per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti
parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla
luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a
pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di
chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Retacrit può essere utilizzato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un
intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia
moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i
quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml).
Posologia e modo di somministrazione
128
La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella
gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.
Posologia
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), eccetto nei
pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l). Non si deve superare il limite massimo della concentrazione target di emoglobina.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell'età, del sesso e e del carico complessivo
della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal
medico. Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa, in modo tale
da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). A causa della variabilità intrapaziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e
inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. La variabilità dell’emoglobina deve essere
gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra
10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per
una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori
a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito. Si deve evitare un incremento dell’emoglobina
maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad
una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più
bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo una
concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit nei pazienti con insufficienza renale
cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a Retacrit devono essere prese in
considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve
superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target.
Pazienti adulti in emodialisi
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione:
50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se è necessario un aggiustamento
posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno 4
settimane. A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di
25 UI/kg, 3 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale
totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che
presentano inizialmente un’anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).
129
Pazienti pediatrici in emodialisi
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione 50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa. Se è necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3
volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere
l’obiettivo prefissato.
2. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento
superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, ad esempio, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
Peso (kg)
Mediana
Dose abituale di mantenimento
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti
che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
La dose iniziale è di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l]. La dose di
mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartite
in 2 somministrazioni uguali.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana, seguita se necessario da
un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a
raggiungere l’obiettivo desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a
intervalli di almeno quattro settimane).
2. Fase di mantenimento: Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte
alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla
settimana o una volta ogni due settimane. La dose e gli intervalli di
somministrazione devono essere adattati correttamente per il mantenimento
del livello desiderato di emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un
aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/Kg (fino ad un massimo
130
di 20 000 UI) una volta la settimana o 480 UI/Kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2
settimane.
Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione
emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a
seconda dell’età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente.
In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un
paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La
variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, rispetto ad un
intervallo target di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve
evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una
appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a
12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose
autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.
La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia.
La dose iniziale è di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, Retacrit può
essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la
conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere
di 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Se l’aumento di emoglobina è
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori
basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a
300 UI/kg 3 volte alla settimana l’emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei
reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla
settimana. Tuttavia, se l’aumento di emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è
aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il
trattamento deve essere sospeso.
Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente:
131
150 UI/kg 3x/settimana
oppure 450 UI/kg una volta alla settimana
per 4 settimane
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
e aumento Hb < 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
300 UI/kg
3x/settimana
per 4 settimane
Hb target
(10-12 g/dl)
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
oppure aumento Hb < 1 g/dl
Interruzione della terapia
Una volta ottenuto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al
50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Deve essere presa in considerazione una appropriata
titolazione della dose.
Aggiustamento posologico
Se l’incremento di emoglobina è maggiore di 2 g/dl (>1,25 mmol/l) al mese, la dose di Retacrit deve
essere ridotta di circa il 25-50%. Se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), sospendere la
terapia finché non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o scende al di sotto di tale valore, quindi ripristinare
la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.
Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di
predonazione autologa
Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa.
Al momento della donazione di sangue, Retacrit deve essere somministrato dopo avere completato la
procedura di donazione.
I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di
sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che
precedono l’intervento.
132
Per l’intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione
di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale). La somministrazione di ferro va
iniziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, in
modo da aumentare le riserve di ferro prima dell’inizio della terapia con Retacrit.
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea.
Una dose di 600 UI/kg di peso corporeo deve essere somministrata una volta alla settimana per tre
settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento (giorno 0). Nei casi in cui
occorra ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, deve essere somministrata una
dose giornaliera di 300 UI/kg di peso corporeo per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il
giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell’ambito degli esami
ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl si
deve interrompere la somministrazione di Retacrit deve essere interrotta e le dosi successive non
devono essere somministrate.
Le carenze di ferro devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con Retacrit. Inoltre, si deve
essere somministrata una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con Retacrit (per es. 200
mg di ioni di ferro per via orale pro die) per l’intera durata del trattamento con Retacrit. Laddove
possibile, si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con Retacrit per ottenere
depositi adeguati.
Modo di somministrazione
Iniezione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti
emodializzati è possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo
accesso venoso del circuito di dialisi. In alternativa, la sostanza può essere iniettata al termine della
seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)
per irrigare il circuito e assicurare un’immissione soddisfacente del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile optare per una
somministrazione più lenta.
Retacrit non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Retacrit non va miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).
Iniezione per via sottocutanea
In generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d’iniezione. In caso di
volumi superiori è necessario scegliere più sedi di somministrazione.
Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo
6.6.
4.3
Controindicazioni
−
−
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a
trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri
tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione non controllata.
Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel
−
−
133
−
mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa
profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
Nell’indicazione di intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore: gravi patologie
vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto
del miocardio recente o accidente cerebrovascolare.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
−
Informazioni di carattere generale
Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Retacrit potrebbe verificarsi
un aumento della pressione sanguigna. La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente
controllata prima, all’inizio e nel corso della terapia con Retacrit, sia in tutti i pazienti che si
sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti già trattati. Potrebbe
essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione
non possa essere controllata, il trattamento con Retacrit deve essere sospeso.
Retacrit va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente
della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il
proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le
prime 8 settimane di terapia.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di
folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit. Nella maggior parte
dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di
ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’eritropoietina devono essere garantite
adeguate riserve di ferro:
−
nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si
consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei
pazienti pediatrici);
−
in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si
consiglia un’integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die.
Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell’anemia devono inoltre essere valutati con
attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici.
Una paradossale diminuzione dell’emoglobina e sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta
di reticolociti deve allertare a interrompere il trattamento con epoetina ed eseguire il test degli
anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e
ribavirina, quando le epoetine sono state impiegate in associazione. Le epoetine non sono approvate
per la gestione dell’anemia associata a epatite C.
Al fine di migliorare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (Erythropiesis Stimulating
Agents (ESA), nella cartella clinica del paziente deve essere chiaramente registrato (o indicato) la
denominazione dell’ESA che è stato prescritto.
Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue.
Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e
trattare le cause dell’anemia possibilmente prima dell’inizio del trattamento con Retacrit.
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità
134
deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.
I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici,
possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con sottostante patologia
cardiovascolare. Inoltre, deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare
una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non
può essere esclusa la possibilità che il trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio
aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere
impiegato nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Concentrazione emoglobinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non
deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo
4.2. In studi clinici sono stati osservati aumenti del rischio di decesso, di eventi cardiovascolari gravi
ed eventi cerebrovascolari compreso l’ictus in caso di somministrazione di ESA per ottenere valori
emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare
i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.
Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore
costante, e successivamente a scadenze periodiche. L’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di
1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo
il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con Retacrit per via sottocutanea devono essere
monitorati periodicamente per perdita di efficacia, definita come mancata risposta o ridotta risposta al
trattamento con Retacrit in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un
calo sostenuto dell’emoglobina nonostante un aumento della dose di Retacrit.
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una
volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e
potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati
regolarmente.
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit in pazienti con insufficienza renale cronica
poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di
mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta
emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale
scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni
intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo
osseo di qualsiasi origine.
Sono stati segnalati, molto raramente, casi di PRCA mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza
renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea. Nei pazienti che
mostrano un’improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1−2 g/dl
al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
devono essere valutate le cause tipiche che impediscono la risposta al trattamento (ad es. carenza di
ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche,
emolisi). Se non viene individuata alcuna causa, deve essere presa in considerazione l’eventualità di
135
eseguire un esame del midollo osseo per diagnosticare una PRCA.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata
l’eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. I pazienti non devono
essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata
esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine. Vanno escluse altre cause di PRCA e
deve essere istituita una terapia appropriata.
Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l’eventuale perdita di
efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la
correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e dell’assorbimento di potassio e
proteine. I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per
mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Nei pazienti con insufficienza renale
cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservino valori elevati (o in
aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di
eritropoietina finché l’iperkaliemia non venga corretta.
Un aumento della dose di eparina è spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa
di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema
dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.
In base ai dati finora disponibili, la correzione dell’anemia con eritropoietina in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza
renale.
Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra
la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al
momento di valutare l’appropriatezza della terapia con Retacrit (pazienti a rischio di trasfusione).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl
(1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario eseguire
scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre
i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
Dal momento che si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti
oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve
essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Retacrit),
particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico,
come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione
autologa
Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di
predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue
prelevato.
Potenziale oncogenico
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori
dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche. Come
per tutti i fattori di crescita, esiste il dubbio che le epoetine possano stimolare la crescita di tutte le
136
forme tumorali maligne. In diversi studi controllati non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la
sopravvivenza globale o diminuire il rischio di progressione neoplastica nei pazienti con anemia
associata a cancro.
Diversi studi clinici controllati in cui sono state somministrate epoetine a pazienti affetti da una serie
di neoplasie comuni, come carcinoma squamoso del distretto testa-collo, carcinoma polmonare e
carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalità.
In studi clinici controllati, l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha
mostrato:
• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del
distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione
del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con
chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),
• un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl
(7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con
radioterapia. L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere
il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di
somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo
di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è
trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘povero di sodio’.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non è dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilità di
un’interazione con altri medicinali. Qualora l’eritropoietina venga somministrata in concomitanza con
la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale
va corretta in base all’aumento del valore di ematocrito.
Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF
relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Gli studi su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se l’epoetina zeta
esogena venga escreta nel latte materno. Di conseguenza, in linea generale l’eritropoietina deve essere
usata durante la gravidanza e l’allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per
il feto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
137
Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I risultati di studi clinici con Retacrit sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine
autorizzate. Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che
circa l’8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse. Eventi avversi nel corso
del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica
o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dosedipendente della pressione arteriosa. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a
un’encefalopatia. Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che
possono essere un segnale di allarme.
In alcuni studi su pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi trattati con
intervalli di somministrazione estesi è stata riportata la congestione del tratto respiratorio, che include
eventi di congestione del tratto superiore, congestione nasale e nasofaringite.
In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come
ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto
cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia
polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento
con epoetina alfa. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le
eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tabulato degli eventi avversi
In questo paragrafo vengono definite le frequenze degli eventi avversi come: Molto comune (>1/10);
comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1 000 a <1/100); raro (da >1/10 000 a <1/1 000);
molto raro (<1/10 000), non nota (la frquenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
La frequenza può variare a seconda dell’indicazione.
Classificazione per sistemi e
oragni
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario
Frequenza
Reazione avversa
Molto raro
Frequenza non nota
Trombocitosi (vedere paragrafo 4.4)
Eritroplastopenia mediata da anticorpi
anti-eritropoietina (PRCA)
Raro
Molto raro
Reazioni di ipersensibilità
Reazione anafilattica
Instabilità (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Cefalea (pazienti oncologici)
Ictus
Instabilità (pazienti oncologici)
Cefalea (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Emorragia cerebrale
Infarto cerebrale
Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Comune
Non comune
138
Frequenza non nota
Patologie dell’occhio
Frequenza non nota
Patologie cardiache
Frequenza non nota
Comune
Patologie vascolari
Frequenza non nota
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune
Molto raro
Frequenza non nota
Molto comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Non comune
Frequenza non nota
Comune
Molto comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di
somministrazione
Comune
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Comune
Encefalopatia ipertensiva
Attacchi ischemici transitori
Trombosi retinica
Infarto del miocardio
Ischemia miocardica
Trombosi venosa profonda (pazienti
oncologici)
Ipertensione
Aneurismi
Trombosi arteriosa
Trombosi venosa profonda (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Crisi ipertensiva
Embolia polmonare (pazienti
oncologici)
Congestione del tratto respiratorio
Embolia polmonare (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Eruzione cutanea aspecifica
Angioedema
Prurito
Dolore alle articolazioni (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Dolore alle articolazioni (pazienti
oncologici)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Sentirsi stanchi (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Stanchezza (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
oncologici)
Sentirsi stanchi (pazienti oncologici)
Stanchezza (pazienti oncologici)
Coagulazione nel rene artificiale
Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti
adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
La reazione avversa più frequente nell’ambito del trattamento con epoetina alfa è l’aumento
dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. Tale
aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente. Inoltre, si raccomanda il
monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all’inizio della terapia. Le reazioni seguenti si
sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi
ipertensive con sintomi simili a un’encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni
tonicocloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Si
deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono
essere un segnale di allarme.
Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o
con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si
139
raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido
acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica
Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione. Di conseguenza, si deve effettuare
uno stretto monitoraggio dell’emoglobina e della pressione arteriosa.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi
trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Pazienti candidati a interventi chirurgici
Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia
cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.
Nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il
trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari
post-operatori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può
produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli
eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno
fornite ulteriori cure di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antianemici, eritropoietina
Codice ATC: B03XA01
Retacrit è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
Effetti farmacodinamici
L’eritropoietina è una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di
differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale.
Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è di 32 000-40 000 dalton. La frazione proteica della
molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi. Le
quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame Oglicosidico. Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati,
l’epoetina zeta è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.
L’efficacia biologica dell’eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali
e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di
140
emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocità di incorporazione del 59Fe.
Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si è
osservato un incremento dell’incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si è potuto dimostrare che l’eritropoietina stimola in
modo specifico l’eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività
citotossica dell’eritropoietina sulle cellule di midollo osseo.
Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l’eritropoietina ha dimostrato in vitro di
possedere proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
In 2 studi con intervallo di somministrazione esteso di eritropoietina (3 volte alla settimana, una volta
alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane) alcuni pazienti con intervalli di
dose più estesi non hanno mantenuto livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i requisiti per
l’interruzione definiti dal valore di emoglobina previsti dal protocollo (0% nella somministrazione 1
volta alla settimana, 3,7% nella somministrazione una volta ogni due settimane e 3,3% nei gruppi una
volta ogni 4 settimane).
Efficacia clinica e sicurezza
Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento
chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144
con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi
(172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2 697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico
senza platino, di cui 1 895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300
gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375
pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza
platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’anemia (come
affaticamento, astenia e riduzione dell’attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala
di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
valutazione dell’affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi
randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I
recettori per l’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che
includevano un totale di 2 833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e
uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con
chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi
non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro
del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è
stata > 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata
alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana
ricombinante rispetto ai controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio
(hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente
significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie
maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è stato possibile spiegare in modo
soddisfacente l’outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di
trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei
141
soggetti del gruppo di controllo.
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9 000 pazienti oncologici partecipanti a 57
studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio
stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8 167 pazienti). Nei pazienti
trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di
eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 studi e 6 769 pazienti). Esiste un aumento del
rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante
e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale. Non è noto in quale misura
questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti
oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13
g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto
della revisione.
È stata eseguita anche un’analisi dei dati sul singolo paziente su oltre 13 900 pazienti oncologici
(chemio-radio-, chemioradio-, o nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati
con diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessiva ha generato una stima del
punto di rapporto di rischio di 1,06 a favore dei controlli (IC 95%: 1,00, 1,12: 53 lavori e 13 933
pazienti) e per i pazienti oncologici in trattamento con chemioterapici, il rapporto di rischio della
sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 lavori e 10 441 pazienti). La metaanalisi supporta anche un consistente e significativo aumento del rischio relativo di eventi
tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinata (vedere paragrafo
4.4).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su 4 038 pazienti con IRC non
dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con
darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere
paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il
rischio di mortalità correlata, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all’ultimo
stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR
(95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia
miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in
pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). E’ stata osservata una tendenza
all’incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del
diabete o della dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Via di somministrazione endovenosa
La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato
un’emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’emivita leggermente più lunga in pazienti con
insufficienza renale (circa 5 ore). Nei bambini è stata riferita un’emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione sottocutanea
In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai
livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo
compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione. Tale picco è sempre molto al di sotto
di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano
rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ultima iniezione.
L’emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa
142
24 ore. La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al
prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con
eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una
complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata a
iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti). In uno studio condotto su pazienti emodializzati e
trattati con eritropoietina per 3 anni, l’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento
rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con
eritropoietina).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale,
ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali
pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’uomo. Queste alterazioni sono interpretate come
secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
L’eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e
cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo. Non sono stati condotti studi di
carcinogenesi a lungo termine. Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’eventualità che
l’eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali. Questi dati si basano
su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito
clinico non è chiara.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio cloruro
Calcio cloruro diidrato
Polisorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Acido glutammico
Fenilalanina
Acqua per soluzioni iniettabili
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
30 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
143
Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a
temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
1 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello
stantuffo rivestito in PTFE con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Una confezione contiene 1 o 6 siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e
praticamente priva di particelle visibili.
2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
3.
La siringa è pronta per l’uso.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
•
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
•
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
•
il medicinale è stato accidentalmente congelato.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/015 siringa preriempita
EU/1/07/431/016 siringa preriempita
EU/1/07/431/040 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/041 siringa preriempita con protezione dell’ago
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
144
Data di prima autorizzazione: 18 dicembre 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 15 novembre 2012
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/
145
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una siringa preriempita con 0,5 ml di soluzione iniettabile contiene 20 000 unità internazionali (UI) di
epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 40 000 UI di epoetina zeta
per ml.
*Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipiente con effetto noto:
Ogni siringa preriempita contiene 0,25 mg di fenilalanina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
−
−
−
4.2
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti
adulti e pediatrici:
• Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
• Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti
con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,
anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
Retacrit può essere usato per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti
parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla
luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a
pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di
chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Retacrit può essere utilizzato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un
intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia
moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i
quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml).
Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella
146
gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.
Posologia
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), eccetto nei
pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l). Non si deve superare il limite massimo della concentrazione target di emoglobina.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell'età, del sesso e e del carico complessivo
della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal
medico. Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa, in modo tale
da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). A causa della variabilità intrapaziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e
inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. La variabilità dell’emoglobina deve essere
gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra
10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per
una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori
a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito. Si deve evitare un incremento dell’emoglobina
maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad
una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più
bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo una
concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit nei pazienti con insufficienza renale
cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a Retacrit devono essere prese in
considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve
superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target.
Pazienti adulti in emodialisi
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione:
50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se è necessario un aggiustamento
posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno 4
settimane. A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di
25 UI/kg, 3 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale
totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che
presentano inizialmente un’anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).
Pazienti pediatrici in emodialisi
147
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione 50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa. Se è necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3
volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere
l’obiettivo prefissato.
2. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento
superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, ad esempio, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
Peso (kg)
Mediana
Dose abituale di mantenimento
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti
che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
La dose iniziale è di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l]. La dose di
mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartite
in 2 somministrazioni uguali.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana, seguita se necessario da
un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a
raggiungere l’obiettivo desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a
intervalli di almeno quattro settimane).
2. Fase di mantenimento: Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte
alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla
settimana o una volta ogni due settimane. La dose e gli intervalli di
somministrazione devono essere adattati correttamente per il mantenimento
del livello desiderato di emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un
aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/Kg (fino ad un massimo
di 20 000 UI) una volta la settimana o 480 UI/Kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2
148
settimane.
Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione
emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a
seconda dell’età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente.
In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un
paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La
variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, rispetto ad un
intervallo target di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve
evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una
appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a
12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose
autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.
La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia.
La dose iniziale è di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, Retacrit può
essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la
conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere
di 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Se l’aumento di emoglobina è
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori
basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a
300 UI/kg 3 volte alla settimana l’emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei
reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla
settimana. Tuttavia, se l’aumento di emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è
aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il
trattamento deve essere sospeso.
Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente:
149
150 UI/kg 3x/settimana
oppure 450 UI/kg una volta alla settimana
per 4 settimane
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
e aumento Hb < 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
300 UI/kg
3x/settimana
per 4 settimane
Hb target
(10-12 g/dl)
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
oppure aumento Hb < 1 g/dl
Interruzione della terapia
Una volta ottenuto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al
50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Deve essere presa in considerazione una appropriata
titolazione della dose.
Aggiustamento posologico
Se l’incremento di emoglobina è maggiore di 2 g/dl (>1,25 mmol/l) al mese, la dose di Retacrit deve
essere ridotta di circa il 25-50%. Se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), sospendere la
terapia finché non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o scende al di sotto di tale valore, quindi ripristinare
la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.
Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di
predonazione autologa
Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa.
Al momento della donazione di sangue, Retacrit deve essere somministrato dopo avere completato la
procedura di donazione.
I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di
sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che
precedono l’intervento.
150
Per l’intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione
di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale). La somministrazione di ferro va
iniziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, in
modo da aumentare le riserve di ferro prima dell’inizio della terapia con Retacrit.
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea.
Una dose di 600 UI/kg di peso corporeo deve essere somministrata una volta alla settimana per tre
settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento (giorno 0). Nei casi in cui
occorra ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, deve essere somministrata una
dose giornaliera di 300 UI/kg di peso corporeo per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il
giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell’ambito degli esami
ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl si
deve interrompere la somministrazione di Retacrit deve essere interrotta e le dosi successive non
devono essere somministrate.
Lecarenze di ferro devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con Retacrit. Inoltre, deve
somministrata una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con Retacrit (per es. 200 mg di
ioni di ferro per via orale pro die) per l’intera durata del trattamento con Retacrit. Laddove possibile, si
deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con Retacrit per ottenere depositi
adeguati.
Modo di somministrazione
Iniezione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti
emodializzati è possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo
accesso venoso del circuito di dialisi. In alternativa, la sostanza può essere iniettata al termine della
seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)
per irrigare il circuito e assicurare un’immissione soddisfacente del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile optare per una
somministrazione più lenta.
Retacrit non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Retacrit non va miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).
Iniezione per via sottocutanea
In generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d’iniezione. In caso di
volumi superiori è necessario scegliere più sedi di somministrazione.
Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo
6.6.
4.3
Controindicazioni
−
−
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a
trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri
tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione non controllata.
Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel
−
−
151
−
mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa
profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
Nell’indicazione di intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore: gravi patologie
vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto
del miocardio recente o accidente cerebrovascolare.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
−
Informazioni di carattere generale
Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Retacrit potrebbe verificarsi
un aumento della pressione sanguigna. La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente
controllata prima, all’inizio e nel corso della terapia con Retacrit, sia in tutti i pazienti che si
sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti già trattati. Potrebbe
essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione
non possa essere controllata, il trattamento con Retacrit deve essere sospeso.
Retacrit va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente
della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il
proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le
prime 8 settimane di terapia.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di
folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit. Nella maggior parte
dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di
ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’eritropoietina devono essere garantite
adeguate riserve di ferro:
−
nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si
consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei
pazienti pediatrici);
−
in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si
consiglia un’integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die.
Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell’anemia devono inoltre essere valutati con
attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici.
Una paradossale diminuzione dell’emoglobina e sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta
di reticolociti deve allertare a interrompere il trattamento con epoetina ed eseguire il test degli
anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e
ribavirina, quando le epoetine sono state impiegate in associazione. Le epoetine non sono approvate
per la gestione dell’anemia associata a epatite C.
Al fine di migliorare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (Erythropiesis Stimulating
Agents (ESA), nella cartella clinica del paziente deve essere chiaramente registrato (o indicato) la
denominazione dell’ESA che è stato prescritto.
Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue.
Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e
trattare le cause dell’anemia possibilmente prima dell’inizio del trattamento con Retacrit.
152
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità
deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.
I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici,
possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con sottostante patologia
cardiovascolare. Inoltre, deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare
una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non
può essere esclusa la possibilità che il trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio
aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere
impiegato nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Concentrazione emoglobinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non
deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo
4.2. In studi clinici sono stati osservati aumenti del rischio di decesso, di eventi cardiovascolari gravi
ed eventi cerebrovascolari compreso l’ictus in caso di somministrazione di agenti ESA per ottenere
valori emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare
i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.
Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore
costante, e successivamente a scadenze periodiche. L’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di
1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo
il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con Retacrit per via sottocutanea devono essere
monitorati periodicamente per perdita di efficacia, definita come mancata risposta o ridotta risposta al
trattamento con Retacrit in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un
calo sostenuto dell’emoglobina nonostante un aumento della dose di Retacrit.
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una
volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e
potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati
regolarmente.
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit in pazienti con insufficienza renale cronica
poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di
mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta
emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale
scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni
intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo
osseo di qualsiasi origine.
Sono stati segnalati, molto raramente, casi di PRCA mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza
renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea. Nei pazienti che
mostrano un’improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1−2 g/dl
al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
devono essere valutate le cause tipiche che impediscono la risposta al trattamento (ad es. carenza di
ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche,
emolisi). Se non viene individuata alcuna causa, deve essere presa in considerazione l’eventualità di
153
eseguire un esame del midollo osseo per diagnosticare una PRCA.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata
l’eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. I pazienti non devono
essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata
esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine. Vanno escluse altre cause di PRCA e
deve essere istituita una terapia appropriata.
Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l’eventuale perdita di
efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la
correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e dell’assorbimento di potassio e
proteine. I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per
mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Nei pazienti con insufficienza renale
cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservino valori elevati (o in
aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di
eritropoietina finché l’iperkaliemia non venga corretta.
Un aumento della dose di eparina è spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa
di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema
dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.
In base ai dati finora disponibili, la correzione dell’anemia con eritropoietina in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza
renale.
Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra
la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al
momento di valutare l’appropriatezza della terapia con Retacrit (pazienti a rischio di trasfusione).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl
(1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario eseguire
scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre
i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
Dal momento che si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti
oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve
essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Retacrit),
particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico,
come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione
autologa
Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di
predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue
prelevato.
Potenziale oncogenico
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori
dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche. Come
per tutti i fattori di crescita, esiste il dubbio che le epoetine possano stimolare la crescita di tutte le
154
forme tumorali maligne. In diversi studi clinici controllati non è stato dimostrato che le epoetine
migliorino la sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti
con anemia associata a cancro.
Diversi studi clinici controllati in cui sono state somministrate epoetine a pazienti affetti da una serie
di neoplasie comuni, come carcinoma squamoso del distretto testa-collo, carcinoma polmonare e
carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalità.
In studi clinici controllati, l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha
mostrato:
• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del
distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione
del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con
chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),
• un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl
(7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con
radioterapia. L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere
il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di
somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo
di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è
trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘povero di sodio’.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non è dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilità di
un’interazione con altri medicinali. Qualora l’eritropoietina venga somministrata in concomitanza con
la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale
va corretta in base all’aumento del valore di ematocrito.
Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF
relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Gli studi su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se l’epoetina zeta
esogena venga escreta nel latte materno. Di conseguenza, in linea generale l’eritropoietina deve essere
usata durante la gravidanza e l’allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per
il feto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
155
Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I risultati di studi clinici con Retacrit sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine
autorizzate. Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che
circa l’8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse. Eventi avversi nel corso
del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica
o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dosedipendente della pressione arteriosa. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a
un’encefalopatia. Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che
possono essere un segnale di allarme.
In alcuni studi su pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi trattati con
intervalli di somministrazione estesi è stata riportata la congestione del tratto respiratorio, che include
eventi di congestione del tratto superiore, congestione nasale e nasofaringite.
In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come
ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto
cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia
polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento
con epoetina alfa. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le
eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tabulato degli eventi avversi
In questo paragrafo vengono definite le frequenze degli eventi avversi come: Molto comune (>1/10);
comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1 000 a <1/100); raro (da >1/10 000 a <1/1 000);
molto raro (<1/10 000), non nota (la frquenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
La frequenza può variare a seconda dell’indicazione.
Classificazione per sistemi e
oragni
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario
Frequenza
Reazione avversa
Molto raro
Frequenza non nota
Trombocitosi (vedere paragrafo 4.4)
Eritroplastopenia mediata da anticorpi
anti-eritropoietina (PRCA)
Raro
Molto raro
Reazioni di ipersensibilità
Reazione anafilattica
Instabilità (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Cefalea (pazienti oncologici)
Ictus
Instabilità (pazienti oncologici)
Cefalea (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Emorragia cerebrale
Infarto cerebrale
Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Comune
Non comune
156
Frequenza non nota
Patologie dell’occhio
Frequenza non nota
Patologie cardiache
Frequenza non nota
Comune
Patologie vascolari
Frequenza non nota
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune
Molto raro
Frequenza non nota
Molto comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Non comune
Frequenza non nota
Comune
Molto comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di
somministrazione
Comune
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Comune
Encefalopatia ipertensiva
Attacchi ischemici transitori
Trombosi retinica
Infarto del miocardio
Ischemia miocardica
Trombosi venosa profonda (pazienti
oncologici)
Ipertensione
Aneurismi
Trombosi arteriosa
Trombosi venosa profonda (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Crisi ipertensiva
Embolia polmonare (pazienti
oncologici)
Congestione del tratto respiratorio
Embolia polmonare (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Eruzione cutanea aspecifica
Angioedema
Prurito
Dolore alle articolazioni (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Dolore alle articolazioni (pazienti
oncologici)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Sentirsi stanchi (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Stanchezza (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
oncologici)
Sentirsi stanchi (pazienti oncologici)
Stanchezza (pazienti oncologici)
Coagulazione nel rene artificiale
Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti
adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
La reazione avversa più frequente nell’ambito del trattamento con epoetina alfa è l’aumento
dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. Tale
aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente. Inoltre, si raccomanda il
monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all’inizio della terapia. Le reazioni seguenti si
sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi
ipertensive con sintomi simili a un’encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni
tonicocloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Si
deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono
essere un segnale di allarme.
Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o
con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si
157
raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido
acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica
Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione. Di conseguenza, si deve effettuare
uno stretto monitoraggio dell’emoglobina e della pressione arteriosa.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi
trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Pazienti candidati a interventi chirurgici
Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia
cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.
Nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il
trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari
post-operatori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può
produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli
eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno
fornite ulteriori cure di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antianemici, eritropoietina
Codice ATC: B03XA01
Retacrit è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
Effetti farmacodinamici
L’eritropoietina è una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di
differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale.
Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è di 32 000-40 000 dalton. La frazione proteica della
molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi. Le
quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame Oglicosidico. Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati,
l’epoetina zeta è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.
L’efficacia biologica dell’eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali
158
e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di
emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocità di incorporazione del 59Fe.
Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si è
osservato un incremento dell’incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si è potuto dimostrare che l’eritropoietina stimola in
modo specifico l’eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività
citotossica dell’eritropoietina sulle cellule di midollo osseo.
Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l’eritropoietina ha dimostrato in vitro di
possedere proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
In 2 studi con intervallo di somministrazione esteso di eritropoietina (3 volte alla settimana, una volta
alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane) alcuni pazienti con intervalli di
dose più estesi non hanno mantenuto livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i requisiti per
l’interruzione definiti dal valore di emoglobina previsti dal protocollo (0% nella somministrazione 1
volta alla settimana, 3,7% nella somministrazione una volta ogni due settimane e 3,3% nei gruppi una
volta ogni 4 settimane).
Efficacia clinica e sicurezza
Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento
chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144
con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi
(172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2 697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico
senza platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300
gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375
pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza
platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’anemia (come
affaticamento, astenia e riduzione dell’attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala
di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
valutazione dell’affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi
randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I
recettori per l’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che
includevano un totale di 2 833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e
uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con
chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi
non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro
del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è
stata > 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata
alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana
ricombinante rispetto ai controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio
(hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente
significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie
maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è stato possibile spiegare in modo
soddisfacente l’outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di
159
trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei
soggetti del gruppo di controllo.
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9 000 pazienti oncologici partecipanti a 57
studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio
stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8 167 pazienti). Nei pazienti
trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di
eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 studi e 6 769 pazienti). Esiste un aumento del
rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante
e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale. Non è noto in quale misura
questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti
oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13
g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto
della revisione.
È stata eseguita anche un’analisi dei dati sul singolo paziente su oltre 13 900 pazienti oncologici
(chemio-radio-, chemioradio-, o nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati
con diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessiva ha generato una stima del
punto di rapporto di rischio di 1,06 a favore dei controlli (IC 95%: 1,00, 1,12: 53 lavori e 13 933
pazienti) e per i pazienti oncologici in trattamento con chemioterapici, il rapporto di rischio della
sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 lavori e 10 441 pazienti). La metaanalisi supporta anche un consistente e significativo aumento del rischio relativo di eventi
tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinata (vedere paragrafo
4.4).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su 4 038 pazienti con IRC non
dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con
darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere
paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il
rischio di mortalità correlata, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all’ultimo
stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR
(95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia
miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in
pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). E’ stata osservata una tendenza
all’incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del
diabete o della dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Via di somministrazione endovenosa
La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato
un’emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’emivita leggermente più lunga in pazienti con
insufficienza renale (circa 5 ore). Nei bambini è stata riferita un’emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione sottocutanea
In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai
livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo
compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione. Tale picco è sempre molto al di sotto
di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano
rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ultima iniezione.
L’emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa
24 ore. La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al
160
prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con
eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una
complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata a
iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti). In uno studio condotto su pazienti emodializzati e
trattati con eritropoietina per 3 anni, l’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento
rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con
eritropoietina).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale,
ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali
pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’uomo. Queste alterazioni sono interpretate come
secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
L’eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e
cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo. Non sono stati condotti studi di
carcinogenesi a lungo termine. Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’eventualità che
l’eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali. Questi dati si basano
su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito
clinico non è chiara.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio cloruro
Calcio cloruro diidrato
Polisorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Acido glutammico
Fenilalanina
Acqua per soluzioni iniettabili
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
30 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
161
Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a
temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
0,5 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello
stantuffo rivestito in PTFE con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Una confezione contiene 1 o 4 o 6 siringhe preriempite.
Le confezioni multiple contengono 6 (6 confezioni da 1) siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e
praticamente priva di particelle visibili.
2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
3.
La siringa è pronta per l’uso.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
•
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
•
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
•
il medicinale è stato accidentalmente congelato.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/017 siringa preriempita
EU/1/07/431/020 siringa preriempita
EU/1/07/431/021 siringa preriempita
EU/1/07/431/042 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/045 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/046 siringa preriempita con protezione dell’ago
162
EU/1/07/431/051 siringa preriempita (confezione multipla)
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 18 dicembre 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 15 novembre 2012
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/
163
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una siringa preriempita con 0,75 ml di soluzione iniettabile contiene 30 000 unità internazionali (UI)
di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 40 000 UI di epoetina
zeta per ml.
*Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipiente con effetto noto:
Ogni siringa preriempita contiene 0,38 mg di fenilalanina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
−
−
−
4.2
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti
adulti e pediatrici:
• Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
• Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti
con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,
anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
Retacrit può essere usato per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti
parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla
luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a
pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di
chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Retacrit può essere utilizzato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un
intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia
moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i
quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml).
Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella
164
gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.
Posologia
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), eccetto nei
pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l). Non si deve superare il limite massimo della concentrazione target di emoglobina.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell'età, del sesso e e del carico complessivo
della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal
medico. Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa, in modo tale
da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). A causa della variabilità intrapaziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e
inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. La variabilità dell’emoglobina deve essere
gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra
10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per
una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori
a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito. Si deve evitare un incremento dell’emoglobina
maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad
una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più
bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo una
concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit nei pazienti con insufficienza renale
cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a Retacrit devono essere prese in
considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve
superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target.
Pazienti adulti in emodialisi
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione:
50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se è necessario un aggiustamento
posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno 4
settimane. A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di
25 UI/kg, 3 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale
totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che
presentano inizialmente un’anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).
Pazienti pediatrici in emodialisi
165
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione 50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa. Se è necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3
volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere
l’obiettivo prefissato.
2. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento
superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, ad esempio, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
Peso (kg)
Mediana
Dose abituale di mantenimento
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti
che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
La dose iniziale è di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l]. La dose di
mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartite
in 2 somministrazioni uguali.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana, seguita se necessario da
un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a
raggiungere l’obiettivo desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a
intervalli di almeno quattro settimane).
2. Fase di mantenimento: Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte
alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla
settimana o una volta ogni due settimane. La dose e gli intervalli di
somministrazione devono essere adattati correttamente per il mantenimento
del livello desiderato di emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un
aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/Kg (fino ad un massimo
di 20 000 UI) una volta la settimana o 480 UI/Kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2
settimane.
166
Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione
emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a
seconda dell’età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente.
In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un
paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La
variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, rispetto ad un
intervallo target di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve
evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una
appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a
12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose
autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.
La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia.
La dose iniziale è di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, Retacrit può
essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la
conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere
di 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Se l’aumento di emoglobina è
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori
basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a
300 UI/kg 3 volte alla settimana l’emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei
reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla
settimana. Tuttavia, se l’aumento di emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è
aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il
trattamento deve essere sospeso.
Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente:
167
150 UI/kg 3x/settimana
oppure 450 UI/kg una volta alla settimana
per 4 settimane
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
e aumento Hb < 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
300 UI/kg
3x/settimana
per 4 settimane
Hb target
(10-12 g/dl)
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
oppure aumento Hb < 1 g/dl
Interruzione della terapia
Una volta ottenuto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al
50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Deve essere presa in considerazione una appropriata
titolazione della dose.
Aggiustamento posologico
Se l’incremento di emoglobina è maggiore di 2 g/dl (>1,25 mmol/l) al mese, la dose di Retacrit deve
essere ridotta di circa il 25-50%. Se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), sospendere la
terapia finché non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o scende al di sotto di tale valore, quindi ripristinare
la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.
Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di
predonazione autologa
Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa.
Al momento della donazione di sangue, Retacrit deve essere somministrato dopo avere completato la
procedura di donazione.
I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di
sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che
precedono l’intervento.
168
Per l’intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione
di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale). La somministrazione di ferro va
iniziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, in
modo da aumentare le riserve di ferro prima dell’inizio della terapia con Retacrit.
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea.
Una dose di 600 UI/kg di peso corporeo deve essere somministrata una volta alla settimana per tre
settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento (giorno 0). Nei casi in cui
occorra ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, deve essere somministrata una
dose giornaliera di 300 UI/kg di peso corporeo per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il
giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell’ambito degli esami
ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl la
somministrazione di Retacrit deve essere interrotta e le dosi successive non devono essere
somministrate.
Le carenze di ferro devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con Retacrit. Inoltre, deve
essere somministrata una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con Retacrit (per es. 200
mg di ioni di ferro per via orale pro die) per l’intera durata del trattamento con Retacrit. Laddove
possibile, si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con Retacrit per ottenere
depositi adeguati.
Modo di somministrazione
Iniezione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti
emodializzati è possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo
accesso venoso del circuito di dialisi. In alternativa, la sostanza può essere iniettata al termine della
seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)
per irrigare il circuito e assicurare un’immissione soddisfacente del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile optare per una
somministrazione più lenta.
Retacrit non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Retacrit non va miscelata con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).
Iniezione per via sottocutanea
In generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d’iniezione. In caso di
volumi superiori è necessario scegliere più sedi di somministrazione.
Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo
6.6.
4.3
Controindicazioni
−
−
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a
trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri
tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione non controllata.
−
169
−
Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel
mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa
profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
Nell’indicazione di intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore: gravi patologie
vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto
del miocardio recente o accidente cerebrovascolare.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
−
−
Informazioni di carattere generale
Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Retacrit potrebbe verificarsi
un aumento della pressione sanguigna. La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente
controllata prima, all’inizio e nel corso della terapia con Retacrit, sia in tutti i pazienti che si
sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti già trattati. Potrebbe
essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione
non possa essere controllata, il trattamento con Retacrit deve essere sospeso.
Retacrit va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente
della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il
proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le
prime 8 settimane di terapia.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di
folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit. Nella maggior parte
dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di
ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’eritropoietina devono essere garantite
adeguate riserve di ferro:
−
nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si
consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei
pazienti pediatrici);
−
in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si
consiglia un’integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die.
Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell’anemia devono inoltre essere valutati con
attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici.
Una paradossale diminuzione dell’emoglobina e sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta
di reticolociti deve allertare a interrompere il trattamento con epoetina ed eseguire il test degli
anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e
ribavirina, quando le epoetine sono state impiegate in associazione. Le epoetine non sono approvate
per la gestione dell’anemia associata a epatite C.
Al fine di migliorare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (Erythropiesis Stimulating
Agents (ESA), nella cartella clinica del paziente deve essere chiaramente registrato (o indicato) la
denominazione dell’ESA che è stato prescritto.
Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue.
Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e
trattare le cause dell’anemia possibilmente prima dell’inizio del trattamento con Retacrit.
170
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità
deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.
I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici,
possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con sottostante patologia
cardiovascolare. Inoltre, deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare
una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non
può essere esclusa la possibilità che il trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio
aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere
impiegato nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Concentrazione emoglobinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non
deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo
4.2. In studi clinici sono stati osservati aumenti del rischio di decesso, di eventi cardiovascolari gravi
ed eventi cerebrovascolari compreso l’ictus in caso di somministrazione di ESA per ottenere valori
emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare
i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.
Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore
costante, e successivamente a scadenze periodiche. L’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di
1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo
il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con Retacrit per via sottocutanea devono essere
monitorati periodicamente per perdita di efficacia, definita come mancata risposta o ridotta risposta al
trattamento con Retacrit in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un
calo sostenuto dell’emoglobina nonostante un aumento della dose di Retacrit.
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una
volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e
potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati
regolarmente.
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit in pazienti con insufficienza renale cronica
poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di
mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta
emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale
scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni
intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo
osseo di qualsiasi origine.
Sono stati segnalati, molto raramente, casi di PRCA mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza
renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea. Nei pazienti che
mostrano un’improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1−2 g/dl
al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
devono essere valutate le cause tipiche che impediscono la risposta al trattamento (ad es. carenza di
ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche,
emolisi). Se non viene individuata alcuna causa, deve essere presa in considerazione l’eventualità di
171
eseguire un esame del midollo osseo per diagnosticare una PRCA.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata
l’eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. I pazienti non devono
essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata
esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine. Vanno escluse altre cause di PRCA e
deve essere istituita una terapia appropriata.
Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l’eventuale perdita di
efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la
correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e dell’assorbimento di potassio e
proteine. I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per
mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Nei pazienti con insufficienza renale
cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservino valori elevati (o in
aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di
eritropoietina finché l’iperkaliemia non venga corretta.
Un aumento della dose di eparina è spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa
di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema
dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.
In base ai dati finora disponibili, la correzione dell’anemia con eritropoietina in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza
renale.
Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra
la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al
momento di valutare l’appropriatezza della terapia con Retacrit (pazienti a rischio di trasfusione).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl
(1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario eseguire
scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre
i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
Dal momento che si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti
oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve
essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Retacrit),
particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico,
come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione
autologa
Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di
predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue
prelevato.
Potenziale oncogenico
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori
dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche. Come
per tutti i fattori di crescita, esiste il dubbio che le epoetine possano stimolare la crescita di tutte le
172
forme tumorali maligne. In diversi studi clinici controllati non è stato dimostrato che le epoetine
migliorino la sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti
con anemia associata a cancro.
Diversi studi clinici controllati in cui sono state somministrate epoetine a pazienti affetti da una serie
di neoplasie comuni, come carcinoma squamoso del distretto testa-collo, carcinoma polmonare e
carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalità.
In studi clinici controllati, l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha
mostrato:
• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del
distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione
del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con
chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),
• un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl
(7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con
radioterapia. L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere
il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di
somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo
di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è
trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘povero di sodio’.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non è dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilità di
un’interazione con altri medicinali. Qualora l’eritropoietina venga somministrata in concomitanza con
la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale
va corretta in base all’aumento del valore di ematocrito.
Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF
relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Gli studi su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se l’epoetina zeta
esogena venga escreta nel latte materno. Di conseguenza, in linea generale l’eritropoietina deve essere
usata durante la gravidanza e l’allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per
il feto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
173
Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I risultati di studi clinici con Retacrit sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine
autorizzate. Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che
circa l’8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse. Eventi avversi nel corso
del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica
o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dosedipendente della pressione arteriosa. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a
un’encefalopatia. Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che
possono essere un segnale di allarme.
In alcuni studi su pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi trattati con
intervalli di somministrazione estesi è stata riportata la congestione del tratto respiratorio, che include
eventi di congestione del tratto superiore, congestione nasale e nasofaringite.
In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come
ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto
cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia
polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento
con epoetina alfa. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le
eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tabulato degli eventi avversi
In questo paragrafo vengono definite le frequenze degli eventi avversi come: Molto comune (>1/10);
comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1 000 a <1/100); raro (da >1/10 000 a <1/1 000);
molto raro (<1/10 000), non nota (la frquenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
La frequenza può variare a seconda dell’indicazione.
Classificazione per sistemi e
oragni
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario
Frequenza
Reazione avversa
Molto raro
Frequenza non nota
Trombocitosi (vedere paragrafo 4.4)
Eritroplastopenia mediata da anticorpi
anti-eritropoietina (PRCA)
Raro
Molto raro
Reazioni di ipersensibilità
Reazione anafilattica
Instabilità (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Cefalea (pazienti oncologici)
Ictus
Instabilità (pazienti oncologici)
Cefalea (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Emorragia cerebrale
Infarto cerebrale
Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Comune
Non comune
174
Frequenza non nota
Patologie dell’occhio
Frequenza non nota
Patologie cardiache
Frequenza non nota
Comune
Patologie vascolari
Frequenza non nota
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune
Molto raro
Frequenza non nota
Molto comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Non comune
Frequenza non nota
Comune
Molto comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di
somministrazione
Comune
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Comune
Encefalopatia ipertensiva
Attacchi ischemici transitori
Trombosi retinica
Infarto del miocardio
Ischemia miocardica
Trombosi venosa profonda (pazienti
oncologici)
Ipertensione
Aneurismi
Trombosi arteriosa
Trombosi venosa profonda (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Crisi ipertensiva
Embolia polmonare (pazienti
oncologici)
Congestione del tratto respiratorio
Embolia polmonare (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Eruzione cutanea aspecifica
Angioedema
Prurito
Dolore alle articolazioni (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Dolore alle articolazioni (pazienti
oncologici)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Sentirsi stanchi (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Stanchezza (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
oncologici)
Sentirsi stanchi (pazienti oncologici)
Stanchezza (pazienti oncologici)
Coagulazione nel rene artificiale
Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti
adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
La reazione avversa più frequente nell’ambito del trattamento con epoetina alfa è l’aumento
dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. Tale
aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente. Inoltre, si raccomanda il
monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all’inizio della terapia. Le reazioni seguenti si
sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi
ipertensive con sintomi simili a un’encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni
tonicocloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Si
deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono
essere un segnale di allarme.
Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o
con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si
175
raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido
acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica
Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione. Di conseguenza, si deve effettuare
uno stretto monitoraggio dell’emoglobina e della pressione arteriosa.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi
trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Pazienti candidati a interventi chirurgici
Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia
cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.
Nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il
trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari
post-operatori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può
produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli
eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno
fornite ulteriori cure di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antianemici, eritropoietina
Codice ATC: B03XA01
Retacrit è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
Effetti farmacodinamici
L’eritropoietina è una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di
differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale.
Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è di 32000-40000 dalton. La frazione proteica della
molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi. Le
quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame Oglicosidico. Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati,
l’epoetina zeta è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.
L’efficacia biologica dell’eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali
176
e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di
emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocità di incorporazione del 59Fe.
Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si è
osservato un incremento dell’incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si è potuto dimostrare che l’eritropoietina stimola in
modo specifico l’eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività
citotossica dell’eritropoietina sulle cellule di midollo osseo.
Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l’eritropoietina ha dimostrato in vitro di
possedere proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
In 2 studi con intervallo di somministrazione esteso di eritropoietina (3 volte alla settimana, una volta
alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane) alcuni pazienti con intervalli di
dose più estesi non hanno mantenuto livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i requisiti per
l’interruzione definiti dal valore di emoglobina previsti dal protocollo (0% nella somministrazione 1
volta alla settimana, 3,7% nella somministrazione una volta ogni due settimane e 3,3% nei gruppi una
volta ogni 4 settimane).
Efficacia clinica e sicurezza
Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento
chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144
con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi
(172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2 697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico
senza platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300
gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375
pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza
platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’anemia (come
affaticamento, astenia e riduzione dell’attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala
di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
valutazione dell’affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi
randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I
recettori per l’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che
includevano un totale di 2 833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e
uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con
chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi
non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro
del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è
stata > 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata
alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana
ricombinante rispetto ai controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio
(hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente
significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie
maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è stato possibile spiegare in modo
soddisfacente l’outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di
177
trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei
soggetti del gruppo di controllo.
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9 000 pazienti oncologici partecipanti a 57
studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio
stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8 167 pazienti). Nei pazienti
trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di
eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 studi e 6 769 pazienti). Esiste un aumento del
rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante
e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale. Non è noto in quale misura
questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti
oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13
g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto
della revisione.
È stata eseguita anche un’analisi dei dati sul singolo paziente su oltre 13 900 pazienti oncologici
(chemio-radio-, chemioradio-, o nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati
con diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessiva ha generato una stima del
punto di rapporto di rischio di 1,06 a favore dei controlli (IC 95%: 1,00, 1,12: 53 lavori e 13 933
pazienti) e per i pazienti oncologici in trattamento con chemioterapici, il rapporto di rischio della
sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 lavori e 10 441 pazienti). La metaanalisi supporta anche un consistente e significativo aumento del rischio relativo di eventi
tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinata (vedere paragrafo
4.4).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su 4 038 pazienti con IRC non
dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con
darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere
paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il
rischio di mortalità correlata, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all’ultimo
stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR
(95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia
miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in
pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). E’ stata osservata una tendenza
all’incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del
diabete o della dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Via di somministrazione endovenosa
La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato
un’emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’emivita leggermente più lunga in pazienti con
insufficienza renale (circa 5 ore). Nei bambini è stata riferita un’emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione sottocutanea
In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai
livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo
compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione. Tale picco è sempre molto al di sotto
di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano
rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ultima iniezione.
178
L’emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa
24 ore. La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al
prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con
eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una
complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata a
iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti). In uno studio condotto su pazienti emodializzati e
trattati con eritropoietina per 3 anni, l’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento
rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con
eritropoietina).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale,
ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali
pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’uomo. Queste alterazioni sono interpretate come
secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
L’eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e
cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo. Non sono stati condotti studi di
carcinogenesi a lungo termine. Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’eventualità che
l’eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali. Questi dati si basano
su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito
clinico non è chiara.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio cloruro
Calcio cloruro diidrato
Polisorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Acido glutammico
Fenilalanina
Acqua per soluzioni iniettabili
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
30 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
179
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a
temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
0,75 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello
stantuffo rivestito in PTFE con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Una confezione contiene 1 o 4 o 6 siringhe preriempite.
Le confezioni multiple contengono 4 (4 confezione da 1) siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e
praticamente priva di particelle visibili.
2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
3.
La siringa è pronta per l’uso.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
•
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
•
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
•
il medicinale è stato accidentalmente congelato.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/018 siringa preriempita
EU/1/07/431/022 siringa preriempita
EU/1/07/431/023 siringa preriempita
EU/1/07/431/043 siringa preriempita con protezione dell’ago
180
EU/1/07/431/047 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/048 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/052 siringa preriempita (confezione multipla)
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 18 dicembre 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 15 novembre 2012
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/
181
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 40 000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una siringa preriempita con 1 ml di soluzione iniettabile contiene 40 000 unità internazionali (UI) di
epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 40 000 UI di epoetina zeta
per ml.
*Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipiente con effetto noto:
Ogni siringa preriempita contiene 0,50 mg di fenilalanina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
−
−
−
4.2
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti
adulti e pediatrici:
• Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).
• Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti
con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,
anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
Retacrit può essere usato per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti
parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla
luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a
pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di
chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne, 5 o più unità per gli uomini).
Retacrit può essere utilizzato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un
intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia
moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i
quali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml).
Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Retacrit deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella
gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.
182
Posologia
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), eccetto nei
pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l). Non si deve superare il limite massimo della concentrazione target di emoglobina.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare a seconda dell'età, del sesso e e del carico complessivo
della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal
medico. Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa, in modo tale
da ottenere valori emoglobinici non superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). A causa della variabilità intrapaziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e
inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. La variabilità dell’emoglobina deve essere
gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra
10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per
una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori
a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito. Si deve evitare un incremento dell’emoglobina
maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad
una appropriata correzione del dosaggio, come indicato.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la dose efficace più
bassa autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo una
concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit nei pazienti con insufficienza renale
cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a Retacrit devono essere prese in
considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve
superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target.
Pazienti adulti in emodialisi
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
1. Fase di correzione:
50 UI/kg, 3 volte alla settimana. Se è necessario un aggiustamento
posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervalli di almeno 4
settimane. A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di
25 UI/kg, 3 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale
totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che
presentano inizialmente un’anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l).
Pazienti pediatrici in emodialisi
Il trattamento è diviso in due fasi.
183
1. Fase di correzione
50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa. Se è necessario un
aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3
volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere
l’obiettivo prefissato.
2. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento
superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, ad esempio, dopo 6
mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
Peso (kg)
Mediana
Dose abituale di mantenimento
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso
(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti
che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
La dose iniziale è di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana.
2. Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desiderato
di emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l]. La dose di
mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartite
in 2 somministrazioni uguali.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
Retacrit deve essere somministrato o per via sottocutanea o per via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi.
1. Fase di correzione:
Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana, seguita se necessario da
un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a
raggiungere l’obiettivo desiderato (l’aumento deve avvenire gradualmente, a
intervalli di almeno quattro settimane).
2. Fase di mantenimento: Durante la fase di mantenimento, Retacrit può essere somministrato 3 volte
alla settimana e, in caso di somministrazione sottocutanea, una volta alla
settimana o una volta ogni due settimane. La dose e gli intervalli di
somministrazione devono essere adattati correttamente per ilmantenimento
del livello desiderato di emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
L’estensione dell’intervallo di somministrazione potrebbe richiedere un
aumento della dose.
La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/Kg (fino ad un massimo
di 20 000 UI) una volta la settimana o 480 UI/Kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2
settimane.
Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia
184
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione
emoglobinica ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare a
seconda dell’età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una
valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente.
In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un
paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La
variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, rispetto ad un
intervallo target di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve
evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una
appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a
12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose
autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.
La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia.
La dose iniziale è di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, Retacrit può
essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la
conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere
di 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana. Se l’aumento di emoglobina è
< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori
basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana. Se dopo altre 4 settimane di terapia a
300 UI/kg 3 volte alla settimana l’emoglobina è aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei
reticolociti è aumentata di ≥ 40 000 cellule/µl, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte alla
settimana. Tuttavia, se l’aumento di emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è
aumentata di < 40 000 cellule/µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il
trattamento deve essere sospeso.
Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente:
185
150 UI/kg 3x/settimana
oppure 450 UI/kg una volta alla settimana
per 4 settimane
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
e aumento Hb < 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
300 UI/kg
3x/settimana
per 4 settimane
Hb target
(10-12 g/dl)
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40 000/μl
oppure aumento Hb ≥ 1 g/dl
Aumento conta reticolocitaria < 40 000/μl
oppure aumento Hb < 1 g/dl
Interruzione della terapia
Una volta ottenuto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al
50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Deve essere presa in considerazione una appropriata
titolazione della dose.
Aggiustamento posologico
Se l’incremento di emoglobina è maggiore di 2 g/dl (>1,25 mmol/l) al mese, la dose di Retacrit deve
essere ridotta di circa il 25-50%. Se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), sospendere la
terapia finché non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o scende al di sotto di tale valore, quindi ripristinare
la terapia con Retacrit a una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.
Trattamento di pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di
predonazione autologa
Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa.
Al momento della donazione di sangue, Retacrit deve essere somministrato dopo avere completato la
procedura di donazione.
I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unità di
sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Retacrit 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che
precedono l’intervento.
186
Per l’intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione
di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale). La somministrazione di ferro va
iniziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, in
modo da aumentare le riserve di ferro prima dell’inizio della terapia con Retacrit.
Trattamento di pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea.
Una dose di 600 UI/kg di peso corporeo deve essere somministrata una volta alla settimana per tre
settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell’intervento e il giorno dell’intervento (giorno 0). Nei casi in cui
occorra ridurre il tempo prima dell’intervento a meno di tre settimane, deve essere somministrata una
dose giornaliera di 300 UI/kg di peso corporeo per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il
giorno dell’intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell’ambito degli esami
ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl la
somministrazione di Retacrit deve essere interrotta e le dosi successive non devono essere
somministrate.
Le carenze di ferro devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con Retacrit. Inoltre, deve
essere somministrata una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con Retacrit (per es. 200
mg di ioni di ferro per via orale pro die) per l’intera durata del trattamento con Retacrit. Laddove
possibile, si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con Retacrit per ottenere
depositi adeguati.
Modo di somministrazione
Iniezione per via endovenosa
La somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti
emodializzati è possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo
accesso venoso del circuito di dialisi. In alternativa, la sostanza può essere iniettata al termine della
seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)
per irrigare il circuito e assicurare un’immissione soddisfacente del prodotto in circolo.
Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile optare per una
somministrazione più lenta.
Retacrit non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Retacrit non va miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).
Iniezione per via sottocutanea
In generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d’iniezione. In caso di
volumi superiori è necessario scegliere più sedi di somministrazione.
Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo
6.6.
4.3
Controindicazioni
−
−
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in seguito a
trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Retacrit né con altri
tipi di eritropoietina (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione non controllata.
Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel
mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa
−
−
187
−
profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.
Nell’indicazione di intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore: gravi patologie
vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto
del miocardio recente o accidente cerebrovascolare.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
−
Informazioni di carattere generale
Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Retacrit potrebbe verificarsi
un aumento della pressione sanguigna. La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente
controllata prima, all’inizio e nel corso della terapia con Retacrit, sia in tutti i pazienti che si
sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti già trattati. Potrebbe
essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo. Nel caso in cui la pressione
non possa essere controllata, il trattamento con Retacrit deve essere sospeso.
Retacrit va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica.
Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente
della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Questo fenomeno regredisce con il
proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le
prime 8 settimane di terapia.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di
folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit. Nella maggior parte
dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dei valori di
ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale all’eritropoietina devono essere garantite
adeguate riserve di ferro:
−
nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si
consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei
pazienti pediatrici);
−
in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si
consiglia un’integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die.
Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell’anemia devono inoltre essere valutati con
attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici.
Una paradossale diminuzione dell’emoglobina e sviluppo di grave anemia associata a una bassa conta
di reticolociti deve allertare a interrompere il trattamento con epoetina ed eseguire il test degli
anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati riportati casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e
ribavirina, quando le epoetine sono state impiegate in associazione. Le epoetine non sono approvate
per la gestione dell’anemia associata a epatite C.
Al fine di migliorare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (Erythropiesis Stimulating
Agents (ESA), nella cartella clinica del paziente deve essere chiaramente registrato (o indicato) la
denominazione dell’ESA che è stato prescritto.
Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue.
Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore
Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e
trattare le cause dell’anemia possibilmente prima dell’inizio del trattamento con Retacrit.
In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità
deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento.
188
I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici,
possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con sottostante patologia
cardiovascolare. Inoltre, deve essere prestata particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare
una trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non
può essere esclusa la possibilità che il trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio
aumentato di eventi trombotici /vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere
impiegato nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Concentrazione emoglobinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non
deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo
4.2. In studi clinici sono stati osservati aumenti del rischio di decesso, dieventi cardiovascolari gravi
ed eventi cerebrovascolari compreso l’ictus in caso di somministrazione di ESA per ottenere valori
emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare
i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue.
Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore
costante, e successivamente a scadenze periodiche. L’aumento di emoglobina deve essere all’incirca di
1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo
il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con Retacrit per via sottocutanea devono essere
monitorati periodicamente per perdita di efficacia, definita come mancata risposta o ridotta risposta al
trattamento con Retacrit in pazienti che prima rispondevano a tale terapia. Ciò è caratterizzato da un
calo sostenuto dell’emoglobina nonostante un aumento della dose di Retacrit.
Alcuni pazienti trattati con epoetina alfa ad intervalli di somministrazione più estesi (maggiori di una
volta alla settimana) potrebbero non mantenere livelli di emoglobina adeguati (vedere paragrafo 5.1) e
potrebbero richiedere un aumento della dose. I livelli di emoglobina devono essere monitorati
regolarmente.
Si deve usare cautela nell’incremento delle dosi di Retacrit in pazienti con insufficienza renale cronica
poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di
mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta
emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale
scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni
intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo
osseo di qualsiasi origine.
Sono stati segnalati, molto raramente, casi di PRCA mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza
renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea. Nei pazienti che
mostrano un’improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1−2 g/dl
al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
devono essere valutate le cause tipiche che impediscono la risposta al trattamento (ad es. carenza di
ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche,
emolisi). Se non viene individuata alcuna causa, deve essere presa in considerazione l’eventualità di
eseguire un esame del midollo osseo per diagnosticare una PRCA.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata
189
l’eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. I pazienti non devono
essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata
esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine. Vanno escluse altre cause di PRCA e
deve essere istituita una terapia appropriata.
Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l’eventuale perdita di
efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la
correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e dell’assorbimento di potassio e
proteine. I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per
mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Nei pazienti con insufficienza renale
cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici. Qualora si osservino valori elevati (o in
aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di
eritropoietina finché l’iperkaliemia non venga corretta.
Un aumento della dose di eparina è spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa
di un incremento del valore di ematocrito. È possibile che si verifichi un’occlusione del sistema
dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.
In base ai dati finora disponibili, la correzione dell’anemia con eritropoietina in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza
renale.
Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre fra
la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall’eritropoietina va preso in considerazione al
momento di valutare l’appropriatezza della terapia con Retacrit (pazienti a rischio di trasfusione).
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l’emoglobina aumenta più di 2 g/dl
(1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario eseguire
scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre
i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
Dal momento che si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti
oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve
essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Retacrit),
particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico,
come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare).
Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione
autologa
Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di
predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue
prelevato.
Potenziale oncogenico
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori
dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche. Come
per tutti i fattori di crescita, esiste il dubbio che le epoetine possano stimolare la crescita di tutte le
forme tumorali maligne. In diversi studi controllati non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la
sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti con anemia
associata a cancro.
190
Diversi studi clinici controllati in cui sono state somministrate epoetine a pazienti affetti da una serie
di neoplasie comuni, come carcinoma squamoso del distretto testa-collo, carcinoma polmonare e
carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalità.
In studi clinici controllati, l’uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha
mostrato:
• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del
distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione
del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con
chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),
• un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl
(7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con
radioterapia. L’uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere
il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di
somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo
di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è
trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘povero di sodio’.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non è dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilità di
un’interazione con altri medicinali. Qualora l’eritropoietina venga somministrata in concomitanza con
la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo medicinale
va corretta in base all’aumento del valore di ematocrito.
Non esistono evidenze che indichino un’interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF
relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Gli studi su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se l’epoetina zeta
esogena venga escreta nel latte materno. Di conseguenza, in linea generale l’eritropoietina deve essere
usata durante la gravidanza e l’allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per
il feto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
191
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I risultati di studi clinici con Retacrit sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine
autorizzate. Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che
circa l’8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse. Eventi avversi nel corso
del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica
o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dosedipendente della pressione arteriosa. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a
un’encefalopatia. Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che
possono essere un segnale di allarme.
In alcuni studi su pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi trattati con
intervalli di somministrazione estesi è stata riportata la congestione del tratto respiratorio, che include
eventi di congestione del tratto superiore, congestione nasale e nasofaringite.
In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come
ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto
cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia
polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento
con epoetina alfa. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le
eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tabulato degli eventi avversi
In questo paragrafo vengono definite le frequenze degli eventi avversi come: Molto comune (>1/10);
comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1 000 a <1/100); raro (da >1/10 000 a <1/1 000);
molto raro (<1/10 000), non nota (la frquenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
La frequenza può variare a seconda dell’indicazione.
Classificazione per sistemi e
oragni
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario
Frequenza
Reazione avversa
Molto raro
Frequenza non nota
Trombocitosi (vedere paragrafo 4.4)
Eritroplastopenia mediata da anticorpi
anti-eritropoietina (PRCA)
Raro
Molto raro
Reazioni di ipersensibilità
Reazione anafilattica
Instabilità (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Cefalea (pazienti oncologici)
Ictus
Instabilità (pazienti oncologici)
Cefalea (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Emorragia cerebrale
Infarto cerebrale
Encefalopatia ipertensiva
Attacchi ischemici transitori
Trombosi retinica
Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Comune
Non comune
Frequenza non nota
Patologie dell’occhio
Frequenza non nota
192
Patologie cardiache
Frequenza non nota
Comune
Patologie vascolari
Frequenza non nota
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune
Molto raro
Frequenza non nota
Molto comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Non comune
Frequenza non nota
Comune
Molto comune
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di
somministrazione
Comune
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Comune
Infarto del miocardio
Ischemia miocardica
Trombosi venosa profonda (pazienti
oncologici)
Ipertensione
Aneurismi
Trombosi arteriosa
Trombosi venosa profonda (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Crisi ipertensiva
Embolia polmonare (pazienti
oncologici)
Congestione del tratto respiratorio
Embolia polmonare (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Eruzione cutanea aspecifica
Angioedema
Prurito
Dolore alle articolazioni (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Dolore alle articolazioni (pazienti
oncologici)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
con insufficienza renale cronica)
Sentirsi stanchi (pazienti con
insufficienza renale cronica)
Stanchezza (pazienti con insufficienza
renale cronica)
Malattia “simil-influenzale” (pazienti
oncologici)
Sentirsi stanchi (pazienti oncologici)
Stanchezza (pazienti oncologici)
Coagulazione nel rene artificiale
Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti
adulti con insufficienza renale non ancora dializzati
La reazione avversa più frequente nell’ambito del trattamento con epoetina alfa è l’aumento
dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell’ipertensione preesistente. Tale
aumento della pressione arteriosa può essere trattato farmacologicamente. Inoltre, si raccomanda il
monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all’inizio della terapia. Le reazioni seguenti si
sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi
ipertensive con sintomi simili a un’encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni
tonicocloniche generalizzate, con necessità di intervento medico immediato e trattamento intensivo. Si
deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono
essere un segnale di allarme.
Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o
con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si
raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido
acetilsalicilico.
193
Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica
Nei pazienti trattati con epoetina alfa può verificarsi ipertensione. Di conseguenza, si deve effettuare
uno stretto monitoraggio dell’emoglobina e della pressione arteriosa.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi
trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Pazienti candidati a interventi chirurgici
Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia
cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.
Nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il
trattamento con Retacrit possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari
post-operatori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La finestra terapeutica dell’eritropoietina è molto ampia. Il sovradosaggio di eritropoietina può
produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Se si manifestano livelli
eccessivamente elevati di emoglobina è possibile praticare una flebotomia. Se necessario, vanno
fornite ulteriori cure di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antianemici, eritropoietina
Codice ATC: B03XA01
Retacrit è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
Effetti farmacodinamici
L’eritropoietina è una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di
differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale.
Il peso molecolare apparente dell’eritropoietina è di 32 000-40 000 dalton. La frazione proteica della
molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi. Le
quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame Oglicosidico. Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati,
l’epoetina zeta è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.
L’efficacia biologica dell’eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali
e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di
emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocità di incorporazione del 59Fe.
194
Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si è
osservato un incremento dell’incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si è potuto dimostrare che l’eritropoietina stimola in
modo specifico l’eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività
citotossica dell’eritropoietina sulle cellule di midollo osseo.
Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l’eritropoietina ha dimostrato in vitro di
possedere proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
In 2 studi con intervallo di somministrazione esteso di eritropoietina (3 volte alla settimana, una volta
alla settimana, una volta ogni 2 settimane e una volta ogni 4 settimane) alcuni pazienti con intervalli di
dose più estesi non hanno mantenuto livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i requisiti per
l’interruzione definiti dal valore di emoglobina previsti dal protocollo (0% nella somministrazione 1
volta alla settimana, 3,7% nella somministrazione una volta ogni due settimane e 3,3% nei gruppi una
volta ogni 4 settimane).
Efficacia clinica e sicurezza
Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento
chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144
con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi
(172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2 697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico
senza platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300
gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375
pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza
platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’anemia (come
affaticamento, astenia e riduzione dell’attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala
di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
valutazione dell’affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi
randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I
recettori per l’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che
includevano un totale di 2 833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e
uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con
chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi
non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro
del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è
stata > 13 g/dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata
alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana
ricombinante rispetto ai controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio
(hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente
significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie
maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è stato possibile spiegare in modo
soddisfacente l’outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di
trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei
soggetti del gruppo di controllo.
195
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9 000 pazienti oncologici partecipanti a 57
studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito un rapporto di rischio
stimato di 1,08 in favore dei controlli (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8 167 pazienti). Nei pazienti
trattati con eritropoietina umana ricombinante è stato osservato un aumento del rischio relativo di
eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 studi e 6 769 pazienti). Esiste un aumento del
rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante
e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale. Non è noto in quale misura
questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti
oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13
g/dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto
della revisione.
È stata eseguita anche un’analisi dei dati sul singolo paziente su oltre 13 900 pazienti oncologici
(chemio-radio-, chemioradio-, o nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati
con diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessiva ha generato una stima del
punto di rapporto di rischio di 1,06 a favore dei controlli (IC 95%: 1,00, 1,12: 53 lavori e 13 933
pazienti) e per i pazienti oncologici in trattamento con chemioterapici, il rapporto di rischio della
sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 lavori e 10 441 pazienti). La metaanalisi supporta anche un consistente e significativo aumento del rischio relativo di eventi
tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinata (vedere paragrafo
4.4).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su 4 038 pazienti con IRC non
dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina ≤ 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con
darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere
paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il
rischio di mortalità correlata, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all’ultimo
stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR
(95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia
miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in
pazienti con IRC (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). E’ stata osservata una tendenza
all’incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del
diabete o della dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Via di somministrazione endovenosa
La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato
un’emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’emivita leggermente più lunga in pazienti con
insufficienza renale (circa 5 ore). Nei bambini è stata riferita un’emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione sottocutanea
In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai
livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo
compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione. Tale picco è sempre molto al di sotto
di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano
rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ultima iniezione.
L’emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa
24 ore. La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al
prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
196
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con
eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una
complicanza nota dell’insufficienza renale cronica nell’uomo e può essere correlata a
iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti). In uno studio condotto su pazienti emodializzati e
trattati con eritropoietina per 3 anni, l’incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento
rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con
eritropoietina).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale,
ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali
pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’uomo. Queste alterazioni sono interpretate come
secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
L’eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e
cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo. Non sono stati condotti studi di
carcinogenesi a lungo termine. Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’eventualità che
l’eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali. Questi dati si basano
su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito
clinico non è chiara.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio cloruro
Calcio cloruro diidrato
Polisorbato 20
Glicina
Leucina
Isoleucina
Treonina
Acido glutammico
Fenilalanina
Acqua per soluzioni iniettabili
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
30 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a
197
temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
1 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello
stantuffo rivestito in PTFE con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Una confezione contiene 1 o 4 o 6 siringhe preriempite.
Le confezioni multiple contengono 4 (4 confezione da 1) siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e
praticamente priva di particelle visibili.
2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
3.
La siringa è pronta per l’uso.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
•
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
•
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
•
il medicinale è stato accidentalmente congelato.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/019 siringa preriempita
EU/1/07/431/024 siringa preriempita
EU/1/07/431/025 siringa preriempita
EU/1/07/431/044 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/049 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/050 siringa preriempita con protezione dell’ago
EU/1/07/431/053 siringa preriempita (confezione multipla)
198
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 18 dicembre 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 15 novembre 2012
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/
199
ALLEGATO II
A.
PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E
PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI
LOTTI
B.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI
UTILIZZO
C.
ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI
DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
D.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO
SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
200
A.
PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE
RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Nome ed indirizzo del produttore del principio attivo biologico
Norbitec GmbH
Pinnauallee 4
D-25436 Uetersen
Germania
Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Germania
HOSPIRA Enterprises B.V.
Randstad 22-11
1316 BN Almere
Paesi Bassi
Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del
rilascio dei lotti in questione.
B.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere Allegato I: Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2.).
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
•
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio presenta i rapporti periodici di
aggiornamento sulla sicurezza per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco
delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7
della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei.
D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED
EFFICACE DEL MEDICINALE
• Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi
richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel Modulo 1.8.2 dell’autorizzazione
all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del
ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo
beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o
di minimizzazione del rischio).
Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.
201
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
202
A. ETICHETTATURA
203
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE ESTERNO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 1 000 UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 1 000 UI di epoetina zeta.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita con 0,3 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,3 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
1 siringa preriempita con 0,3 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,3 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
204
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/001
EU/1/07/431/002
EU/1/07/431/026
EU/1/07/431/027
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 1 000 UI
205
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTE DELLA SIRINGA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Retacrit iniettabile 1 000 UI
Epoetina zeta
Uso e.v. e s.c.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
EXP
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
1 000 UI/0,3 ml
6.
ALTRO
206
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE ESTERNO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 2 000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 2 000 UI di epoetina zeta.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,6 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
1 siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,6 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
207
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/003
EU/1/07/431/004
EU/1/07/431/028
EU/1/07/431/029
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 2 000 UI
208
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTE DELLA SIRINGA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Retacrit iniettabile 2 000 UI
Epoetina zeta
Uso e.v. e s.c.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
EXP
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
2 000 UI/0,6 ml
6.
ALTRO
209
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE ESTERNO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 3 000 UI/0,9 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 3 000 UI di epoetina zeta.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita con 0,9 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,9 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
1 siringa preriempita con 0,9 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,9 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
210
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/005
EU/1/07/431/006
EU/1/07/431/030
EU/1/07/431/031
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 3 000 UI
211
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTE DELLA SIRINGA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Retacrit iniettabile 3 000 UI
Epoetina zeta
Uso e.v. e s.c.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
EXP
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
3 000 UI/0,9 ml
6.
ALTRO
212
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE ESTERNO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 4 000 UI/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 4 000 UI di epoetina zeta.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita con 0,4 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,4 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
1 siringa preriempita con 0,4 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,4 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vistae dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
213
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/007
EU/1/07/431/008
EU/1/07/431/032
EU/1/07/431/033
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 4 000 UI
214
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTE DELLA SIRINGA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Retacrit iniettabile 4 000 UI
Epoetina zeta
Uso e.v. e s.c.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
EXP
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
4 000 UI/0,4 ml
6.
ALTRO
215
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE ESTERNO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 5 000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 5 000 UI di epoetina zeta.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita con 0,5 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,5 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
1 siringa preriempita con 0,5 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,5 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTAE DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
216
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/009
EU/1/07/431/010
EU/1/07/431/034
EU/1/07/431/035
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 5 000 UI
217
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTE DELLA SIRINGA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Retacrit iniettabile 5 000 UI
Epoetina zeta
Uso e.v. e s.c.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
EXP
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
5 000 UI/0,5 ml
6.
ALTRO
218
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE ESTERNO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 6 000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 6 000 UI di epoetina zeta.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,6 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
1 siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,6 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vistae dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
219
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/011
EU/1/07/431/012
EU/1/07/431/036
EU/1/07/431/037
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 6 000 UI
220
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTE DELLA SIRINGA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Retacrit iniettabile 6 000 UI
Epoetina zeta
Uso e.v. e s.c.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
EXP
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6 000 UI/0,6 ml
6.
ALTRO
221
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE ESTERNO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 8 000 UI/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 8 000 UI di epoetina zeta.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita con 0,8 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,8 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
1 siringa preriempita con 0,8 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,8 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
222
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/013
EU/1/07/431/014
EU/1/07/431/038
EU/1/07/431/039
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 8 000 UI
223
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTE DELLA SIRINGA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Retacrit iniettabile 8 000 UI
Epoetina zeta
Uso e.v. e s.c.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
EXP
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
8 000 UI/0,8 ml
6.
ALTRO
224
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE ESTERNO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 10 000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 10 000 UI di epoetina zeta.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita con 1 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 1 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
1 siringa preriempita con 1 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 1 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vistae dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
225
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/015
EU/1/07/431/016
EU/1/07/431/040
EU/1/07/431/041
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 10 000 UI
226
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTE DELLA SIRINGA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Retacrit iniettabile 10 000 UI
Epoetina zeta
Uso e.v. e s.c.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
EXP
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
10 000 UI/1 ml
6.
ALTRO
227
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE ESTERNO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 20 000 UI di epoetina zeta.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita con 0,5 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
4 siringhe preriempite con 0,5 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,5 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
1 siringa preriempita con 0,5 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
4 siringhe preriempite con 0,5 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,5 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTAE DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vistae dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
228
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/017
EU/1/07/431/020
EU/1/07/431/021
EU/1/07/431/042
EU/1/07/431/045
EU/1/07/431/046
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 20 000 UI
229
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE INTERMEDIO (SENZA BLUE BOX) COMPONENTE DELLA CONFEZIONE
MULTIPLA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 20 000 UI di epoetina zeta
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita senza protezione dell’ago contiene 0,5 ml di soluzione iniettabile
Componente della confezione multipla, non può essere venduto separatamente.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTAE DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
230
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/051
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 20 000 UI
231
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
ETICHETTA ESTERNA (CON BLUE BOX) DELLA CONFEZIONE MULTIPLA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 20 000 UI di epoetina zeta
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Confezione multipla: 6 (6 confezioni da 1) siringhe preriempite
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTAE DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
232
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/051
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 20 000 UI
233
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTE DELLA SIRINGA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Retacrit iniettabile 20 000 UI
Epoetina zeta
Uso e.v. e s.c.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
EXP
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
20 000 UI/0,5 ml
6.
ALTRO
234
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE ESTERNO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 30 000 UI di epoetina zeta.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita con 0,75 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
4 siringhe preriempite con 0,75 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,75 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
1 siringa preriempita con 0,75 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
4 siringhe preriempite con 0,75 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 0,75 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTAE DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
235
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/018
EU/1/07/431/022
EU/1/07/431/023
EU/1/07/431/043
EU/1/07/431/047
EU/1/07/431/048
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 30 000 UI
236
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE INTERMEDIO (SENZA BLUE BOX) COMPONENTE DELLA CONFEZIONE
MULTIPLA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 30 000 UI di epoetina zeta
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita senza protezione dell’ago contiene 0,75 ml di soluzione iniettabile
Componente della confezione multipla, non può essere venduto separatamente.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
237
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/052
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 30 000 UI
238
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
ETICHETTA ESTERNA (CON BLUE BOX) DELLA CONFEZIONE MULTIPLA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 30 000 UI di epoetina zeta
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Confezione multipla: 4 (4 confezioni da 1) siringhe preriempite
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTAE DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
239
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/052
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 30 000 UI
240
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTE DELLA SIRINGA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Retacrit iniettabile 30 000 UI
Epoetina zeta
Uso e.v. e s.c.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
EXP
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
30 000 UI/0,75 ml
6.
ALTRO
241
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE ESTERNO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 40 000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 40 000 UI di epoetina zeta.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita con 1 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
4 siringhe preriempite con 1 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 1 ml di soluzione iniettabile senza dispositivo di protezione dell’ago
1 siringa preriempita con 1 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
4 siringhe preriempite con 1 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
6 siringhe preriempite con 1 ml di soluzione iniettabile con dispositivo di protezione dell’ago
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
242
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/019
EU/1/07/431/024
EU/1/07/431/025
EU/1/07/431/044
EU/1/07/431/049
EU/1/07/431/050
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 40 000 UI
243
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTONE INTERMEDIO (SENZA BLUE BOX) COMPONENTE DELLA CONFEZIONE
MULTIPLA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 40 000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 40 000 UI di epoetina zeta
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 siringa preriempita senza protezione dell’ago contiene 1 ml di soluzione iniettabile
Componente della confezione multipla, non può essere venduto separatamente.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTAE DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
244
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/053
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 40 000 UI
245
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
ETICHETTA ESTERNA (CON BLUE BOX) DELLA CONFEZIONE MULTIPLA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Retacrit 40 000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
1 siringa preriempita contiene 40 000 UI di epoetina zeta
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro, calcio cloruro
diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina e acqua
per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH).
Contiene fenilalanina; per ulteriori informazioni consultare il foglio illustrativo.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Confezione multipla: 4 (4 confezioni da 1) siringhe preriempite
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo o endovenoso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Non agitare.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTAE DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
246
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Hospira UK Limited
Hurley
SL6 6RJ
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/431/053
13.
NUMERO DI LOTTO
Lot
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Retacrit 40 000 UI
247
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTE DELLA SIRINGA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Retacrit iniettabile 40 000 UI
Epoetina zeta
Uso e.v. e s.c.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
EXP
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
40 000 UI/1 ml
6.
ALTRO
248
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
249
Foglio illustrativo: Informazioni per l’utlizzatore
Retacrit 1 000 UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Retacrit 2 000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Retacrit 3 000 UI/0,9 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Retacrit 4 000 UI/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Retacrit 5 000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Retacrit 6 000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Retacrit 8 000 UI/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Retacrit 10 000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Retacrit 40 000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
Epoetina zeta
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perchè contiene importanti
informazioni per lei.
−
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
−
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
−
Questo medicinale è stato prescritto solo per lei. Non lo dia mai ad altre persone, anche se i loro
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
−
Se riporta uno qualsiasi degli effetti indesiderati informi il medico, il farmacista o l’infermiere.
Questo comprende anche gli eventuali effetti indesiderati non elencati in questo foglio. Vedere
paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Retacrit e a che cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima di usare Retacrit
3.
Come usare Retacrit
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Retacrit
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Retacrit e a che cosa serve
Retacrit contiene una proteina denominata epoetina zeta che stimola il midollo osseo a produrre una
maggiore quantità di globuli rossi nel sangue che trasportano l’emoglobina (una sostanza che lega
l’ossigeno). L’epoetina zeta è una copia della proteina umana eritropoietina e funziona nello stesso
modo.
Retacrit viene usato:
−
−
−
−
nei pazienti adulti, pediatrici e adolescenti sottoposti a emodialisi, per il trattamento dell’anemia
sintomatica (riduzione del numero di globuli rossi) associata a insufficienza renale cronica
(malattia renale);
nei pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale, per il trattamento dell’anemia sintomatica
associata a insufficienza renale cronica (malattia renale);
nei pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi, per il trattamento
dell’anemia grave associata a malattia renale accompagnata da sintomi clinici;
nei pazienti adulti in caso di chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno (tumore del
sistema linfatico) o mieloma multiplo (tumore del midollo osseo) per il trattamento dell’anemia
250
−
−
2.
e la riduzione della necessità di sottoporsi a trasfusioni di sangue, se il medico stabilisce
l’esistenza di un rischio elevato di bisogno di trasfusioni;
nei pazienti con anemia moderata candidati a interventi chirurgici per la donazione di sangue
prima dell’intervento, in modo che possano ricevere il proprio sangue durante o dopo
l’intervento (predonazione autologa).
nei pazienti adulti moderatamente anemici in attesa di un intervento di chirurgia ortopedica (alle
ossa) maggiore (per es. terapia sostitutiva dell’anca o del ginocchio) per ridurre il fabbisogno di
trasfusioni di sangue.
Prima di usare Retacrit
Non usi Retacrit:
−
−
−
−
−
−
se è allergico alle eritropoietine o a uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale (elencati
nel paragrafo 6)
se ha sviluppato una malattia chiamata “aplasia specifica della serie rossa” (Pure Red Cell
Aplasia, PRCA) in seguito al trattamento con un qualsiasi tipo di eritropoietina
se soffre di pressione sanguigna alta non controllabile in modo adeguato con medicinali
specifici che abbassano la pressione sanguigna
se non può assumere medicinali per fluidificare il sangue
se dona sangue prima di un intervento chirurgico e:
•
ha avuto un attacco cardiaco o un ictus cerebrale nel mese che precede il trattamento
•
soffre di angina pectoris instabile (dolore al petto recente o in aumento)
•
è a rischio di formazione di coaguli di sangue nelle vene (trombosi venosa profonda); ad
esempio, se ha già sofferto di trombosi in precedenza.
Se sta per essere sottoposto ad un intervento di chirurgia ortopedica maggiore come la
sostituzione dell’anca o del ginocchio, e:
•
ha gravi disturbi cardiaci o della circolazione del sangue nelle vene o nelle arterie
•
ha avuto recentemente un infarto o un ictus.
Avvertenze e precauzioni
Prima di usare Retacrit informi il medico se sa di avere sofferto o di soffrire di una delle malattie
seguenti:
−
crisi epilettiche
−
malattie al fegato
−
tumori
−
anemia dovuta ad altre cause
−
malattie cardiache (come l’angina pectoris)
−
disturbi della circolazione sanguigna che le causano sensazioni di formicolio alle estremità,
mani o piedi freddi, oppure crampi muscolari alle gambe
−
trombosi o malattie della coagulazione
−
malattie ai reni.
Avvertenza speciale
Durante il trattamento con Retacrit
Il medico verificherà che l’emoglobina non superi un certo livello, in quanto concentrazioni elevate di
emoglobina potrebbero rappresentare un rischio per la salute del cuore o dei vasi del sangue e potrebbe
aumentare il rischio di infarto del miocardio, di ictus e di morte.
Il medico deve cercare di mantenere i livelli di emoglobina su valori compresi tra 10 e 12 g/dl.
I livelli di emoglobina non devono superare il valore di 12 g/dl.
251
Durante l’utilizzo di Retacrit il medico le controllerà regolarmente la pressione sanguigna. Se dovesse
accusare mal di testa, in particolare emicranie improvvise e lancinanti, o se cominciasse a sentirsi
confuso o avesse delle convulsioni, informi immediatamente il medico o il personale infermieristico.
Tali sintomi potrebbero infatti essere i segnali di allarme di un improvviso aumento della pressione
sanguigna, una situazione che richiederebbe un intervento terapeutico di emergenza.
Durante il trattamento con questo medicinale potrebbe verificarsi un aumento del livello di piastrine
(ovvero delle cellule che contribuiscono alla coagulazione del sangue). Questo fenomeno dovrebbe
migliorare nel corso del trattamento. Le raccomandiamo di controllare regolarmente il numero delle
piastrine durante le prime 8 settimane di terapia.
Se si sottopone a una visita medica in ospedale o presso un ambulatorio privato, oppure ad esami di
sangue, si ricordi di informare il medico della terapia di Retacrit che sta seguendo, in quanto questo
medicinale può alterare le condizioni e i risultati delle analisi.
Faccia particolare attenzione agli altri prodotti che stimolano la produzione dei globuli rossi:
Retacrit è uno, di un gruppo di prodotti, che stimola la produzione dei globuli rossi come fa la proteina
umana eritropoietina. L’operatore sanitario registrerà sempre l’esatta denominazione del prodotto che
sta usando.
Pazienti con malattie renali
Sono stati segnalati rari casi di aplasia specifica della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) dopo
trattamenti di mesi o anni con altri medicinali contenenti eritropoietine; questa evenienza non può
essere esclusa con Retacrit. L’aplasia specifica della serie rossa comporta l’incapacità da parte del
midollo osseo di produrre un numero sufficiente di globuli rossi. In questo caso può verificarsi un
grave stato di anemia, i cui sintomi sono: stanchezza insolita, capogiri o mancanza di respiro.
L’aplasia delle cellule della serie rossa può essere causata dalla produzione di anticorpi diretti contro
l’eritropoietina iniettata e, in un secondo tempo, contro l’eritropoietina prodotta dallo stesso
organismo.
Parli di queste informazioni con il medico. Se questa aplasia, malattia comunque rara, dovesse
manifestarsi, la terapia con Retacrit sarà sospesa e il medico stabilirà il da farsi per curare l’anemia nel
modo più efficace. Deve sapere che, qualora questa complicanza, per quanto rara, dovesse
manifestarsi, lei dovrà sospendere la terapia con Retacrit e dovrà sottoporsi regolarmente, e
possibilmente per tutta la vita, a trasfusioni di sangue per il trattamento dell’anemia. Informi
immediatamente il medico se all’improvviso comincia ad accusare un senso di grave spossatezza o le
manca il respiro. Sarà il medico a stabilire la reale efficacia di Retacrit nel suo caso e a interrompere il
trattamento, se necessario.
I pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento con eritropoietina devono sottoporsi a
intervalli regolari a degli esami per misurare il livello di emoglobina (quella parte dei globuli rossi che
trasporta l’ossigeno) fino a quando non viene raggiunto un livello costante, e successivamente a
scadenze periodiche, per ridurre al minimo il rischio di un aumento della pressione sanguigna.
Se è affetto da insufficienza renale cronica, e in particolare se non risponde in modo adeguato a
Retacrit il medico controllerà la dose di Retacrit che riceve perchè, se non risponde al trattamento,
l’aumento ripetuto della dose di Retacrit può aumentare il rischio di problemi al cuore o ai vasi
sanguigni e potrebbe aumentare il rischio di infarto miocardico, di ictus e morte.
In casi isolati è stato osservato un aumento dei livelli di potassio nel sangue. Nei pazienti con
insufficienza renale cronica, la correzione dell’anemia può condurre a un aumento dell’appetito e
dell’assorbimento di potassio e proteine. Se al momento di iniziare la terapia con Retacrit si sta
sottoponendo a un trattamento di dialisi, potrebbe essere necessario correggere i parametri della dialisi
per mantenere i livelli di urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati. Sarà il medico a decidere
in merito.
252
Nei pazienti con insufficienza renale cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici (sostanze
presenti nel sangue). Se i valori sierici di potassio risultano alti (o in aumento), allora va considerata la
possibilità di interrompere la somministrazione di Retacrit finché questi valori non saranno corretti.
Nel corso della terapia con Retacrit è spesso necessario durante l’emodialisi aumentare la dose di
eparina, una particolare sostanza che fluidifica il sangue, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di
coaguli. Se questa dose di eparina non è ottimale, è possibile che si verifichi un’occlusione nel
dializzatore.
Pazienti affetti da tumore
I pazienti affetti da tumore hanno maggiori probabilità di trombosi se stanno assumendo farmaci simili
all’eritropoietina come Retacrit (vedere paragrafo 4). È necessario quindi parlare con il medico dei
benefici di Retacrit, particolarmente se è obeso o ha già sofferto di problemi di trombosi o di malattie
di coagulazione del sangue.
I pazienti affetti da tumore in trattamento con eritropoietina devono sottoporsi a esami di laboratorio a
intervalli regolari per misurare il livello di emoglobina (quella parte dei globuli rossi che trasporta
l’ossigeno) fino a quando non viene raggiunto un livello costante, e successivamente con scadenze
periodiche.
Se ha un tumore, deve sapere che Retacrit può agire come fattore di crescita delle cellule del sangue e
che, in alcune circostanze, può avere effetti negativi sul tumore. A seconda della situazione specifica,
può essere preferibile una trasfusione di sangue. Discuta di questo aspetto con il medico.
Altri medicinali e Retacrit
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto o potrebbe assumere
qualsiasi altro medicinale.
In particolare, se sta assumendo un medicinale che contiene il principio attivo ciclosporina, per inibire
il sistema immunitario dopo un trapianto di rene, il medico potrebbe prescriverle delle analisi
specifiche per misurare la concentrazione di ciclosporina nel sangue durante la terapia con Retacrit.
L’assunzione di integratori di ferro e altre sostanze stimolanti del sangue potrebbe aumentare
l’efficacia di Retacrit. Sarà il medico a stabilire se sia o meno opportuno che continui ad assumere
queste sostanze.
Gravidanza e allattamento
Se lei è incinta o sta allattando o se sospetta di essere incinta, oppure sta programmando una
gravidanza, chieda consigli al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
In caso di gravidanza o di allattamento Retacrit deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici
superano i potenziali rischi per il bambino.
Chieda consiglio al medico prima di prendere qualsiasi medicinale.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Retacrit non altera o altera pochissimo la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Retacrit contiene fenilalanina
Questo medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che può essere pericolosa per i soggetti affetti
da fenilchetonuria (deficit enzimatico di origine genetica che causa un aumento dell’eliminazione nelle
253
urine di una sostanza chimica (fenilchetone) e può causare patologie a carico del sistema nervoso).
Retacrit contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è da considerarsi
‘senza sodio’.
3.
Come usare Retacrit
La terapia con Retacrit viene di solito iniziata sotto controllo medico. Le iniezioni di Retacrit possono
essere praticate da un medico, un infermiere professionale o da altri professionisti sanitari.
Nel caso in cui Retacrit venga iniettato sotto pelle (per via sottocutanea), dopo che avrà visto come
fare, potrà anche iniettarsi la soluzione da solo. Usi sempre questo medicinale seguendo esattamente le
istruzioni del medico. Se ha dubbi ne parli con il medico.
Informazioni sulla dose
Il dosaggio si basa sul peso corporeo in chilogrammi.
Il medico le prescriverà delle analisi, per esempio degli esami di sangue, in modo da stabilire se sia
necessario che segua una terapia con Retacrit e valuterà la dose esatta di Retacrit, per quanto tempo
dovrà sottoporsi il trattamento e come le sarà somministrato il medicinale. Queste decisioni
dipenderanno dalla causa dell’anemia. Il medico userà la dose più bassa efficace per controllare i
sintomi dell’anemia. Se non risponde in maniera adeguata a Retacrit, il medico controllerà la dose che
riceve e la informerà qualora dovesse modificarla.
Sia prima che durante il trattamento con Retacrit, per una maggiore efficacia della terapia, le
potrebbero essere somministrati degli integratori di ferro.
Uso in pazienti con malattie renali
Retacrit deve essere somministrato o sotto pelle (per via sottocutanea) oppure per iniezione sia in vena
che tramite un catetere posizionato in una vena.
Uso di Retacrit in pazienti adulti in trattamento con emodialisi
Il medico manterrà la concentrazione di emoglobina su valori compresi fra 10 e 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l).
Retacrit può essere somministrato durante la seduta di dialisi o una volta terminata la seduta.
Il dosaggio iniziale raccomandato è di 50 UI/kg (Unità Internazionali per chilogrammo), da
somministrare 3 volte alla settimana. Se la soluzione è somministrata in vena, deve essere iniettata in
un tempo compreso tra 1 e 5 minuti.
In base a come l’anemia risponde al trattamento, questo dosaggio può essere aggiustato più o meno
ogni 4 settimane fino a quando la situazione non è sotto controllo.
Il medico le prescriverà degli esami del sangue da eseguire periodicamente in modo da assicurarsi che
il medicinale continui ad avere l’effetto desiderato. Una volta che la situazione sarà sotto controllo,
continuerà ad assumere Retacrit a dosaggi regolari 2 o 3 volte alla settimana. Questi dosaggi
potrebbero non essere così elevati come quelli ricevuti inizialmente.
Uso di Retacrit in bambini e adolescenti (≤18 anni) in trattamento con emodialisi
Nei bambini, il medico manterrà la concentrazione di emoglobina su valori compresi fra 9,5 e 11 g/dl.
254
Retacrit deve essere somministrato al paziente alla fine della seduta di dialisi.
Il dosaggio pediatrico e per adolescenti si basa sul peso corporeo in chilogrammi. Il dosaggio iniziale
raccomandato è di 50 UI/kg, da somministrare 3 volte alla settimana tramite iniezione in vena (per una
durata di 1-5 minuti).
In base a come l’anemia risponde al trattamento, questo dosaggio può essere aggiustato più o meno
ogni 4 settimane fino a quando la situazione non è sotto controllo. Il medico prescriverà degli esami
del sangue da eseguire periodicamente in modo da assicurarsi che questo accada.
Uso di Retacrit in pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale
Il medico manterrà la concentrazione di emoglobina su valori compresi fra 10 e 12 g/dl.
Il dosaggio iniziale raccomandato è di 50 UI/kg, da somministrare 2 volte alla settimana.
In base a come l’anemia risponde al trattamento, questo dosaggio può essere aggiustato più o meno
ogni 4 settimane fino a quando la situazione non è sotto controllo.
Il medico le prescriverà degli esami del sangue da eseguire periodicamente in modo da assicurarsi che
il medicinale continui ad avere l’effetto desiderato.
Uso di Retacrit in pazienti adulti affetti da malattie renali ma non sottoposti a dialisi
Il dosaggio iniziale raccomandato è di 50 UI/kg, da somministrare 3 volte alla settimana.
Questo dosaggio iniziale può essere aggiustato dal medico fino a quando la situazione non è sotto
controllo. Una volta che la situazione sarà sotto controllo, continuerà ad assumere Retacrit a dosaggi
regolari (3 volte alla settimana, oppure se l’iniezione è praticata sotto la pelle (via sottocutanea) può
anche essere somministrato una volta la settimana oppure ogni 2 settimane). La dose massima non
deve superare 150 UI/kg 3 volte la settimana, 240 UI/kg (fino ad un massimo di 20 000 UI) una volta
la settimana oppure 480 UI/kg (fino ad un massimo di 40 000 UI) una volta ogni 2 settimane.
Il medico le prescriverà degli esami del sangue da eseguire periodicamente in modo da assicurarsi che
il medicinale continui ad avere l’effetto desiderato.
Se è in trattamento a intervalli di dose più estesi (maggiori di una volta alla
settimana), potrebbe non riuscire a mantenere adeguatamente i livelli di Hb e potrebbe avere
bisogno di un aumento della dose di Retacrit o della sua frequenza di somministrazione.
Uso di Retacrit in pazienti adulti in trattamento con chemioterapia
Il medico potrebbe iniziare la terapia con Retacrit se il suo livello di emoglobina è pari o inferiore a
10 g/dl.
Dopo l’inizio della terapia, il medico manterrà la concentrazione di emoglobina su valori compresi fra
10 e 12 g/dl.
Il dosaggio iniziale raccomandato è di 150 UI/kg, da somministrare 3 volte alla settimana tramite
iniezione sottocutanea. In alternativa, il medico potrebbe consigliare una dose iniziale di 450 UI/kg 1
volta la settimana. Il medico potrà aggiustare il dosaggio iniziale in base alla risposta dell’anemia al
trattamento; continuerà ad assumere Retacrit per 1 mese dopo la fine della chemioterapia.
Uso in pazienti adulti facenti parte di un programma di predonazione autologa
Il dosaggio iniziale raccomandato è di 600 UI/kg, da somministrare 2 volte alla settimana tramite
iniezione in vena. Retacrit le verrà somministrato nelle 3 settimane che precedono l’intervento
chirurgico. Prima e durante il trattamento con Retacrit, inoltre, prenderà anche degli integratori di
ferro in modo da aumentare l’efficacia di questo medicinale.
Uso in pazienti adulti in attesa di un intervento di chirurgia ortopedica (ossa) maggiore
Si somministra una dose di 600 UI/kg tramite iniezione sotto la pelle una volta la settimana per 3
settimane prima dell’intervento e il giorno dell’intervento. Nei casi in cui occorra ridurre i tempi prima
255
dell’intervento, si somministra una dose di 300 UI/kg nei dieci giorni precedenti l’intervento, il giorno
dell’intervento e nei 4 giorni successivi. Se gli esami del sangue prima dell’intervento mostrano livelli
troppo elevati di emoglobina, il trattamento verrà interrotto.
È’ anche importante che i livelli di ferro nel sangue siano normali per tutta la durata del trattamento
con Retacrit. Se necessario, riceverà quotidianamente ferro per bocca, preferibilmente già prima
dell’inizio del trattamento con Retacrit.
Informazioni sulla somministrazione
La siringa preriempita di Retacrit è pronta per l’uso. Ogni siringa deve essere utilizzata esclusivamente
per una sola iniezione. La soluzione iniettabile di Retacrit non va agitata né miscelata con altre
soluzioni.
Se Retacrit viene iniettato sotto pelle la quantità iniettata in una singola sede non deve superare 1 ml.
Rappresentano dei buoni siti di iniezione la parte superiore della coscia e l’addome lontano
dall’ombelico. Cambiare il punto di iniezione ogni giorno.
Nell’usare Retacrit, segua sempre queste istruzioni:
1.
2.
3.
4.
Prenda il blister sigillato che contiene la siringa e lasci che raggiunga la temperatura ambiente
prima di utilizzarlo. Per questo ci vorranno dai 15 ai 30 minuti.
Estragga la siringa dal blister e controlli che la soluzione sia limpida, incolore e praticamente
priva di particelle visibili.
Tolga il copriago e faccia fuoriuscire l’aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione
verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’alto.
Si inietti la soluzione secondo le istruzioni che le ha dato il medico. Se qualcosa non le è chiaro,
si rivolga al medico o al farmacista.
Non usi Retacrit se:
•
•
•
•
il blister è aperto o comunque danneggiato;
la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione;
c’è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’interno del blister ancora
sigillato è visibile della condensa;
sa che il medicinale è stato accidentalmente congelato o ritiene che ciò possa essere accaduto.
Passaggio da una somministrazione per via endovenosa a una per via sottocutanea
Una volta che la situazione è sotto controllo, continuerà ad assumere Retacrit a dosaggi regolari. Il
medico potrebbe decidere che sia meglio assumere Retacrit tramite un’iniezione sotto pelle (per via
sottocutanea) piuttosto che in vena (per via endovenosa).
In questo passaggio da un modo di somministrazione all’altro, il dosaggio non va modificato.
Successivamente, il medico potrà prescriverle degli esami di sangue per verificare la necessità o meno
di un aggiustamento della dose.
Praticarsi da soli un’iniezione di Retacrit sottocute
All’inizio del trattamento, Retacrit è solitamente somministrato da un medico o da un infermiere.
Successivamente, il medico può suggerire che lei o chi la assiste impari a praticare l’iniezione sotto
pelle (sottocutanea).
· Non provi a farsi l’iniezione da solo se il medico o l’infermiere non le hanno spiegato come fare.
· Usi Retacrit sempre secondo le istruzioni ricevute dal medico o dall’infermiere.
· Usi il medicinale solamente se è stato conservato correttamente (veda paragrafo 5).
· Prima dell’utilizzo, togliere la siringa dal frigorifero e lasciare che raggiunga la temperatura
ambiente. Di solito occorrono 15-30 minuti.
256
Usi un’unica dose di Retacrit da ogni siringa.
Quando il medicinale viene somministrato sotto la pelle (per via sottocutanea), normalmente il volume
non è superiore a 1 ml per ogni singola iniezione.
Retacrit deve essere somministrato da solo e non miscelato con altri liquidi di iniezione.
Non agitare le siringhe preriempite. Una prolungata e vigorosa agitazione può
danneggiare il medicinale. Non utilizzare il medicinale se è stato agitato vigorosamente.
Come effettuare l’iniezione da soli utilizzando le siringhe preriempite
- Tolga la siringa dal frigorifero. Il liquido deve raggiungere la temperatura ambiente. Non rimuovere
la copertura dell’ago della siringa mentre raggiunge la temperature ambiente.
- Controlli la siringa, per verificare che sia la dose giusta, che non sia scaduta, che
non sia danneggiata e che il liquido sia limpido e non congelato.
- Scelga il sito di iniezione. I punti più adatti per l’iniezione sono la parte superiore della coscia e
l’addome, tranne l’area intorno all’ombelico. Cambi ogni volta il sito di iniezione.
- Si lavi le mani. Usi un batuffolo antisettico per disinfettare il sito di iniezione.
- Regga la siringa tramite il suo corpo con l’ago coperto che punta verso l’alto.
- Non regga la siringa tramite la testina dello stantuffo, lo stantuffo o la copertura dell’ago.
- Non tiri mai verso di se lo stantuffo.
- Non rimuova la copertura dell’ago della siringa pre-riempita fino a quando non è pronto a farsi
l’iniezione di Retacrit.
- Rimuova la copertura dalla siringa reggendo il serbatoio e tirando la copertura con delicatezza senza
girarla. Non spinga lo stantuffo, nè tocchi l’ago, nè agiti la siringa.
- Prenda una piega cutanea tra il pollice e l’indice senza schiacciarla troppo.
- Faccia penetrare l’ago a fondo. Il medico o l’infermiere le avranno mostrato come fare.
- Spinga lo stantuffo con il pollice fino in fondo per iniettare l’intera quantità di liquido. Lo spinga
lentamente e in modo uniforme, tenendo la pelle schiacciata.
- Quando lo stantuffo è spinto fino al suo limite, estragga l’ago e lasci andare la pelle.
- Quando l’ago è rimosso dalla pelle, potrebbe fuoriuscire un pò di sangue dal sito di iniezione. Questo
è normale. Può disinfettare il sito di inieizione premendo il batuffolo antisettico per qualche secondo
dopo l’iniezione.
- Riponga la siringa usata in un contenitore per i taglienti. Non cerchi di riposizionare il cappuccio
protettivo sull’ago.
– Non getti mai le siringhe usate nei contenitori dei rifiuti domestici.
Utilizzo del dispositivo di protezione dell’Ago
La siringa preriempita può essere corredata di un dispositivo di sicurezza per l’ago che protegge
dall’accidentale puntura dell’ago.
1. Esegua l’iniezione secondo la tecnica sopra descritta.
2. Mentre regge la siringa con le dita appoggiate sul suo bordo di supporto eserciti una pressione
sullo stantuffo fino a completamento dell’iniezione dell’intera dose. Il sistema di protezione
dell’ago NON si attiva se non è stata somministrata TUTTA la dose.
257
3. Rimuova l’ago dalla cute, quindi lasci lo stantuffo e la siringa si sposterà in avanti fino a
quando il sistema di protezione avrà ricoperto l’ago e si sarà fissato a posto.
Se usa più Retacrit di quanto deve
Retacrit ha un ampio margine di sicurezza ed è improbabile che si manifestino effetti indesiderati
dovuti a un sovradosaggio di questo medicinale. Informi immediatamente il medico o l’infermiere se
ritiene che la quantità di Retacrit iniettata sia stata eccessiva.
Se dimentica di usare Retacrit
Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose precedente.
Se interrompe il trattamento con Retacrit
Non sospenda il trattamento senza prima avere consultato il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di Retacrit, si rivolga al medico.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Informi immediatamente il medico se soffre di mal di testa, in particolare se si tratta di mal di testa
improvviso, acuto, simile all’emicrania, se si sente confuso o se ha convulsioni. Tali sintomi possono
essere segnali d’allarme di un aumento improvviso della pressione arteriosa, che richiede un
trattamento d’urgenza.
Informi il medico o l’infermiere se nota uno qualsiasi degli effetti in questo elenco.
Effetti indesiderati molto comuni
Questi possono interessare più di 1 persona su 10 trattate con Retacrit.
•
Sintomi simil-influenzali, mal di testa, dolore alle articolazioni, sensazione di debolezza,
stanchezza e capogiri.
•
In pazienti con malattia renale non ancora sottoposti a dialisi, è stata riferita congestione del
tratto respiratorio, come naso chiuso e mal di gola.
Effetti indesiderati comuni
Questi possono interessare fino a 1 su 10 persone trattate con Retacrit.
•
Aumento della pressione sanguigna. L’aumento della pressione sanguigna potrebbe richiedere
un trattamento con medicinali (oppure aggiustamento dei medicinali con cui è già in trattamento
per la pressione sanguigna alta). Il medico controllerà la pressione sanguigna a intervalli
regolari di tempo durante il trattamento con Retacrit, in particolare all’inizio della terapia.
•
Dolore al torace, mancanza di respiro, gonfiore doloroso alle gambe che potrebbe costituire un
258
•
•
•
sintomo di coaguli del sangue (embolia polmonare, trombosi venosa profonda).
Ictus (insufficiente afflusso di sangue al cervello, che potrebbe causare l’impossibilità di
movimento di uno o pù arti su un lato del corpo, incapacità a comprendere o a formulare un
discorso, oppure incapacità a vedere un lato del campo visivo).
Eruzione cutanea e gonfiore intorno agli occhi (edema), che potrebbero essere causati da una
reazione allergica.
Coagulazione nel rene artificiale.
Effetti indesiderati non comuni
Questi possono interessare fino a 1 su 100 persone trattate con Retacrit.
•
Emorragia cerebrale.
Effetti indesiderati rari
Questi possono interessare fino a 1 su 1 000 persone trattate con Retacrit.
•
Reazioni di ipersensibilità.
Effetti indesiderati molto rari
Questi possono interessare fino a 1 persona su 10 000 trattate con Retacrit.
•
Potrebbero verificarsi aumenti dei livelli delle piastrine, che sono normalmente coinvolte nella
formazione dei coaguli sanguigni. Il medico controllerà questi valori.
Effetti indesiderati con frequenza non nota
La frequenza di questi effetti indesiderati non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili.
•
Gonfiore, soprattutto nella zona degli occhi e delle labbra (edema di Quincke) e reazioni
allergiche simile allo shock con sintomi come formicolio, rossore, prurito, vampate e
accelerazione del polso.
•
Eventi vascolari e trombotici (coaguli del sangue) nei vasi sanguigni come impedimento
dell’afflusso di sangue al cervello, trombosi retinica, impedimento dell’afflusso di sangue al
cuore, attacco cardiaco, trombosi arteriosa, dilatazione delle pareti dei vasi sanguigni
(aneurisma).
•
Aplasia specifica della serie rossa (PRCA).La PRCA è stata segnalata in pazienti dopo mesi o
anni di trattamento per via sottocutanea (iniezione sotto la pelle) di eritropoietina. PRCA
significa impossibilità a produrre un numero adeguato di globuli rossi nel midollo osseo (vedere
paragrafo “Avvertenze e precauzioni”).
•
Prurito.
Altri effetti indesiderati
Pazienti con malattie renali
Aumento della pressione sanguigna, che può richiedere un trattamento farmacologico o
un aggiustamento del dosaggio dei medicinali che sta già assumendo per la pressione sanguigna
alta. Il medico potrà misurare regolarmente la pressione sanguigna finché usa Retacrit, in
particolare all’inizio della terapia.
Un’occlusione della connessione tra arteria e vena (trombosi dello shunt) può verificarsi
in particolare se ha una pressione sanguigna bassa o se ha complicazioni della fistola
arterovenosa. Il medico potrà controllare lo shunt e prescrivere un medicinale per prevenire la
trombosi.
Pazienti con tumori maligni
Coagulazione del sangue (eventi trombotici vascolari) (vedere paragrafo “Avvertenze e
precauzioni”).
259
-
Aumento della pressione sanguigna. Per questo motivo devono essere controllati i livelli di
emoglobina e la pressione sanguigna.
Al manifestarsi di qualsiasi effetto indesiderato avverta il medico, il farmacista o l’infermiere. Ciò vale
anche per quegli effetti indesiderati non elencati in questo foglio.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di
segnalazione riportato nell’Allegato V.
Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza
di questo medicinale.
5.
Come conservare Retacrit
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta e sul
cartone(“Scad.”/”EXP”). La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
La siringa può essere tolta dal frigorifero e lasciata a temperatura ambiente per un singolo
periodo massimo di 3 giorni (ma non al di sopra dei 25°C).
Tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Non getti nessun medicinalie nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Retacrit
–
Il principio attivo è l’epoetina zeta (prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee
cellulari ovariche di criceto cinese).
Retacrit 1 000 UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 siringa preriempita con 0,3 ml di soluzione iniettabile contiene 1 000 unità internazionali (UI)
di epoetina zeta (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 3 333 UI di
epoetina zeta per ml.
Retacrit 2 000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile contiene 2 000 unità internazionali (UI)
di epoetina zeta (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 3 333 UI di
epoetina zeta per ml.
Retacrit 3 000 UI/0,9 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 siringa preriempita con 0,9 ml di soluzione iniettabile contiene 3 000 unità internazionali (UI)
di epoetina zeta (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 3 333 UI di
epoetina zeta per ml.
Retacrit 4 000 UI/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 siringa preriempita con 0,4 ml di soluzione iniettabile contiene 4 000 unità internazionali (UI)
di epoetina zeta (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10 000 UI di
260
epoetina zeta per ml.
Retacrit 5 000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 siringa preriempita con 0,5 ml di soluzione iniettabile contiene 5 000 unità internazionali (UI)
di epoetina zeta (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10 000 UI di
epoetina zeta per ml.
Retacrit 6 000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile contiene 6 000 unità internazionali (UI)
di epoetina zeta (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10 000 UI di
epoetina zeta per ml.
Retacrit 8 000 UI/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 siringa preriempita con 0,8 ml di soluzione iniettabile contiene 8 000 unità internazionali (UI)
di epoetina zeta (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10 000 UI di
epoetina zeta per ml.
Retacrit 10 000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 siringa preriempita con 1,0 ml di soluzione iniettabile contiene 10 000 unità internazionali
(UI) di epoetina zeta (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 10 000 UI di
epoetina zeta per ml.
Retacrit 20 000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 siringa preriempita con 0,5 ml di soluzione iniettabile contiene 20 000 unità internazionali
(UI) di epoetina zeta (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 40 000 UI di
epoetina zeta per ml.
Retacrit 30 000 UI/0,75 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 siringa preriempita con 0,75 ml di soluzione iniettabile contiene 30 000 unità internazionali
(UI) di epoetina zeta (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 40 000 UI di
epoetina zeta per ml.
Retacrit 40 000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 siringa preriempita con 1,0 ml di soluzione iniettabile contiene 40 000 unità internazionali
(UI) di epoetina zeta (eritropoietina umana ricombinante). La soluzione contiene 40 000 UI di
epoetina zeta per ml.
Gli eccipienti sono sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio cloruro,
calcio cloruro diidrato, polisorbato 20, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico,
fenilalanina e acqua per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido cloridrico
(per regolare il pH).
Descrizione dell’aspetto di Retacrit e contenuto della confezione
Retacrit è una soluzione iniettabile limpida e incolore, contenuta in siringhe di vetro incolore
trasparente con ago fisso.
Le siringhe preriempite contengono da 0,3 ml a 1 ml di soluzione, a seconda del contenuto di epoetina
zeta (vedere paragrafo “Cosa contiene Retacrit”).
Una confezione contiene 1 o 4 o 6 siringhe preriempite con o senza dispositivo di protezione dell’ago.
Le confezioni multiple contengono 4 (4 confezione da 1) oppure 6 (6 confezioni da 1) siringhe
preriempite.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
261
Hospira UK Limited
Horizon
Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Regno Unito
Produttore
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Germania
HOSPIRA Enterprises B.V.
Randstad 22-11
1316 BN Almere
Paesi Bassi
Per ulteriori informazioni su Retacrit, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio:
België/Belgique/Belgien
Hospira Benelux BVBA
Tél/Tel: + 32 3 231 90 09
Lietuva
UAB Alvogen Baltics
Tel: + 370 5 2153088
България
Alvogen Pharma Bulgaria Ltd
Teл.: + 359 2 441 7136
Luxembourg/Luxemburg
Hospira Benelux BVBA
Tél/Tel: + 32 3 231 90 09
Česká republika
Hospira UK Limited
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Magyarország
Alvogen CEE Kft.
Tel.: + 361-476 0784
Danmark
Hospira Nordic AB
Tlf: + 46 (0)8 672 85 00
Malta
Hospira UK Limited
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Deutschland
Hospira Deutschland GmbH
Tel: + 49 (0) 89 43 77 77 0
Nederland
Hospira Benelux BVBA
Tel: + 32 3 231 90 09
Eesti
UAB Alvogen Baltics
Tel: + 370 5 2153088
Norge
Hospira Nordic AB
Tlf: + 46 (0)8 672 85 00
Ελλάδα
Aenorasis S.A.
Τηλ: + 30 210 6136332
Österreich
Hospira Austria GmbH
Tel: +43 (0)1 235 1 230
España
Hospira
Productos Farmacéuticos y Hospitalarios S.L.
Tel: + 34 914847100
Polska
Alvogen Poland Sp. z.o.o.
Tel.: + 482 24609200
France
Portugal
262
Hospira France
Tél: + 33 (0) 140 83 82 00
Hospira Portugal Lda
Tel: + 351 214857434
Hrvatska
Hospira UK Ltd
Tel.: + 44 (0) 1628 515500
România
Alvogen Romania SRL
Tel: + 40 21 351 0286
Ireland
Hospira Ireland Sales Limited
Tel: + 353 (0) 1 2946494
Slovenija
Hospira UK Limited
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Ísland
Hospira Nordic AB
Sími: + 46 (0)8 672 85 00
Slovenská republika
Hospira UK Limited
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Italia
Hospira Italia Srl
Tel: + 39 0812405912
Suomi/Finland
Hospira Nordic AB
Puh/Tel: + 46 (0)8 672 85 00
Κύπρος
Hospira UK Limited
Τηλ: + 44 (0) 1628 515500
Sverige
Hospira Nordic AB
Tel: + 46 (0)8 672 85 00
Latvija
UAB Alvogen Baltics
Tel: + 370 5 2153088
United Kingdom
Hospira UK Limited
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Questo foglio illustrativo è stato revisionato l’ultima volta il
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea
dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu.
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