ANDROLOGIA OGGI : TRA UROLOGIA ED
ENDOCRINOLOGIA
Bronte 30 Giugno 2006
VARICOCELE ED INFERTILITA'
GIANCARLO MINALDI
Clinica Urologica Università di Catania
P.O. di Acireale/ASL 3
VARICOCELE E FERTILITA’

1856: Curling per primo sospetta una probabile connessione tra
varicocele ed infertilita’ maschile

1889: Bennet segnala che la qualita’ dello sperma era migliorata dopo
correzione chirurgica del varicocele
DEFINIZIONE DI VARICOCELE
IL VARICOCELE E’ UNA PATOLOGIA
CARATTERIZZATA DALLA COMPARSA DI
VARICI DEL PLESSO PAMPINIFORME
Il corredo vascolare venoso del funicolo spermatico è un
sistema venoso convergente a marcato decremento numerico dei
componenti

Gruppo venoso anteriore
(numerose variazioni) efferente del
didimo e della testa dell’epididimo:
- a destra estua nella vena cava
(valvole ostiali);
- a sinistra estua nella vena renale
(senza valvole ostiali) mediante la
vena spermatica interna.
I dati circa l’esistenza, il numero, la
posizione e la competenza delle
valvole nelle vene testicolari sono
discordi.
• La diversa angolatura di innesto della vena spermatica destra e sinistra e
la lunghezza della colonna ematica spiegherebbero la maggiore incidenza
del varicocele idiopatico a sinistra

Gruppo venoso posteriore
efferente del corpo e della coda
dell’epididimo, estua nell’arco della
vena epigastrica inferiore > vena
iliaca esterna.
.
Anastomosi artero-venose

Vena deferenziale > vene vescicali superiori ed inferiori > plesso vescicoprostatico > vena iliaca interna

Vena cremasterica > vena epigastrica inferiore > vena iliaca esterna o vena
safena.

Vena pudenda esterna ( drena le vene superficiali dello scroto ) > arco della
grande safena o vena femorale > vena iliaca esterna

La esistenza di anastomosi tra i plessi pampiniformi e le vene testicolari di
ciascun lato con quelle controlaterali a livello scrotale, infrapubico, pelvico e
addominale è stata riportata da diversi Autori ma non sempre confermata
nelle indagini radiologiche.
CLASSIFICAZIONE OBIETTIVA SEC. DUBIN E AMELAR (1970)




Subclinico
1° grado – Evocabile
2° grado – Palpabile
3° grado – Visibile
Non esistono a tutt’oggi evidenze
sufficienti a sostenere un nesso tra
entità del varicocele, gravità del
danno seminale e predittività del
recupero di tale danno dopo
correzione del varicocele.
CORRELAZIONE FRA MATURAZIONE PUBERALE E
INSORGENZA DEL VARICOCELE

Dato derivante dalla osservazione su soggetti non preselezionati come
nell’ambito della popolazione scolastica.

17,72 % incidenza nell’età peripuberale

9,9 % grado moderato-severo
Steeno 1991
CORRELAZIONE TRA MATURAZIONE PUBERALE E
INSORGENZA DEL VARICOCELE

Non infrequente in età prepuberale : 2,47 %

Maggiore incidenza nelle prime fasi della pubertà (comparsa di erezioni,
peluria, incremento del volume testicolare)
- 26,66 % nei soggetti con erezione
- 7,11 % nei soggetti senza erezione
Gattuccio 1988
COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI

- 2,93% nei soggetti senza varicocele
- 36,8% nei soggetti con varicocele
Ristic 1986


Soggetti senza varicocele:
volume uguale
volume dx > sn
75,06 %
17,68 %
Soggetti con varicocele:
54,51 %
34,33 %
Soggetti con varicocele:
30 %
volume sn > dx
7,25 %
11,16 %
Gattuccio
con varicocele di grado severo:
80 %
Steeno,El-Gohary 1991
LA COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI SI
ACCENTUA CON IL PROGREDIRE DEL GRADO DI VARICOCELE

Nel varicocele sinistro di III grado:
- 65 % dei soggetti con riduzione del volume del testicolo omolaterale;
- 24 % dei soggetti con volume dei 2 testicoli uguale.
Gattuccio
COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI IN
10.000 ADOLESCENTI OSSERVATI

Ipotrofia testicolare omolaterale:
- 50 % negli adolescenti con varicocele;
- 68 % negli adolescenti con varicocele di III grado.
D’Agostino 1996

La maturazione puberale è sostenuta dalla crescita volumetrica del testicolo.

Supporto nutrizionale da condizioni di iperafflusso arterioso alla gonade
tramite tre sistemi arteriosi (spermatico, deferenziale, cremasterico)
secondario alla attivazione gonadotropinica che segna l’inizio della pubertà.

Ritorno venoso di competenza della spermatica interna che appare
meiopragico.

Tanto più “criticamente” si realizza questo iperafflusso, tanto più facilmente si
viene a determinare una discrepanza artero-venosa che cerca di trovare in
compensi vascolari un qualche equilibrio.

Nella critica instabilità della dinamica vascolare e parziale validità dei
meccanismi di compenso attivati si può iterpretare il contenimento della
prevalenza del varicocele nelle fasi più avanzate della pubertà.

Nella maggior parte dei casi il varicocele compare con le prime fasi della
maturazione puberale e la compromissione gonadica raggiunge la sua
maggiore espressione in questa fase mantenendosi poi costante al progredire
dell’età e della maturazione puberale.

Alla visita di leva sostanziale stabilità della incidenza (19 %) che suggerisce la
possibilità di un qualche compenso emodinamico nella patogenesi di questa
affezione.
PREVALENZA DI VARICOCELE ALLA VISITA DI LEVA
Autore
Lewis(Usa)
Appleby(Usa)
Clarke(Usa)
Johnson(Usa)
Bergman(Sve)
Wutz(Ger)
Thomason(Usa)
Alcalay(Isr)
Pricolo(Ita)
MenchiniF.(Ita)
MenchiniF.(Ita)
Serao(Ita)
Zenico(Ita)
Rizzotto(Ita)
Gontero(Ita)
Anno
1950
1955
1966
1970
1974
1977
1979
1986
1990
1991
1991
1993-94
1994
1997
1997
N. osservazioni
1500
4000
189
1592
122
3490
909
1479
18800
6548
4817
9173
2472
11897
8000
74988
Varicocele %
16,5
10,0
8,0
9,5
4,1
5,2
30,7
9,1
4,12
16,9
17,7
16,0
13,0
17,5
17,9
13,08 %
COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI NEL
VARICOCELE RILEVATO ALLA VISITA DI LEVA

Menchini Fabris: 65,3 % dei soggetti con varicocele

Rizzotto: 47,6 % riduzione accertata in presenza di varicocele di grado
elevato
PREVALENZA DI VARICOCELE ALLA VISITA PER IDONEITA’
SPORTIVA
Autore
Età
Sede
Foresta (1987)
Di Luigi (1995)
Roggia (1994-95)
14-25
8-30
11,25
Padova
Roma
Gallarate
Osservazioni
1433
1236
904
3573
Varicocele %
11,1
37,9
28,0
25,6 %
VARICOCELE E SPERMATOGENESI

L’alterazione della spermatogenesi è da sempre oggetto di accanite discussioni
poiché in molti pazienti portatori di varicocele non vengono osservate
anomalie seminali.

I pazienti con varicocele costituiscono la percentuale sicuramente più
rilevante dei pazienti infertili che mostrano alterazioni quali - quantitative dei
parametri seminali.
ALTERAZIONI DEI PARAMETRI SEMINALI
 Astenozoospermia
 Teratozoospermia
 Presenza di cellule immature
soprattutto spermatidi
 Oligozoospermia
DISORDINI DELLA SPERMATOGENESI

Esfoliazioni delle cellule germinali
immature nel lume tubulare

Riduzione delle cellule germinali a
differenti stadi di arresto
maturativo

Alterazioni delle cellule del Sertoli

Alterazioni del compartimento
interstiziale

Incremento o atrofia delle cellule di
Leydig
LESIONI PIU’ FREQUENTEMENTE RISCONTRABILI A CARICO
DEI DIVERSI DISTRETTI TESTICOLARI NEL VARICOCELE
(da Spera Varicocele 2000)

Epitelio seminifero
Arresto maturativo modesto (oligosperrmiogenesi)
Arresto maturativo grave (fase spermatocitica-spermatogoniale)
Sindrome a sole cellule del Sertoli acquisita

Parete tubulare
Ispessimento degli strati acellulari PAS-positivo 4%
PAS-negativo 36%
Ispessimento combinato cellulare e acellulare (PAS negativo)
Ispessimento o iperplasia degli strati cellulari

72 %
24 %
4%
40 %
40 %
38 %
Tessuto interstiziale
Involuzione cellule di Leydig (degenerazione vacuolare, incarceramento)
Ispessimento della parete dei vasi
62 %
Riduzione rapporto cellule Leydig/fibroblasti
Fibrosi massiva
Iperplasia (relativa) cellule di Leydig
90 %
20 %
7,4 %
2,4 %
ALTERAZIONI SPERMATICHE

Analisi meiotica: percentuale di cellule aploidi significativamente minore nel
testicolo sinistro in soggetti con varicocele omolaterale di vario grado rispetto
ai controlli, condizione presente anche nel testicolo controlaterale anche se di
entità molto meno rilevante. Iwamoto e coll., 1997

Citometria a flusso tramite agoaspirato e citometria ad immagine per l’analisi
quantitativa del DNA mostrano nei soggetti normospermici con varicocele
una percentuale di cellule aploidi significativamente minore nel testicolo
sinistro rispetto ai controlli. Iwamoto e coll., 1997

Incremento percentuale delle cellule apoptotiche. Simsek, 1998

Deterioramento della sintesi del DNA in entrambi i testicoli. Tanaka, 1998
IPOTESI SUL DANNO DELLA SPERMATOGENESI NEL
VARICOCELE

Aumento della temperatura scrotale;

Flusso retrogrado di una o più sostanze dalle vene surrenaliche e/o renali alla
vena spermatica interna;

Stasi ematica testicolare con conseguente ipossiemia e degenerazione tissutale;

Alterazione dello spessore dei vasi interstiziali con conseguenti modificazioni
nel passaggio delle sostanze nutritizie;

Diminuizione della componente ormonale testicolare con conseguente deficit
spermatogenetico.
Il ruolo della sindrome da schiacciamento sec. Coolsaet è stato molto
sopravvalutato
DANNO DELLA SPERMATOGENESI

Il calore induce un’azione labilizzante a livello lisosomiale attraverso la
stimolazione delle fosfolipasi A con conseguente rilascio di prostaglandine ed
altri eicosanoidi. Riscontro di elevati livelli di PGE e 19-OH-PGE nel liquido
seminale di pazienti infertili con varicocele e di PGE2, PGF2-alfa nella vena
spermatica di soggetti puberi e adulti con varicocele rispetto a soggetti
normali. (Conte)

Nishiyama ha mostrato che il CIRP (proteina legante l’RNA inducibile a
freddo) è espressa in misura minore nelle cellule germinali maschili esposte ad
elevate temperature, suggerendo il coinvolgimento di questa proteina nel
meccanismo molecolare che porta all’infertilità maschile da varicocele.
PATOGENESI DEL DANNO SPERMATICO

La serotonina ha un effetto dannoso sulla spermatogenesi e sulla sintesi
androgenica poiché causa vasocostrizione e alterazione diretta del
metabolismo e delle attività endocrine nel testicolo. Osservazioni di alti livelli
di serotonina nella vena spermatica ed oligoastenozoospermia, bassi livelli di
fruttosio ed alti livelli di acido citrico in soggetti con varicocele.
Cockett 1979 ,Gonzales 1990
DANNO DELLA SPERMATOGENESI

In uomini infertili con varicocele si evidenzia una elevata percentuale di
cellule spermatiche con alti livelli di danno nucleare.
Enciso M. J Androl 2006 Jan-feb 27 (1):106-11

La presenza di varicocele è associata ad alti livelli di danno del DNA negli
spermatozooi anche con un profilo seminale normale. Peraltro tale danno è
concomitante a stress ossidativo.
Smith R. Hum Reprod 2006 Apr ;21(4):986-93
DANNO DELLA SPERMATOGENESI

Nel ratto cui è stato indotto un varicocele l’aumento di NO e la presenza di
altri agenti ossidanti rappresenta il primo segno di disagio testicolare e sembra
anticipare i cambiamenti istopatologici.
De Stefani, Andrologia, 2005 Aug;37(4):115-8
DANNO OSSIDATIVO

Tutte le cellule aerobiche sono normalmente esposte ai radicali ossidanti
(ROS) che in caso di aumento provocano stress ossidativo quindi danno
cellulare, condizione oggi conosciuta come la principale causa di infertilità
maschile.

L’infertilità maschile conseguente ad elevati livelli di ROS è principalmente
causata da alterazioni al DNA spermatico.

Inoltre i ROS sono importanti nel mediare l’apoptosi.

Nel contesto dell’infertilità maschile lo stress ossidativo seminale, il danno del
DNA spermatico e l’apoptosi sono interconnessi e costituiscono un
meccanismo patogenetico molecolare unificato.
DANNO OSSIDATIVO



Nei pazienti infertili con varicocele
sono stati trovati alti livelli di ROS
con ridotti livelli di antiossidanti
seminali e plasmatici.
I livelli di ROS aumentano con il
grado di varicocele e diminuiscono
dopo varicocelectomia.
Si evidenziano un maggior danno
del DNA spermatico ed alti livelli
di apoptosi in correlazione ad
elevato stress ossidativo rispetto ai
gruppi di controllo.
Ashok e Tamer BJU 2005
PATOGENESI IMMUNITARIA

La stasi vascolare determina processi di microflogosi, micronecrosi e
sofferenza tissutale e pertanto modifica l’equilibrio anatomofunzionale della
barriera emato-testicolare e la produzione di immuno-modulatori che sono
alla base del sistema immunocompetente nei confronti dello spermatozoo.

L’aumentata espressione di IL-1-alpha e IL-1-beta nel varicocele sposta la
bilancia in favore di risposte infiammatorie ed immuni determinando effetti
dannosi nel tessuto testicolare che possono causare infertilità.
Sahin , Fertil Steril 2006 Apr ;85 Suppl.1:1265-75

La varicocelectomia può ridurre i livelli di anticorpi antispermatozoo con
conseguente buon effetto sulla qualità seminale.
Djaladat H , South Med J 2006 Jan ;99(1):44-7
ALTERAZIONI ORMONALI

In pazienti sterili affetti da varicocele è presente un basso livello di FSH ed alti
livelli di inibina rispetto ad uomini fertili. Condizione associata a peculiari
caratteristiche teratologiche dello spermatozoo, correlabili con immaturità, ma
con aspetto attivo delle cellule del Sertoli.

I livelli di inibina nel liquido di coltura di cellule del Sertoli di ratto risultano
più elevati a 37°C che a 32°C. (Ultee –van Gassel)

Aumento della temperatura > cellule del Sertoli > aumento produzione di
inibina > decremento di FSH > alterata spermatogenesi.
FISIOPATOLOGIA ENDOCRINA DEL VARICOCELE
(da Smedile, Varicocele 2000)
ASSOCIAZIONE CON FLOGOSI

Frequente associazione con flogosi degli organi del carrefour urogenitale (vie
seminali, vescicole seminali, prostata, uretra).

Malattia venosa pelvica?

Alterazioni analoghe della parete delle vene testicolari, emorroidarie e del
plesso del Santorini in pazienti con associazione di varicocele, emorroidi e
prostatite cronica: indebolimento strutturale parietale non infiammatorio per
perdita di fibre elastiche e quota muscolare. (Nahoum)
INDICAZIONI ALLA CORREZIONE CHIRURGICA DEL
VARICOCELE

Alterazioni del liquido seminale in almeno tre esami eseguiti a distanza di tre
mesi;

Ipotrofia testicolare;

Varicocele sintomatico;

Compresenza di altre patologie la cui correzione comporta l’apertura del
canale inguinale;

Su richiesta del paziente per inabilità al servizio militare o a determinati lavori.
Linee guida sul Varicocele. a cura di C. Trombetta
CONTROINDICAZIONI ALLA CORREZIONE DEL VARICOCELE

Nell’adolescente asintomatico con varicocele monolaterale e testicoli
simmetrici;

Negli azoospermici con FSH elevato e sindrome a sole cellule del Sertoli;

Negli adulti asintomatici che non hanno probemi di fertilità
Linee guida sul Varicocele a cura di C. Trombetta

Vari studi depongono per una correlazione tra varicocele ed alterazione dei
parametri seminali anche se non sono pochi gli autori che sostengono che la
presenza del varicocele non correla con una dispermia tale da indurre
infertilità.

Altro punto controverso riguarda il miglioramento dei parametri seminali e
della pregnancy rate dopo correzione del varicocele sostenuto dalla
maggioranza degli Autori ma negato da altri che hanno ottenuto una
percentuale di gravidanze sovrapponibile migliorando il grado di fertilità della
donna, in associazione ad una serie di accorgimenti mirati alla potenzialità
fecondante maschile.

La correzione del varicocele può migliorare l’istologia testicolare
relativamente ad alcuni parametri o nel loro complesso. Non tutti concordano
sull’utilità dell’intervento non avendo evidenziato particolari modificazioni dei
referti biologici
Hargreave T.B.:Varicocele : a clinical enigma.BJU 72:401-8 1993
Paternity after adolescent varicocele repair
Salzhauer, Sokol, Glassberg
Pediatrics vol.114 No.6 December 2004
La varicocelectomia nell’adolescente è stato proposto come un
intervento terapeutico per preservare la fertilità e la crescita testicolare.
Però, non mostrandosi una relazione di causa-effetto gli Autori
sostengono che la varicocelectomia nell’adolescente al peggio non
danneggia e al meglio preserva la fertilità e la crescita del testicolo.
Assessment of efficacy of varicocele repair for male subfertily :
a systematic review
Evers J E , Collins J A
The Lancet Vol: 361 Issue: 9372,May 31 ,2003
La varicocelectomia non sembra essere un trattamento efficace
per gli uomini con subfertiltà associata a varicocele.
Treatment of varicocele in subfertile men:
the Cochrane Review – A contrary opinion
Ficarra V., Cerruto M.A., Liguori G., Mazzoni G., Minucci
S., Tracia A., Gentile V.
Italian Varicocele Study Group of the Italian Society of Andrology (SIA)
European Urology 49 (2006) 258-263
Gli studi clinici randomizzati nella ultima Cochrane review
concernente l’efficacia del trattamento del varicocele in coppie
subfertili erano eterogenei e metodologicamente non corretti. La
scorrettezza metodologica di questi studi non può determinare una
metanalisi di buona qualità. Le conclusioni della Cochrane metanalisi
non possono supportare delle linee guide contro il trattamento del
varicocele in pazienti subfertili. Ulteriori studi dovranno portare
maggiori informazioni sull’argomento.