Terapie Innovative
in Medicina interna ed in Reumatologia
Terapia con Bosentan nell’ipertensione
polmonare
Dott.ssa Paola Codato
Dirigente Medico UOC II Medicina Ospedale S. Eugenio
ASL RM
II MEDICINA
Bosentan e Ipertensione Polmonare
IPERTENSIONE POLMONARE
• L’ipertensione polmonare è una condizione
fisiopatologica in cui si osserva un aumento
della pressione nel circolo polmonare a
riposo e/o durante sforzo.
• L’ipertensione polmonare non è una
malattia ma una anomalia emodinamica
comune ad una serie di patologie
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
La circolazione polmonare è un circuito
a bassa resistenza ed a flusso elevato,
dotato di una notevole capacità di
vasoregolazione che permette di
ottimizzare lo scambio intrapolmonare
dei gas.
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Valori normali ed alterati
• Pressione normale
– < 25 mm Hg a riposo
– < 30 mm Hg sotto sforzo
• Ipertensione (valori a riposo)
– Lieve: 26-35 mm Hg
– Moderata: 36-45 mm Hg
– Severa: > 45 mm Hg
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Classificazione in base alla sede della
lesione primaria
Precapillari:
•Pneumopatie parenchimali
•Malattia restrittiva della sede toracica
•Malattia tromboembolitica
•Ipertensione polmonare primaria
•Circolazione fetale persistente
•Cardiopatia congenita
•Vasculite polmonare
segue…
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…Classificazione in base alla sede della lesione
primaria
…Precapillari (segue)
•Malattia da altitudini elevate
•Stenosi polmonare periferica
•Fistola arterovenosa polmonare
Postcapillari:
•Insufficienza ventricolare sinistra
•Valvulopatia mitralica
•Mixoma o trombo atriale sinistro
•Malattia venocclusiva
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Classificazione
• PRIMARIA (rara): il danno è primario nelle
cellule endoteliali (danno arteriolare severo)
• SECONDARIA: il danno endoteliale è
secondario all’aumento di resistenza al flusso
(danno arteriolare meno marcato e associato ai
segni della patologia che l’ha indotto - trombi,
interstiziopatia, enfisema, etc)
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Classificazione diagnostica della Ipertensione
Polmonare (World Health Organization 1998)
•I. P. arteriosa primaria (sporadica o familiare)
•I. P. venosa
•I. P. associata con disordini dell’apparato
respiratorio o ipossiemia
•I. P. causata da malattia tromboembolica
•I. P. causata da patologie che inducono
vasculopatie polmonari
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Ipertensione polmonare secondaria
DANNO
MECCANICO /BIOCHIMICO
AUMENTO RESISTENZE
AL FLUSSO
IPERTENSIONE
DANNO ENDOTELIALE
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Ipertensione polmonare primaria
• Ipertensione polmonare primaria familiare
–fattori ereditari
• Ipertensione polmonare primaria sporadica
–Connettivopatie e disordini autoimmuni
–HIV
–sostanze tossiche
–Altro
DANNO ENDOTELIALE IDIOPATICO
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Ipertensione polmonare primaria sporadica
FATTORI DI RISCHIO
(condizioni spesso associate ma in cui il nesso patogenico
non è chiarito)
• FARMACI: anfetamine, triptofano, anoressanti
(fenfluramine), cocaina
• CONDIZIONI FISICHE: sesso femminile, gravidanza,
splenectomia,
• PATOLOGIE: infezione da HIV, ipertensione portale,
malattie del collagene, emoglobinopatie, altro
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Ipertensione polmonare primaria sporadica
FARMACI:
• Sinergici o potenziatori della serotonina
Vasocostrizione
Effetto mitogeno
sul muscolo liscio (media)
Aggregazione piastrinica
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Ipertensione polmonare primaria sporadica
PATOLOGIE:
• HIV:
–E’ un fattore di rischio indipendentemente
dalle patologie polmonari che induce
(infezioni)
–E’ indipendente dal grado di compromissione
immunitaria
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Ipertensione polmonare primaria sporadica
PATOLOGIE:
• HIV:
– IP più frequente in tossicodipendenti
– Il virus non è mai stato isolato dal tessuto polmonare
(quindi un’azione virale diretta è improbabile)
– Alcune proteine virali stimolano la produzione di
fattori di crescita endoteliale
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Ipertensione polmonare primaria sporadica
Collagenopatie:
• Il 10% delle IPA si associa a:
– Sclerodermia, Lupus, Connettivite mista
• Il 30 % delle IPA presenta ANA a basso titolo
con fenomeno di Raynaud (stesse alterazioni
arteriolari).
• La sclerodermia si associa ad IPA dal 2 al 30%
dei casi (50% nella forma CREST)
• La Connettivita mista si associa ad IPA nel 2030% dei casi
• Il LES si associa ad IPA dal 2 al 15% dei casi
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Il danno è prevalente a livello delle arteriole
• IPERPLASIA INTIMALE
• ARTERIOLOPATIA PLESSIFORME
– ciuffo di vasellini a plesso (tessuto di
granulazione) che occlude il lume
• ATEROSCLEROSI
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Fibrosi concentrica
laminare
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Lesioni vasali dell’ipertensione in relazione
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al calibro del vaso
Bosentan e Ipertensione Polmonare
ISPESSIMENTO
INTIMALE
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INTIMA
ARTERIOPATIA
“PLESSIFORME”
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
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Lesione plessiforme
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
COR PULMONALE
IPERTENSIONE
POLMONARE
AUMENTO DELLA
RESISTENZA AL FLUSSO
AUMENTO DEL LAVORO
DEL VENTRICOLO DESTRO
IPERTROFIA CUORE DX
SCOMPENSO
DILATAZIONE CUORE DX
COR PULMONALE
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IPA: sintomi
•
•
•
•
Dispnea da sforzo ingravescente
Affaticabilità
Angina (per ischemia ventricolare dx)
Sincope (anche da sforzo)
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
IPA: segni
•
•
•
•
•
•
•
•
Aumento della pressione venosa giugulare
Diminuzione del polso carotideo
Palpazione del ventricolo dx
Accentuazione del II tono polmonare
Presenza del III e IV tono a dx
Presenza di rigurgito tricuspidale e polmonare
Cianosi
Edema periferico
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
IPA: diagnosi strumentale
• Rx torace (dilatazione aa polmonari centrali con
campi liberi)
• ECG (deviazione assiale dx, ipertrofia
ventricolare dx)
• Ecocardiogramma (ipertrofia-dilatazione
ventricolare dx, ventricolo sx ridotto, movimento
anomalo del setto)
• PFR (insufficienza ventilatoria restrittiva,
dimunuita diffusione di CO)
• EGA (ipossemia ed ipocapnia)
• Scintigrafia polmonare perfusionale (normale
o con difetti multipli e diffusi, non segmentari)
• Cateterismo cardiaco
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
IPA: prognosi
• Infausta a 2-3 anni dalla diagnosi
• Pazienti in classe NYHA:
– II e III 3,5 anni
– IV 6 mesi
• Exitus per insufficienza ventricolare dx o morte
improvvisa
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Sclerodermia
È una malattia del connettivo ad eziologia
sconosciuta, caratterizzata da alterazioni
microvascolari ed interessamento di cute e
numerosi organi, con tendenza alla fibrosi.
Predilige le donne ed ha una incidenza annua
di 3-10 casi per milione
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Classificazione della sclerodermia
• Sclerosi sistemica
– Diffusa
– Limitata (CREST)
– Sine scleroderma
• Sclerodermia localizzata
– Morfea
– Lineare
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Sintomatologia e diagnosi
•
•
•
•
•
Fenomeno di Raynaud
Alterazioni cutanee e articolari
Alterazioni del tratto GE con disfagia
Alterazioni cardiache e renali
Alterazioni polmonari (interstiziopatia, IPA:
severa isolata, mista a fibrosi, indolente)
La diagnosi è clinica e caratterizzata dalla
presenza di auto anticorpi
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Prognosi e terapia
• Sopravvivenza media a 5 anni 40/70%
• Sopravvivenza a 2 anni, se presente IPA, passa
dall’88% al 40%
• Exitus per complicanze cardiache o polmonari
Terapia basata su farmaci per:
• Ridurre la sintesi del collagene, vasodilatatori,
antiflogistici ed immunosoppressori
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
•
•
•
•
•
Terapia convenzionale dell’IPA
Anticoagulanti
Calcioantagonisti
Digitale
Diuretici
Prostaciclina
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Endotelina
• Peptide endogeno (21 aminoacidi) con tre
isoforme di cui solo una (ET1) ha effetti
documentati
• Prodotta dalle cellule endoteliali, è ubiquitaria
• Nel sangue ha vita breve ed ha bassa
concentrazione
• Non viene immagazzinata nelle cellule
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Endotelina: fattori stimolanti ed inibenti
• È stimolata da:
– Ipossia
– Freddo
– Angiotensina II
– Fattori di crescita
– Citochine
• È inibita da:
– Ossido nitrico (NO)
– Prostacicline
– Peptidi natriuretici
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Endotelina: proprietà
• Ha una potente azione vasocostrittrice
• L’attività è mediata dai recettori ETA ETB
presenti sulla superficie delle cellule muscolari
lisce ed endoteliali
• È mediatore nei processi di:
– Ipertrofia, Fibrosi, Infiammazione
agendo come mitogeno diretto su cellule
muscolari lisce vascolari, fibroblasti, miociti
cardiaci e come co-mitogeno con PDGF,
angiotensina II, proto-oncogeni
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Endotelina: correlazione con patologie
• I livelli di endotelina aumentano
– Nell’IPA e nelle collagenopatie
– Nella sclerosi sistemica aumenta prima
delle complicanze polmonari (è un marker
precoce) ed è correlata con la severità della
malattia cutanea e polmonare
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
BOSENTAN
Antagonista non peptidico, specifico, competitivo di
entrambi i sottotipi recettoriali dell’endotelina
Abbassa la resistenza vascolare polmonare e sistemica con
aumento della gittata cardiaca senza aumento della
frequenza
Migliora la dispnea e sembra prevenire le ulcere
ischemiche digitali
Nel novembre 2001 la FDA ha introdotto, con procedura
accelerata il Bosentan, capostipite di una nuova classe di
farmaci: gli inibitori dell’endotelina.
Nel corso del 2002 è stato introdotto in Italia.
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Bosentan: studi sull’efficacia
Lo studio più importante, a doppio cieco, placebo
controllato, il BREATHE-1, pubblicato nel 2002
dal N Eng J Med, ha interessato 213 pazienti
affetti da IPA primaria classe NYHA III e IV;
l’end point primario era la valutazione dopo 16
settimane della capacità di marcia (test 6 minuti),
gli end point secondari sono stati: i cambiamenti
del Borg dyspnea index, della classe NYHA ed il
tempo di peggioramento clinico
I risultati hanno mostrato un miglioramento di
tutti gli end point considerati
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Bosentan: indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’IPA primaria per migliorare la
capacità di fare esercizio fisico ed i sintomi in
pazienti in classe III.
Efficace per:
Ipertensione polmonare primitiva
IPA secondaria a sclerodermia senza
pneumopatia interstiziale significativa
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Bosentan: posologia e somministrazione
Dose iniziale: 62,5 mg x 2 die x 4 settimane x os
Dose di mantenimento: 125 mg x 2 die.
NB sospendere gradualmente il trattamento in
assenza di miglioramento dopo 8 settimane.
Non è necessario modificare il dosaggio
nell’insufficienza renale e negli anziani
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Bosentan: controindicazioni
•Alterata funzionalità epatica
•Terapia con:
– Ciclosporina A
– Glibenclamide
– Fluconazolo
•Gravidanza o rischio di gravidanza
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Bosentan: avvertenze e interazioni
•Monitoraggio della funzionalità epatica e della
concentrazione emoglobinica
•Interazioni farmacologiche con:
–
–
–
–
–
Contraccettivi orali
Chetoconazolo
Digossina
Simvastatina
Warfarin
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Bosentan: effetti indesiderati
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Alterazione della funzionalità epatica
Cefalea
Flushing
Edemi declivi
Anemia
Ipotensione e palpitazioni
Dispepsia
Fatica
Prurito
Nasofaringite
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Bosentan: problemi aperti
• La durata degli studi non consente di valutare gli
effetti sulla sopravvivenza.
• Gli effetti sono limitati nella maggioranza dei pz
• Ad alte dosi si hanno effetti collaterali
inaccettabili
• Non vi sono sicuri benefici rispetto ad altri
vasodilatatori
• Non si può affermare che sia il farmaco di
elezione nelle patologie indicate specie per i pz
in classe IV.
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Bosentan: problemi aperti
Sono necessari ulteriori studi per definire:
• La durevolezza degli effetti
• La differenza in sopravvivenza
• Le risposte nei differenti sottogruppi
• La correlazione tra livelli di endotelina ed
effetti clinici
• I benefici di terapie combinate e non.
Sono in corso studi per valutarne l’efficacia nella
fibrosi cutanea e polmonare della sclerodermia
ed in altre connettivopatie
ASL RM
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Bosentan e Ipertensione Polmonare
Bosentan: sedi di rifermento
La II medicina del S. Eugenio è sede di
riferimento per la prescrizione, il monitoraggio
e la gestione clinica dei pz in trattamento.
Il follow-up prevede l’obbligo di:
•Raccogliere le segnalazioni di eventi avversi e
della sospensione della terapia
•Fornire report periodici per le autorità
regolatorie europee
•Monitorare gli enzimi epatici
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