Convegno
HPV E VACCINAZIONE:
lo stato dell’arte
Ferrara 13 ottobre 2006
Serena Donati
CNESPS - Istituto Superiore di Sanità
Vaccini preventivi contro l’HPV prossimi
alla commercializzazione in Italia
Gardasil (Merck)
• Vaccino quadrivalente (tipi 16/18/6/11)
• Somministrato in 3 dosi IM (0, 2 e 6 mesi)
• Adiuvante: alluminio
• Richiesta di marketing all’EMEA fine 2005, licenza ottenuta
Cervarix (GlaxoSmithKline)
• Vaccino bivalente (tipi 16/18)
• Somministrato in 3 dosi IM (0, 1 e 6 mesi)
• Adiuvante: AS04 (Al(OH)3 + + MPL®)
• Richiesta di marketing all’EMEA marzo 2006
Profilo di sicurezza durante il follow up
esteso (GSK studio HPV-007):
Eventi avversi
Donne con almeno un evento
avverso
Numero eventi avversi
Insorgenza malattie croniche *
Donne con almeno una malattia
cronica a nuova insorgenza
N. mal. croniche a nuova insorg.
Eventi avversi gravi (EAG)
Donne con almeno 1 EAG
N. Eventi avversi gravi
Vaccino
N (%)
Placebo
N (%)
54 (15.4%)
81 (23.5%)
65
98
10 (2.9%)
18 (5.2%)
10
19
16 (4.6%)
19 (5.5%)
21
19
* Includono ( benchè non tutte rilevate): malattie endocrine, muscoloscheletriche, connettivali,
disordini del sistema immunitario, metabolismo e nutrizione, disordini respiratori e toracici.
Harper et al. Lancet 2006;367: 1247-55- ATP Safety analysis
Sieropositività e titoli anticorpali
fino a 4.5 anni
log (ELU/ml)
HPV-16
10000
100%
% sieropositivi
100%
99%
99.7%
1000
IgG vaccino HPV-16
IgG Placebo
100%
99%
100%
100%
17 volte
più alto
100
Infezione
naturale
10
6% 0%
17%
0%
0%
10%
10%
12%
11%
12%
1
mese 0
mese 7
mese 12 mese 18 [M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53]
HPV-001
HPV-007
Mesi di follow up
Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55
Sieropositività e titoli anticorpali fino
a 4.5 anni
log (ELU/ml)
HPV-18
10000
% sieropositivi
100%
100%
1000
IgG Vaccino HPV-18
IgG Placebo
99%
99.7%
99%
99%
100%
100
14 volte
più alto
Infezione
naturale
10
10%
100%
17%
0%
0%
0%
7%
12%
16%
13%
9%
1
mese 0
mese 7
mese 12 mese 18 [M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53]
HPV-001
HPV-007
Mesi di follow up
Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55
Efficacia (%) del vaccino HPV-16/18
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
92%
100%
100%
93%
0/6*
95%
96%
100%
96%
100%
ATP
ATP
ATP
ITT
ITT
ATP
ATP
ATP
ITT
ITT
Efficacia studio iniziale (001)
Infezione
incidente
Inf. persist.
a 6 mesi
Studi 001 / 007 analisi combinata
Inf. persist. a12m
Citologia
anormale
Figure da Harper et al. Lancet 2004; 364: 1757-65
Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55
CIN
Conclusioni sulle evidenze
disponibili ad oggi
Sicurezza:
buon profilo di sicurezza a 4,5 anni su oltre 50.000
soggetti vaccinati
Immunogenicità:
elevata immunogenicità con tassi di siero-conversione
>98% per tutti i tipi di HPV target
Efficacia:
elevata efficacia nel prevenire le infezioni incidenti,
persistenti e le lesioni cervicali da HPV 16 e 18
I tipi 16 e 18 di HPV sono identificati più
frequentemente nei tumori cervicali
16
18
17,2
45
6,7
31
2,9
33
2,6
52
Genotipo
53.5%
70.7%
77.4%
80.3%
82.9%
85.2%
87.4%
88.8%
53,5
2,3
58
2,2
35
1,4
59
1,3
56
1,2
51
1,0
39
0,7
68
0,6
73
0,5
82
0,3
altri
1,2
4,4
X
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%)
Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85.
IMPATTO POTENZIALE DEL VACCINO HPV 16/18
Riduzione
potenziale
Stima in
Europa
Decadi
ICC
6771%
73%
HSIL
Anni
5260%
57%
1425%
24%
~20%
19%
LSIL
Mesi
ASCUS
Fonte: modificata da Clifford G, Franceschi S, Diaz M et al. Vaccine 24S3 (2006)
COSTO IN USA DEL VACCINO
QUADRIVALENTE GARDASIL
360 $
PER CICLO VACCINALE (3 DOSI)
Gap conoscitivi bisognosi
di ricerca post-marketing
1.Epidemiologia dell’HPV
2.Vaccini HPV:
• profilo di sicurezza a lungo termine
• durata dell’efficacia
• comprensione dei meccanismi immunologici
d’azione
• pressione selettiva
• cross-protezione
• co-somministrazione
• vaccini di 2° generazione
Gap conoscitivi bisognosi
di ricerca post-marketing
3.Strategie vaccinali
• definizione della popolazione target
• accettabilità del vaccino
• capacità di raggiungere le donne
socialmente deprivate
• impatto sulle politiche di screening
• valutazioni costi-efficacia
Attività di ricerca sull’HPV finanziate dalla
Commissione Oncologica Nazionale e coordinate dal
CNESPS dell’ISS e dal CPO di Torino
1.
Studio di incidenza e mortalità del carcinoma cervicale in Italia per
coorti di età, area geografica e copertura dello screening
2.
Studio di prevalenza di infezioni da tipi oncogeni di HPV in un
campione di 4000 donne di età compresa tra 18 e 24 anni residenti in
aree urbane ed extraurbane del Nord Centro e Sud Italia servite da
programmi di screening organizzato
3.
Studio di fattibilità dell’offerta vaccinale in un campione di 2000
donne Italiane di età compresa tra 18 e 26 anni residenti in aree urbane
ed extraurbane del Nord Centro e Sud Italia servite da programmi di
screening organizzato
4.
Indagine CAP (conoscenza, attitudine e pratica) sull’accettabilità
della vaccinazione in un campione di 1200 donne di età compresa tra
18 e 26 anni.
Possibili scenari relativi all’introduzione
del vaccino HPV
 Vaccinazione individuale attraverso
l’acquisto in farmacia
 Vaccinazione delle adolescenti
prima dell’inizio dell’attività sessuale
 Catch-up donne 25 anni +
Riflessioni Conclusive
 E’ indispensabile proseguire le attività di ricerca e di
sorveglianza post-marketing
 E’ urgente definire raccomandazioni nazionali sulle
migliori strategie vaccinali e concordare le politiche a
livello regionale
 E’ opportuno indirizzare la vaccinazione ai soggetti per
i quali sono attualmente disponibili evidenze di efficacia
e sicurezza
 E’ indispensabile predisporre un registro dei vaccinati
 E’ urgente definire metodologie per la logistica dei
programmi vaccinali che vedranno coinvolti sia i servizi
vaccinali che i servizi dei programmi di screening
cervicale.
Dove siamo con i vaccini preventivi contro l’HPV?
Studi di fase I: test iniziale del vaccino in piccoli numeri di
soggetti adulti sani, valutano principalmente la sicurezza
Studi di fase II: studi più ampi, valutano l’efficacia (di solito
attraverso l’immunigenicità) e la sicurezza nella popolazione target
Studi di fase III: studi pilota su cui si basa l’autorizzazione
all’uso in termini di efficacia e sicurezza
Studi di fase IV o post-marketing: valutano sicurezza
ed efficacia su grandi numeri investigando:
• L’uso ottimale del vaccino (es. età, co-somministrazione)
• L’efficacia in gruppi a rischio (anziani, immunodepressi)
• Il mantenimento dell’efficacia e il monitoraggio della
sicurezza a lungo termine
Endpoint per valutare l’efficacia teorica
e pratica dei vaccini
Endpoint clinici:
• CIN1
• CIN 2-3 HPV+
• carcinoma della cervice
Endpoint virologici:
• infezione incidente
• Infezione persistente
• rilevazione di genotipi specifici
Endpoint immunologici
• Risposta anticorpale
Prevalenza HPV in Italia
 popolazione generale (2002):
Torino screening 25-70 anni
Brescia ambulatorio 18-63 anni
prevalenza 8,8%
prevalenza 6,6%
 donne con citologia anormale (1995-01):
Vicenza 15-60 anni
Catania
prevalenza 35,3%
prevalenza 53,9%
 donne con CIN2+ (2000-01):
Firenze
prevalenza 97,5%
Oncogenic HPV (%)
15
16
14
12
10
10
8
6
5
4
2
0
0
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64
Age-standardised incidence rate for
cervical cancer (per 100,000)
Incidenza età-specifica di CC e prevalenza
di infezione HPV per età in Italia
Age (years)
Fonti: AIRT 2006 e Ronco 2005
Epidemiologia del carcinoma della
cervice uterina in Italia
• Fonti di dati
– registri tumori (22% della popolazione italiana)
– Cause di morte ISTAT
• Anni 1999-2002
–
–
–
–
3500 casi incidenti (10/100.000 donne tutte le età)
370 decessi ca cervice
1800 morti per ca utero in sede non specificata.
Tasso di mortalità corretto per misclassificazione:
3/100.000 donne.
Tassi di incidenza e mortalità da carcinoma della cervice uterina
per classi di età
fonte: AIRT Working Group. Italian Cancer Figures - Report 2006. Incidence,
mortality and estimates. Epidemiologia & Prevenzione. January-February 2006
(2).
Andamento dei tassi di incidenza e mortalità anni 1988-2002
fonte: AIRT Working Group. Italian Cancer Figures - Report 2006. Incidence, mortality
and estimates. Epidemiologia & Prevenzione. January-February 2006 (2).
tasso standardizzato
standardized rate
(x 100.000)
12
10
8
incidenza-incidence
6
mortalità-mortality
4
2
0
1988-1992
1993-1997
1998-2002
Lo Screening in Italia
 La popolazione obiettivo di tutti
i programmi di screening include
circa il 63% della popolazione
femminile tra i 25-64 anni di età.
L’adesione ai prgrammi varia
considerevolmente tra regione e
regione.
Media compliance all’invito: 39%
In totale circa il 20-25% della
popolazione obiettivo viene
screenata attraverso i programmi
regionali/locali.
Quarto rapporto dell’Osservatorio Nazionale Prevenzione dei Tumori Femminili (available at www.gisci.it)
Lo Screening in Italia
Lo screening “privato” gioca un ruolo determinante in
Italia
Globalmente circa il 60-70% delle donne italiane tra 25-64
anni si sottopongono a screening ogni 3 anni (studio Passi)
 Quindi il 40-45% delle donne si sottopongono a
screening “privato”
Fonti: Studio Passi, web-site: www.epicentro.iss.it/passi;
“Informazione statistica e politiche per la promozione della salute” web-site: www.istat.it
Fonte: presidenza del Consiglio dei Ministri, Dipartimento per gli affari sociali un
volto o una maschera? I percorsi di costruzione dell’identità. Rapporto 1997 sulla
condizione dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia
Firenze: Istituto degli Innocenti Firenze, 1997
Fonte: presidenza del Consiglio dei Ministri, Dipartimento per gli
affari sociali un volto o una maschera? I percorsi di costruzione
dell’identità. Rapporto 1997 sulla condizione dell’infanzia e
dell’adolescenza in Italia, Firenze: Istituto degli Innocenti 1997
Indagine CAP sulla salute sessuale e riproduttiva su
oltre 6000 studenti del primo biennio di tutte le
tipologie di scuole superiori in 24 ASL di 11 regioni
Italiane - anno 1998
Fonte: Donati S. et al. Salute riproduttiva tra gli adolescenti: conoscenze,
attitudini e comportamenti Rapporti ISTISAN 00/7 Istituto Superiore di Sanità
Calendario delle vaccinazioni per l’età evolutiva
Ministero della Salute - 2005
Vaccin
o
Nascit
a
3°
m
4°
m
5°
m
6°
m
11°
m
13°
m
15°
m
24°
m
36°
m
5-6
anni
DTP
DTa
P
DTa
P
DTaP
DTaP
IPV
IPV
IPV
IPV
IPV
HB
HB
HB
Hib
Hib
Hib
Epatit
eB
Hib
HB
MPR
PCV
Men C
Varice
lla
MPR1
1112
an
ni
1415
anni
Tdap
MPR2#
PCV
Men C
Varicella
Varicella*
Percentuale di copertura
Coperture vaccinali nazionali
ICONA
2003
Coperture vaccinali nazionali ICONA 2003
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
12 mesi
12- 24 mesi
> = 16 mesi
DT3
poli3
HBV3
PER3
HIB3
MPR