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49°° SIMPOSIO AFI
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Risk Management e
Validazione
Sommario



Introduzione

Principi del risk management

Attributi e Parametri
Case Study

Mappatura del processo

Dalla mappatura alla classificazione

Mitigazione dei rischi
Conclusioni

Risultati

Documentazione

Difficoltà e vantaggi
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Risk Management e
Validazione
Risk Based
Validation
Cos’è il rischio?

Combinazione della probabilità (occurrence
“o”) che accada un danno e della gravità
(severity “s”) del danno stesso
Rischio  f o; s
Cause
Effetti (Pericoli)
Il “rischio” può essere mitigato ma non eliminato
Annex 20

II.6 Quality Risk Management as Part of
Production - Validation

To identify the scope and extent of verification,
qualification and validation activities (e.g.,
analytical methods, processes, equipment and
cleaning methods

To determine the extent for follow-up activities
(e.g., sampling, monitoring and re-validation)

To distinguish between critical and non-critical
process steps to facilitate design of a validation
study
Parametri di processo

Parametri di processo, sono le variabili quali pressione,
temperatura, ecc., che potrebbero variare durante una
produzione

Parametri critici [CPP] e non.

Critici: quando una variazione può influenzare la qualità del
prodotto.

Non Critici (funzionali): quando controllano il corretto funzionamento
del processo

Più parametri di processo possono essere controllate dallo
stesso componente (pompe, teste di dosaggio, ecc.)

Controllare i parametri critici equivale a tenere il processo
sotto controllo ovvero conoscere il processo (process
understanding
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Attributi di prodotto

Attributi


sono tutte le proprietà che possono essere riferite ai
componenti e al prodotto finito
Attributi Critici di Qualità [CQA]

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Proprietà fisica, chimica, biologica o microbiologica o
caratteristica che dovrebbe essere entro appropriati limiti,
intervallo o distribuzione per assicurare la qualità
desiderata del prodotto
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Esempio CPP / CQA
CQA
PP
Forza di
compressione
Durezza
X
Friabilità
X
Dissoluzione
X
Temperatura
ambiente
Velocità
compressione
X
Nessun impatto sui CQA
Impatto sui CQA
Parametro NON CRITICO
Parametro CRITICO
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A00-000-BBB-000-R00.ppt
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Risk Management e
Validazione
Case Study
Processo Produttivo

Il reparto in esame destinato alla produzione
di liquidi non sterili è stato mappato in 4 unità
operative di alto livello:
1.
HVAC (sistema di condizionamento dei locali e
della macchina ripartitrice)
2.
CIP (processo di cleaning del preparatore e
della ripartitrice)
3.
Preparatore (tank nel quale viene prodotta la
soluzione bulk)
4.
Ripartitrice
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Step dell’analisi

Ognuna delle 4 UO è stata analizzata:



Singolarmente
Stesse tecniche
Al livello di dettaglio necessario per l’identificazione
delle cause primarie e relativi controlli
Tecnica
Tool
Target
Mappatura delle unità
operative
IDEF-0 (Integrated DEfinition Function)
 Cosa
Analisi del rischio
FMEA (Failure Mode and Effect Analysis)
FTA (Fault Tree Analysis)
 Come
Classificazione dei
parametri critici per la
FMEA
 Quanto
Tecnica IDEF-0

Consente di modellare e di
strutturare un
sistema/processo/prodotto
attraverso:


Definizione delle funzioni/attività
(box)
Identificazione dei parametri che lo
influenzano:




Outputs: energia, informazioni e
materiali prodotti dal box
Inputs: energia, informazioni e materiali
che sono necessari per produrre gli
outputs
Controls: parametri che permettono di
avere un output corretto
Mechanisms: mezzi che supportano la
funzione
Mappatura di alto livello
(HVAC)
Set pressione
Set temperatura
Set portata
Limiti allarmi
Set umidità
Pressione vapore
Filtri
Temperatura aria
esterna
Acqua circuito deumidificazione
Portata acqua
Pressione aria strumenti
Aria condizionata
Aria espulsa
Aria esterna
Acqua recupero calore
Condizionamento
Acqua riscaldamento
Acqua recupero calore
Temperatura acqua
Allarmi
Aria strumenti
Acqua refrigerata
Portata aria
esterna
Acqua circuito deumidificazione
Acqua riscaldamento
A-0
Vapore
Acqua refrigerata
Segnale consenso ventilazione
Energia elettrica
Condensa
Unità di trattamento aria
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Mappatura di dettaglio
(HVAC)
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Dalla mappatura alla
classificazione

Una valutazione incrociata dell’analisi del rischio (FMEA)
e mappatura del sistema (IDEF-0) identifica quali sono i
controlli fondamentali per governare il processo
IDEF
FMEA
Box (funzione / attività)
Process step
(negazione)
Output
Potential failure effect
(negazione)
ID number
Potential
failure effects
S
E
V
Potential
failure modes
Input, Control, Mechanism
(box,effect,failure,cause)
Process step
Potential
causes
F
R
E
Current
process
controls
D
E
T
O
C
C
R
I
Actions
recommended
N S
e E
w V
N F
e R
w E
N D
e E
w T
Potential failure mode
N O
e C
w C
N
R
e
I
w
Classificazione dei pericoli (severity)

Il focus è la qualità del prodotto finito (
safety del prodotto)

La scala è specifica per il prodotto in esame
Ranking
Scala
Descrizione
S4
Alta
Lotto non conforme alle specifiche di
registrazione
S3
Media
Lotto non conforme alle specifiche funzionali
S2
Bassa
Deviazione
S1
Marginale
Nessun effetto qualitativo
Scala delle cause(occurrence)


L’occurrence rappresenta la probabilità che
una causa si manifesti generando l’evento
indesiderato (pericolo)
Nel caso specifico l’unità di misura sulla quale
basare tutti i parametri che definiscono il
rischio è il lotto e la relativa produzione annua
Classificazione
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Valore
Frequenza temporale
O5
Molto alta
5
Settimanale
O4
Alta
4
Mensile
O3
Moderata
3
Annuale
O2
Bassa
2
Lifetime
O1
Remota
1
Non rilevabile
Accettabilità del rischio
Rischio Inaccettabile  Due livelli di classificazione del
rischio:
Rischio Accettabile

Rischio inaccettabile: secondo il
criterio di accettabilità
aziendale e di progetto deve
necessariamente essere
mitigato e portato al livello di
accettabilità e deve essere
misurata l’efficacia delle
mitigazion (validazione)

Rischio accettabile: non
necessita di ulteriori mitigazioni
ma sul quale vengono
mantenuti i controlli attuali
(verifica e validazione degli
stessi)
Cosa validare
R’1

R1
Rischio R1

R2
R’2


Rischio R2

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Il rischio deve
essere mitigato
Verifica
dell’efficacia della
mitigazione
attraverso la
validazione
Conferma che
l’occurrence
relativa al rischio R2
non superi il valore
di soglia
20
Risk Management e
Validazione
Conclusioni
Risultati RA per un sistema HVAC




Dalla Risk Analysis per il
sistema di condizionamento
non sono stati rilevati pericoli
critici ma soltanto deviazioni
di processo
I parametri risultano perciò
classificabili come funzionali
Solo il 25% dei sistemi di
controllo precedentemente
validati risultano essenziali per
il corretto monitoraggio del
sistema
La strategia adottata (ricambi
a magazzino) per un pericolo
con frequenza bassa si è
rivelata antieconomica
RBV e business



Risk management come
strumento di analisi business è
complementare a quella di
qualità
L’obiettivo consiste nel valutare
l’impatto economico, legato al
tempo di non disponibilità
dell’impianto, delle cause
individuate nelle fasi precedenti
Possibili utilizzi

Impatto sull’efficienza del
processo
Manutenzione preventiva
/ contingengy


Conoscenza dell’affidabilità dei
sistemi (OEE), dei tempi di
ripristino, riparazione e
acquisizione
Determinazione dei costi legati
alle potenziali mancate
produzioni e dei costi correlati
alle mitigazioni (Cost / benefit
analysis)
Tutte le informazioni sono già
state generate
Annex 20 e documentazione

Annex 20 (ICH Q9) è una linea
guida:



Descrive un approccio
sistematico al quality risk
management [QRM]
fornisce esempi e principi per le
possibili applicazioni degli
strumenti di risk analysis nella
realtà farmaceutica.
In particolare cita due principi:


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La valutazione del rischio
dovrebbe essere basata sulla
conoscenza scientifica e
fondamentalmente legata alla
sicurezza per il paziente.
Il livello di dettaglio, formalismo e
documentazione del processo di
QRM dovrebbe essere
commensurato al livello di
rischio.
24
RBV e documentazione
RBV difficoltà

L’applicazione di un approccio RBV richiede:





Un notevole cambio culturale
Competenze aziendali non sempre presenti
(e.g.. risk manager)
La creazione di un team aziendale con differenti
competenze
Tempi di applicazione, dipendenti dalla
complessità del processo, ma comunque
abbastanza lunghi
Costi maggiori in fase di progettazione (minori in
fase di gestione e implementazione)
Vantaggi di un approccio RB




Semplificazione delle attività di qualifica e
validazione conseguente riduzione dei costi
ma mantenendo la qualità desiderata
Consistenza delle scelte e tracciabilità
attraverso i documenti di Risk Management
Valutazione delle frequenze con le quali
effettuare le qualifiche periodiche
Comunicazione di un razionale emerso da
una analisi del rischio attenta e strutturata
 PROCESS UNDERSTANDING
Risk Management e
Validazione
Grazie per l'attenzione