Il Razionale dell’Utilizzo della
Plasmaferesi Selettiva
nell’Ipoacusia Improvvisa
Dott. Nicola Romano Dott. Gianpaolo Russi
U.O. di Medicina Trasfusionale e Immunoematologia
(Dir. Dott. Paolo Rivasi)
Az. Ospedaliera Arcispedale S.Maria Nuova di Reggio Emilia
Vascolarizzazione
L’arteria labirintica,
emette un ramo
cocleare ed un ramo
vestibolo-cocleare ed
uno vestibolare. Le
arteriole raggiungono
i loro territori
terminali attraverso la
scala vestibolare e la
lamina spirale ossea
primaria (Benninghoff
& Goerttler)
Perdita improvvisa dell’Udito
(Sudden Sensorineural Hearing Loss)
Le alterazioni vascolari del microcircolo sono tra le probabili
cause della SSHL
È spesso presente aumento di fibrinogeno, LDL-C con
alterazione della viscosità plasmatica e dell’aggregazione
eritrocitaria.
Il Sangue
Il sangue è un tessuto fluido caratterizzato
da un flusso laminare, la cui
rappresentazione grafica si presenta in
forma ogivale, con gli strati più interni che
scorrono più veloci rispetto a quelli
marginali, sino ad arrivare alla condizione
limite, di uno strato parietale quasi
immobile rispetto al rimanente tessuto in
movimento
Emoreologia
E’ la scienza che studia in vitro le proprietà
del flusso sanguigno e le alterazioni dei
suoi componenti
Flusso = Pa – Pv/Resistenza
Un aumento della viscosità del sangue,
comporta un aumento della resistenza al
flusso e quindi una riduzione dello stesso
flusso
Fattori che possono aumentare la
viscosità del sangue
• Aumento della viscosità del plasma
• Aumento del numero dei globuli rossi
• Aumentata aggregabilità dei globuli rossi
• Diminuzione della deformabilità dei globuli rossi
Iperviscosità plasmatiche
La viscosità plasmatica
varia al variare della
concentrazione di
alcune proteine, in
particolare del
fibrinogeno in
relazione al suo
elevato peso
molecolare
•
•
•
•
•
Iperfibrinogenemie
Waldeström
Collagenopatie
Crioglobulinemie
Mieloma multiplo
Nel mieloma multiplo la viscosità
è normalmente più alta
rispetto a quella dei controlli
normali, ma è spesso
compensata dall’anemia
(ematocrito ridotto)
Iperviscosità da aumentata
concentrazione dei globuli rossi
Policitemia vera
Poliglobulie secondarie
In tutti i pazienti con policitemia vera, con o
senza terapia citoriduttiva è consigliabile
mantenere il valore dell’ Hct al di sotto del
45% per ridurre al minimo il rischio
tromboembolico
Iperviscosità da anormalità
cellulari
Sferocitosi
Anemie falciformi
Leucemie
Emoglobinopatie
Iperviscosità secondarie
• Diabete
• Neoplasie
• Fumo
• Disidratazione
• Shock ipovolemico
• Ipertensione
• Iperdislipidemie
Northwich Park Heart Study
1986
Framingham 1987
Goteborg 1987
Procam 1987
Caerphilly-Speedwell 1991
Questi studi hanno
confermato l’associazione
statistica significativa tra
alti livelli di fibrinogeno e
trombosi arteriose. Tale
associazione è stata
confermata per il F. VII
nel primo studio e per la
viscosità nell’ultimo studio
Suckfull M.
Heparin-induced Extracorporeal Low Density
Lipoprotein Precipitation Apheresis: A New
Therapeutic Concept in the Treatment of the Sudden
hearing Loss.
Therapeutics Apheresis 5(5):377-383 2001
Studio Randomizzato Pilota:
20 Pazienti trattati entro 5 giorni dall’insorgenza
della sintomatologia con 1 seduta di LDL-Aferesi
(sistema HELP) presentavano un recupero migliore
dell’udito rispetto a 10 pazienti trattati con
prednisolone e destrani per 10 giorni
Pure-tone thresholds:
miglioramento nel
gruppo trattato con
LDL-Aferesi dopo 48
ore (p<0,034), e dopo
6 settimane
Cos’è l’aferesi
Rimozione dal sangue intero in circolazione extracorporea
di:
Cellule (globuli rossi, cellule della serie bianca,
piastrine): citoaferesi o citodeplezione
Plasma: Plasmaferesi o plasma-exchange
La rimozione di plasma ne rende necessaria la sostituzione con
soluzioni di elettroliti o colloidi o con plasma da donatore
Singoli componenti plasmatici: plasmaferesi
selettiva
Vantaggi clinici dell’aferesi selettiva
• Rimozione selettiva delle proteine patogene
• Recupero elevato delle proteine fisiologiche
• Possibilità di ottimizzare l’efficacia clinica del
trattamento processando volumi ematici e
plasmatici adeguati e ripetuti senza dover
utilizzare liquidi di sostituzione con
minimizzazione delle reazioni avverse
PLASMAFERESI SELETTIVA
Rimozione selettiva di singoli componenti
plasmatici patogeni o in eccesso:
Autoanticorpi,
Immunocomplessi,
Molecole di adesione,
Citochine e mediatori della flogosi,
LDL-C,
Lp(a),
Fibrinogeno
Filtrazione a
Cascata
Ingresso
Plasma
 Pori = 0.01 - 0.06 micron
Uscita Plasma verso
il paziente
Albumina, IgA, IgG
IgM, LDL-C, Fibrinogeno
Mod. da Torloni MD - 2000
LDL-AFERESI:
Adsorbimento con destrano solfato
LIPOSORBER LA-15
MA-03
Adsorbimento con destrano solfato
• Legame covalenti del Destrano Solfato a microsfere di cellulosa
• Interazione elettrostatica tra le ApoB cariche positivamente e le
catene di Destrano solfato cariche negativamente
• Rigenerazione della colonna utilizzando una soluzione di NaCl
0,7 molare
LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P.
• H.E.L.P.
deriva dall’inglese “Heparin induced
Extracorporeal LDL Precipitation”
• Metodica selettiva in cui LDL-C, Lp(a) e Fibrinogeno
vengono eliminati mediante precipitazione indotta da
eparina a pH 5,12
Plasmat
Futura
Plasma
LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P.
Paziente
Sangue
intero
Plasma a pH
fisiologico
Separazione
Plasma
Parte cellulare
Aggiunta al
Plasma di
Buffer con
Eparina a pH
4.85
Dialisi e
Ultrafiltrazione
H2O
Precipitazione di LDL-C
e Fibrinogeno a pH 5.12
Adsorbimento
eparina
Plasma
senza LDL
Filtrazione
LDL-C e
Fibrinogeno
Precipitazione LDL
e Fibrinogeno
Heparin induced
Extracorporeal
LDL and Fibrinogen
Precipitation
LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P.
Condizioni teoriche
LDL
Fibrinogeno
Lp(a)
HDL
120
100
% Precipitato
80
60
40
20
0
3,8
4
4,2
4,4
4,6
4,8
5
5,2
5,4
pH Tampone acetato
5,6
5,8
6
6,2
Accessi Vascolari
• Vene Periferiche
Utilizzo di aghi di calibro adeguato (16-18G) per mantenere
flussi soddisfacenti.
Tono muscolare adeguato
– Antecubitali del braccio
– Altre vene superficiali purchè di calibro adeguato
• Vene Centrali
CVC a doppio lume con possibilità di flusso adeguato con
lunghezza tale da consentire in fase di prelievo il corretto
mescolamento tra sangue ed anticoagulante e da evitare
fenomeni di ricircolo e struttura che eviti il collasso con
flussi elevati
– Succlavia; Femorale; Giugulare interna
ANTICOAGULANTI
ACIDO CITRICO (ACD-A)
• Blocca la cascata coagulativa Ca++-dipendente
• Si usa con un rapporto tra 1:10 e 1:14
• Rischio di ipocalcemia dovuta a:
– Rimozione del calcio plasmatico
– Impiego di albumina o plasma (ricco di citrato) come liquido
di sostituzione
• Qualora si verifichi ipocalcemia vanno somministrati ev 10 ml di
Ca gluconato
EPARINA
• Potenzia l’attività dell’antitrombina III
• Si utilizza solo nelle procedure terapeutiche
• Dosaggi bassi (0.5-2 UI/ml) sufficienti a prevenire la
coagulazione del circuito extracorporeo
• Rischi di emorragie e reazioni allergiche, trombocitopenia,
osteoporosi ed alopecia
• 1 mg di Eparina (5000 UI) viene neutralizzato da 1 mg di
Protamina (5 ml 1%)
Correlate all’AFERESI
Correlate alla
patologia del
PAZIENTE
•Dovute ai liquidi di sostituzione
Sovraccarico, ARDS, Edema
Allergie, Ipocalcemia,Infezioni
•Da deplezione proteica e cellulare:
Rischi di sanguinamento, infezioni
Farmacocinetica alterata
•Dovute ai materiali ed alle tecniche
Embolie, emolisi, ematomi,
Reazioni anafilattiche
COMPLICANZE
LDL-AFERESI: Effetti collaterali
• Olbricht, nel 92, ha descritto 2 casi di reazione anafilattoide
•
•
in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti a LDLaferesi con colonne al Destrano Solfato
La reazione era dovuta
ad un aumento della
concentrazione ematica di bradichinina.
Questa aumenta in presenza di polianioni, ma viene
catabolizzata nel sangue dalle chininasi.
Poiché quest’ultima è simile all’enzima che catalizza la
conversione dell’Angiotensina II, viene inibita nella sua
azione dagli ACE-Inibitori con aumento dei livelli ematici di
bradichinina
Va quindi sospesa la somministrazione di farmaci ipotensivi
ACE-inibitori durante LDL-Aferesi con colonne al destrano
solfato.
Piastrinopenia da eparina
• Complicanza clinicamente importante per
comparsa di trombosi venose/arteriose
• Dovuta a comparsa di IgG dirette verso il
complesso eparina-PF 4
• Rischio di HIT
UFH bovina > UFH porcina > LMWH
Quando sospettare?
Riduzione del numero delle piastrine di
almeno il 50% o numero di piastrine
< 100.000 se:
Eparina in corso o entro 2 settimane
Comparsa di trombosi o necrosi cutanea con
eparina in corso o entro 2 settimane
Tossicità da citrato
• Forme lievi: parestesie periferiche ed
irrequietezza
• Forme gravi: aritmie
LDL-Aferesi e omeostasi vascolare
Effetto di una singola HELP-aferesi sull’omeostasi vascolare
Metabolismo
lipidico
Coagulazione
Emoreologia
Colesterolo
totale
- 52%
Fibrinogeno
- 56%
Viscosità
plasmatica
- 14%
LDLColesterolo
- 56%
Trombina
- 55%
Aggregabilità
eritrocitaria
- 60%
HDLColesterolo
+ 14%
Fattore V
- 57%
Aggregabilità
piastrinica
- 56%
VLDLColesterolo
- 52%
Fattore VII
- 35%
Ossigenazione
muscolare
periferica
+ 43%
Lp(a)
- 52%
vWF
- 56%
Riserva di flusso
coronarico
+ 14%
Trigliceridi
- 50%
AT III
- 25%
Reattività
cerebrale al CO2
+ 14%
Jaeger B.R.: Therapeutic Apheresis 5(3):207-211, 2001
LDL-Aferesi: Effetti “Pleiotropici”
• Modificazione di dimensioni e densità (J Lipid Res 41:727, 2000)
e dell’ossidabilità delle LDL (Atherosclerosis 126: 305, 1996).
• Aumento della vasodilatazione endotelio-dipendente (Circulation
95: 76, 1997).
• Riduzione della viscosità e dell’aggregabilità eritrocitaria (Ther
Apher 5:372, 2001).
• Riduzione delle molecole di adesione (VCAM, ICAM) (J Clin
Apher 17: 38, 2002).
• Riduzione della PCR e dei fattori proinfiammatori
(Atherosclerosis 158:495, 2001).
• Riduzione del tissue factor e dei fattori procoagulativi
(Atherosclerosis 175:145, 2004).
Quale razionale per la plasmaferesi selettiva?
LDL-C
Ripristina l’autoregolazione
e le capacita vasomotorie
del microcircolo
influenzando la sintesi di
NO endoteliale
Lp(a)
 Fibrinogeno
Molecole Adesione
Diminuisce la viscosità
plasmatica e l’aggregazione
eritrocitaria migliorando
l’emorelogia e abbassando il
rischio tromboembolico
Evita l’attivazione
endoteliale con
alterazione
dell’emoreologia
abbassa il rischio
tromboembolico
Microcircolo
 Funzione Endoteliale
 Emoreologia
Trattamento della SHL con HELP-Aferesi
• Permette rimozione selettiva e
contemporanea di LDL-C, Fibrinogeno e
Lp(a).
• Seduta unica con trattamento aferetico di un
volume plasmatico (3000-4000 ml di
plasma).
• Doppio accesso venoso con aghi fistola da
17G
• Anticoagulazione con Eparina
• Durata della procedura: circa 120-150
minuti
Trattamento HELP a lunga durata (4 litri)
• Modifica del menù “Imposta parametri” per permettere
•
•
un trattamento HELP a lunga durata
( end-point 4 litri )
Modifiche “disposable”:
–
–
–
Raggiunti i 3 litri viene sostituita una sacca di dialisato esausto
con una sacca nuova
Viene sostituita la sacca di scarto piena con una vuota
E’ necessario sostituire anche il buffer acetato
• Indicazioni
–
–
–
–
Pazienti di peso elevato
Pazienti con valori iniziali di LDL-C elevati
Necessità di immediato effetto emoreologico (Sudden Hearing
Loss)
Compliance e richieste specifiche del paziente
(ferie, impegni di lavoro)
LDL-Aferesi e Farmaci
• Sinergia d’azione con aumento dell’indice
terapeutico sia farmacologico che aferetico
• Sincronizzazione
delle
due
opzioni
terapeutiche per ottenere un effetto additivo
con diminuizione dei dosaggi farmacologici e
distanziamento delle sedute aferetiche
LDL-Aferesi: Conclusioni
• Terapia di prima scelta, supportata da evidenze
•
•
scientifiche, nel trattamento delle forme di
Ipercolesterolemie Familiari Omozigote e nelle forme
Eterozigoti Refrattarie alla terapia tradizionale.
Le evidenze scientifiche sugli effetti metabolici ed
emoreologici della LDL-Aferesi aprono nuove
prospettive terapeutiche.
Procedura terapeutica ad alto impatto tecnicoprofessionale ed organizzativo che necessita di:
Personale addestrato con strumentazione e
locali adeguati;
Collaborazione multi-disciplinare;
“Solo
in pazienti ben selezionati
e studiati si può essere più
aggressivi nella terapia delle
ipoacusie improvvise”
SCUSATEMI SE VI HO
ANNOIATO