ESCREZIONE DEI FARMACI
DALL’ORGANISMO
ELIMINAZIONE = escrezione e/o biotrasformazione
PRINCIPALI VIE DI ESCREZIONE:
-renale (via principale per sostanze endogene o esogene)
-biliare
-polmonare, etc.
La cinetica di eliminazione è solitamente di I ordine (tranne per quelle sostanze come
per es. fenitoina o alcool la cui eliminazione si basa su processi metabolici o di
escrezione attiva renale => I ordine solo al di sotto delle conc saturanti il sistema di
biotrasformazione o di trasporto).
VELOCITA’ DI ELIMINAZIONE
Cinetica di I ordine
A dosi terapeutiche i farmaci sono in genere eliminati secondo una cinetica di I ordine, in
cui la velocità di eliminazione è correlata alla concentrazione di farmaco nel plasma:
V=KC
Secondo questo tipo di cinetica, nell’unità di tempo viene eliminata non una quantità
costante, bensì una frazione costante del farmaco (l’emivita è costante).
Una cinetica di I ordine si osserva in genere quando l’eliminazione:
1. non avviene tramite un sistema saturabile (carrier o enzima metabolizzante);
2. vi è un sistema saturabile, ma il farmaco è usato a dosi basse che non lo saturano (in
genere dosi terapeutiche di farmaco).
Cinetica di ordine zero
Quando il sistema saturabile (enzima o carrier) viene saturato, la velocità di eliminazione è
costante e non dipende dalla concentrazione plasmatica del farmaco.
V = k C°
Nella cinetica di ordine zero si elimina una quantità costante (non una frazione costante di
farmaco).
NB: sotto saturazione il trasporto dipende dal legame del F al trasportatore e quindi dalla
conc di farmaco => cinetica di primo ordine
EMIVITA (t1/2): tempo necessario a dimezzare la
concentrazione plasmatica di farmaco
C = C0 x e-kt
C = concentrazione al tempo t
C0 = concentrazione iniziale
k = costante di eliminazione
e = base dei log naturali
Per t = t1/2 → C/C0= 0,5
 log C/C0 = log 0,5 = -0,693
Poiché C/C0= e-kt => -0,693 = -k t1/2

t1/2 = 0,693
k
L’intervallo di tempo che separa due punti in cui il
valore di con del secondo sia la metà del primo è
sempre lo stesso e dipende dalla pendenza della
retta => L’emivita è un intervallo fisso,
indipendente dalla concentrazione di partenza ed
esprime l’efficienza dei processi di eliminazione.
CLEARANCE
IL VOLUME DI SANGUE VIRTUALMENTE RIPULITO DEL FARMACO
NELL’UNITA’ DI TEMPO
Dopo la distribuzione, la quantità di F presente nell’organismo è = Vd x Cp
La quantità eliminata nell’unità di tempo (Qe) = ke x Vd x Cp, ovvero sarà
equivalente alla quantità di farmaco presente in un volume di plasma = ke x Vd.
Nell’unità di tempo, ke x Vd litri di plasma vengono ripuliti (cleared) del farmaco.
Cl = Ke x Vd
Qe = Cl x Cp (consente di calcolare la Cl misurando Qe e Cp del F)
Poiché T1/2 = 0,693/Ke => T1/2 = 0,693 x Vd / Cl => Vd = T1/2 x Cl / 0,693
L’emivita è indipendente dalla dose di F somministrata
Farmaci con emivita breve (k elevata) sono eliminati rapidamente (e viceversa)
Farmaci con un elevato Vd hanno emivita lunga (deposito)
Patologie a carico degli organi deputati all’eliminazione riducono la Cl =>
aumentano l’emivita
La tabella seguente mostra come l'etosuccimide (antiepilettico) e la
flucitosina (antifungino) presentano lo stesso volume di distribuzione, ma
l'emivita dell'etosuccimide è 10 volte maggiore rispetto a quella della
flucitosina in quanto la clearance della prima è circa 10 volte inferiore a
quella della seconda. Per contro, la digossina e la flucitosina presentano una
clearance simile, ma la digossina ha un volume di distribuzione circa 8 volte
maggiore e questo rende ragione della sua emivita più lunga.
Clearance d’organo = flusso plasmatico x indice di estrazione [(Ca-Cv)/Ca]
ESCREZIONE RENALE
Il rene riceve ca. 1,3 L/min di
sangue (25% gittata cardiaca) –
flusso plasmatico totale = ca.
650 ml/min
130 ml/min
Riassorbimento
del 99% di
acqua + farmaci
lipofili e con CR
non troppo
basso
FILTRAZIONE GLOMERULARE = ca. 130 ml/min
Un F non riassorbito o escreto a livello tubulare e non legato alle proteine
plasmatiche avrà Cl = 130 ml/min (es. inulina)
RIASSORBIMENTO PASSIVO TUBULARE
Il tubulo contorto prossimale ha un’elevata superficie di scambio (microvilli) e
provvede al riassorbimento di massicce quantità di acqua (> 90% del filtrato
glomerulare) e soluti, nonché al mantenimento della riserva alcalina (riassorbimento
di bicarbonato).
I farmaci lipofili vengono quasi completamente riassorbiti a livello del tubulo
prossimale e (in < misura) dell’ansa di Henle (Cl trascurabile).
Farmaci con CR intermedio avranno una Cl < 130 ml/min (> Cl F lipofili).
Per gli acidi e le basi deboli il riassorbimento dipende dal pKa (l’urina è più acida del
plasma, l’alcalinizzazione favorisce l’escrezione degli acidi come i barbiturici, mentre
l’acidificazione favorisce l’escrezione delle basi come le amfetamine).
TRASPORTO ATTIVO TUBULARE
Sistemi di trasporto specifici per il riassorbimento di glucosio, aa, etc. (compaiono
nelle urine solo se si satura il sistema di trasporto)
Due sistemi di secrezione attiva di F a livello del tubulo prossimale (anioni o cationi)
TRASPORTO DEGLI ANIONI ORGANICI
Sistema poco specifico (composti carbossilati, acidi dissociati, sulfoni, sulfonamidi,
metaboliti coniugati con glicina, solfato o acido glucuronico, etc.).
Il para-amminoippurato (PAI), a concentrazioni tali da non saturare il sistema di
trasporto, viene escreto completamente con le urine (Cl = 650 ml/min).
Farmaci escreti per trasporto attivo:
antinfiammatori (salicilati, fenilbutazione)
antibiotici (penicillina, cefalosporine)
diuretici (furosemide, ac. etacrinico, tiazidici)
probenecid (riduce la secrezione tubulare di penicillina => aumento emivita)
NB: gli anioni possono essere riassorbiti a livello tubulare attraverso un sistema più
specifico di quello di secrezione. Il probenecid è usato per inibire il riassorbimento
di acido urico nell’iperuricemia o nella gotta.
TRASPORTO DEI CATIONI ORGANICI
Anche questo sistema di trasporto è saturabile => possibile competizione.
I composti eliminati devono possedere un gruppo amminico, carico positivamente al
pH fisiologico. Es: neurotrasmettitori amminici (Ach, DA, 5-HT, istamina) e
metaboliti (creatinina).
Farmaci escreti per trasporto attivo:
Alcaloidi naturali e loro derivati (atropina, neostigmina)
Isoproterenolo, esametonio
Analgesici oppiacei (morfina, meperidina)
NB: la clearance della creatinina rappresenta un buon indice della funzionalità
renale. Aumenti della creatininemia indicano ridotta funzionalità renale => ridotta
clearance dei farmaci eliminati principalmente per via renale.
Nel neonato i sistemi di trasporto tubulare sono ancora poco sviluppati => ridotta
clearance renale dei farmaci.
=