L’allergia alle proteine del latte
“Che latte gli diamo?…”
Scegliere il latte sostitutivo
Milano, 1 febbraio 2008
Salvatore Tripodi
U.O.S. Dip. di Allergologia Pediatrica
Ospedale “S. Pertini”- Roma
Allergy 2004: 59 (Suppl. 78): 45–52
Clinical Pediatrics. Vol. 46 N. 5; June 2007 418-423
questionario scritto inviato a 1612 pediatri del New Jersey,
settembre 2005.
Domande sia su latti adattati sia su latti speciali per APLV:
- origine dei carboidrati e proteine
- contenuto energetico
- ipoallergenicità
- indicazioni per le coliche infantili
The participants answered an average of 46% of the questions
correctly.
These data suggest that pediatricians have a poor understanding of
the content and appropriate use of neonatal and infant formulas.
Allergia alimentare
meccanismi patogenetici
• IgE mediati
• Misti: IgE e Cellulo-mediati
• Cellulo-mediati
Epitopi conformazionali e sequenziali/lineari
Epitopi conformazionali e sequenziali/lineari
Test di legame degli epitopi specifici
Individui con IgE verso epitopi sequenziali reagiscono
all’alimento in ogni forma (cotto, parzialmente idrolizzato) e
presentano per alcuni epitopi sequenziali specifici (es. latte, uovo,
arachide) un ritardo nella acquisizione della tolleranza orale
Individui con IgE verso epitopi conformazionali tollerano cibi
dopo cottura o idrolisi.
In alcuni casi presentano una più rapida acquisizione della
tolleranza orale.
Beyer K et al. J Allergy Clin Immunol 2003
Shreffler WG et al. J Allergy Clin Immunol 2004
Latte vaccino: possibili sostituti
Possibili scelte:
• Idrolisati
– parziali (pHF)
– spinti (eHF)
•
•
•
•
Miscele di aminoacidi
Latte di soia
Latte di altri animali
(Dieta di Rezza-Cardi)
•
•
•
•
•
•
Criteri di valutazione:
allergenicità intrinseca
cross-reattività
adeguat. nutrizionale
osmolarità
palatabilità
costo
Cosa di intende per
“formule ipoallergeniche”
• La formula deve essere testata in lattanti con ipersensibilità al latte
vaccino o a formule basate su latte vaccino e i risultati devono essere
verificati mediante test di eliminazione-provocazione appropriati
Questi test dovrebbero dare, con una probabilità del 95%, la certezza
che il 90% dei lattanti con documentata allergia non reagiscano ad
essa, in condizioni di doppio cieco controllato con placebo (DBPCFC).
•Al DBPCFC deve seguire un test in aperto per almeno una settimana
con uno score oggettivo per sintomi di tipo ritardato.
•Questi studi dovrebbero continuare per almeno 18 mesi e
possibilmente da 60 a 72 mesi o quanto più a lungo possibile.
AAP, Pediatrics 2000;106:346-349
Cosa di intende per
“formule ipoallergeniche”
•Se la formula deriva da proteine diverse dal LV deve essere testata
anche in p. allergici alle proteine da cui essa è derivata.
•Qualunque formula con peptidi residui può provocare reazione in b.
con CMA.
• Le proteine “estensivamente idrolizzate” derivate dal latte vaccino
sono quelle nelle quali la maggior parte dell’azoto si trova sotto
forma di aminoacidi liberi e peptidi di p.m. < 1500 kDa, come le più
recenti formule basate su aminoacidi che, sottoposte a estesi test
clinici, rispondono a criteri di ipoallergenicità”.
AAP, Pediatrics 2000;106:346-349
idrolisati di proteine
Sorgenti
•caseina di mucca
•sieroproteine di mucca
•soia
•riso
Metodiche
•idrolisi enzimatica (modifica epitopi lineari)
•riscaldamento (modifica epitopi conformazionali)
•ultrafiltrazione
a seconda del grado di idrolisi ed ultrafiltrazione:
• a idrolisi estensiva (eHF) (peptidi 90% ≤ PM 1500 D)
• a idrolisi parziale (pHF o HA)
ma non c’è una chiara definizione per poterli classificare
in eHF e pHF
Allergy 2004: 59 (Suppl. 78): 45–52
Cosa di intende per
“formule ipoallergeniche”
IDROLISATI SPINTI
RISOLAC
PEPTI JUNIOR
ALFARE'
HYPOLAC
PREGOMIN
PREGESTIMIL
NUTRAMIGEN
0%
20%
40%
60%
80%
100%
90%
500
1000
1500
2000
3400
4000
6000
10000
20000
Calvani M Jr, Bambino e Salute, 2002
Cosa di intende per
“formule ipoallergeniche”
LATTI HA e RA (idrolisati parziali)
NUTRILON PEPTI
I latti
idrolizzati parziali possono
APTAMIL
NATIVA
contenere una quantità di
MELLIN
proteine
intatte del LV che è di
PLASMON
1000-100.000 volte di più
NIDINA
rispetto
agli idrolisati spinti !
SIMILAC
RA
0%
1000
20%
2000
3400
40%
5000
60%
6000
10000
80%
100%
20000
Calvani M Jr, Bambino e Salute, 2002
NON vanno adoperati
in bambini in cui sia
stata documentata
APLV
metodiche per valutare l’allergenicità
in vitro
(utili per la produzione e standardizzazione del prodotto)
• RAST
• RAST inibizione
• ELISA
in vivo
• SPT (Prick-Prick)
• APT
• DBPCFC (unico metodo per documentare la tollerabilità)
Allergenicity of hypoallergenic formulae
•Only pure amino acid mixtures are nonallergenic
•Other hypoallergenic products contain residual allergenicity:
Residual antigenicity:
inadequate hydrolysis/filtration
peptides with epitopes derived from cow's milk protein
aggregation of smaller peptides
epitopes cross-reacting with those of cow's milk protein
Contamination:
during production or packing
from carbohydrate/lipid sources
Other antigen sources
from carbohydrate/lipid sources
Pediatrics 2003;112:359 –362;
Conclusions.
Even children hypersensitive to
CM are clinically tolerant to
lactose and can safely consume
foods and drugs with lactose from
bovine sources as an ingredient.
Lactose exclusion is unwarranted
from soy preparations on grounds
of potential allergic reactions to
CM protein residue
possibile reazioni anche con gli idrolisati
Hill DJ, Cameron DJS, Francis DEM, Gonzalez-Andaza AM, Hosking CS.
Challenge confirmation of late-onset reactions to extensively hydrolyzed formulas in
infants with multiple food protein intolerance.
J Allergy Clin Immunol. 1995;96:386–94
Saylor JD, Bahna SL. Anaphylaxis to casein hydrolysate formula.
J Pediatr. 1991;118:71–74
utile un prick-by-prick
preventivo con
Ragno V, Giampietro PG, Bruno G, Businco L. Allergenicity of milk protein
l’idrolisato
hydrolysate formulae in children with
cow’s milk allergy.
Eur J Pediatr 1993;152:760–762.
che si vuole usare
Ellis MH, Short JA, Heiner DC. Anaphylaxis after ingestion of a recently introduced
Sampson HA, Bernhisel-Broadbent J, Yang E, Scanlon SM. Safety of casein hydrolysate
formula in children with cow milk allergy.
J Pediatr. 1991;118:520–525
hydrolyzed whey protein formula.
J Pediatr 1991;118:74–77.
Schwartz RH, Amonette MS. Cow milk protein hydrolysate infant formulas
not always hypoallergenic.
J Pediatr 1991;119:839–840.
adeguatezza nutrizionale degli idrolisati
Normale apporto proteico (formula ESPGHAN)
Hill DJ, Cameron DJS, Francis DEM, Conzales-Andaya AM, Hosking CS.
Challenge confirmation of late-onset reactions to extensively hydrolyzed
formulas in infants with multiple food protein intolerance.
J Allergy Clin Immunol 1995;96:386 –94.
Isolauri E, Su¨tas Y, Ma¨kinen-Kiljunen S, Oja S, Isosomppi R, Turjanmaa K.
Efficacy and safety of hydrolyzed cow milk and amino acidderived
formulas in infants with cow milk allergy. J Pediatr 1995;127:
550–7.
Verwimp JJM, Bindels JG, Barents M, Heymans HAS.
Symptomatology and growth in infants with cow’s milk protein intolerance
using two different whey-protein hydrolysate based formulas in a primary
health care setting.
Eur J Clin Nutr 1995;49(suppl):39–48.
Am J Clin Nutr 2005;82:140 –5.
In conclusion, the length growth of infants withCMA reached
the mean Finnish reference value by age 2 y in both groups.
Weight-for-length measurements in the infants remained below
the 50th percentile by age 2 y. However, the weight-for-length
measurements in the infants continued to reach the 50th percentile
by age 4 y in both study groups. The mean intake of nutrients
and nutritional status followed recommendations;
Clinical and Experimental Allergy, 36, 311–316
•
•
•
•
100 bambini (42 F)
Età 3.17 anni (0.18-14.6)
APLV (pregressa anafilassi o DBPCFC)
Tutti mangiavano riso eccetto sei (ancora non introd.)
DBPCFC con Risolac: 100% negativi
*
*
*
 dieta libera
 idrolisato caseina
idrolisato riso
 latte soia
*
*
*
* p < 0.05
studio NON
randomizzato
“bevanda eccellente in gusto e
consistenza, senza colesterolo, povera
in grassi e prodotta utilizzano
acqua di fonte.
Adatta per ALLERGIE E
INTOLLERANZE ALIMENTARI A
GLUTINE, LATTE, SOIA.”
 DA a 15 gg
diagnosi di APLV fatta con test “citotossico”
 a 5 mesi dieta giornaliera:
3 pasti di 220 ml di latte di riso + 3 cucchiaini
di crema di riso, una pappa di crema di riso
in brodo vegetale con olio di girasole, ed 1
mela….
…dopo 20 gg di tale dieta: acrocianosi ed
edema degi arti inferiori e contrazione della
diuresi
Allergy, 2003 58 (1), 88–89.
Formule a base di aminoacidi
Neocate, Neocate Advance, Pregomin AS
• Normale apporto proteico (formula ESPGHAN)
• Normale accrescimento (necessari ulteriori studi più prolungati)
(Niggemann B, Pediatr Allergy Immunol 2001)
• Riacutizzazione della DA (durante il DBPFC)
Caffarelli C, Clin Exp Allergy 2002)
• Scarsa palatabilità (± come eHF)
• Alto prezzo
Le Raccomandazioni delle Societa’
Scientifiche Internazionali
AAP, Committee on Nutrition. Soy protein-based
formulas: recommendations for use in infant feeding.
Pediatrics. 1998;101:148–153
ESPACI ed ESPGHAN Joint Statement.
Arch Dis Child 1999;81:80-84
AAP, Committee on Nutrition. “Hypoallergenic
Infant Formulas”, Pediatrics 2000;106:346-349
ESPACI &
ESPGHAN, 1999
AAP, 1998
ALLERGIA
NON
IgEmediata
Idrolisati
spinti
Aminoacidi
AAP, 2000
IgE-mediata
NON
IgEmediata
IgEmediata
NON
IgEmediata
si
si
si
si
si
si
si
si
si
si
(chi non tollera eHF)
IgEmediata
http://adc.bmj.com/cgi/reprint/92/10/902
distingue:
• tra bambini che hanno avuto reazioni mentre allattati al seno o no
• reazioni modeste (orticaria-angioedema)
• reazioni severe (anafilassi, ritardo crescita [per diarrea cronica,
vomito ripetuto,ecc], DA severa essudativa, asma, edema laringeo)
1° scelta: eHF
2° scelta: AAF
• se il b. rifiuta eHF
• se non migliora con eHF
• costo/beneficio (diverso nei vari Paesi: es. rimborsabilità o meno)
AAF possono essere una prima scelta (per evitare il potenziale rischio di
reazioni ai residui peptidi dell’eHF, evidenza D):
• reazioni in lattante allattato al seno (sensibile a piccole quantità)
• prevalenti sintomi gastro-intestinali (forme non IgE-mediate)
• allergia alimentare multipla (latte, uova, arachidi)
• reazioni severe
Clinical and Experimental Allergy, 37, 808–822
• Efficacia AAF in pazienti con CMA
• AAF vs eHF; AAF vs SF; AAF vs CMF
• Outcomes: gastrointestinali, dermatologici, respiratori, crescita
• 20 studi: 6 RCT, 7 CT, 7 CR
• No metanalisi per la disomogeneità dei dati
Clinical and Experimental Allergy, 37, 808–822
Findings from RCT comparisons of AAF with eHF showed that both formulas are
equally efficacious at relieving the symptoms of CMA in confirmed or suspected
cases. However, infants in specific subgroups (e.g. non-IgE mediated food-induced
gastro-enterocolitisproctitis syndromes with failure to thrive, severe atopic eczema,
or with symptoms during exclusive breastfeeding) were more likely overall to
benefit from AAF, as intolerance to eHF may occur. In such cases, symptoms
persisting despite eHF feeding usually remit on AAF, and catch-up growth may be
seen.
Further studies are required to determine the relative medical or economic value of
initial treatment with AAF in infants at high risk of eHF intolerance.
..e il latte di
soia?
Le Raccomandazioni delle Societa’
Scientifiche Internazionali
AAP, Committee on Nutrition. Soy protein-based
formulas: recommendations for use in infant feeding.
Pediatrics. 1998;101:148–153
ESPACI ed ESPGHAN Joint Statement.
Arch Dis Child 1999;81:80-84
AAP, Committee on Nutrition. “Hypoallergenic
Infant Formulas”, Pediatrics 2000;106:346-349
ESPACI &
ESPGHAN, 1999
AAP, 1998
ALLERGIA
NON
IgEmediata
Idrolisati
spinti
Aminoacidi
Latte soia
AAP, 2000
IgE-mediata
NON
IgEmediata
IgEmediata
si
si
si
si
si
si
si
si
si
si
(in casi selezionati)
no
si
(maggior parte)
NON
IgEmediata
si
non in fase iniziale,
(anche se una certa
proporzione lo tollera)
IgEmediata
no
(anche in
fase
iniziale)
•
170 bambini
•
età media di 7 mesi (range 2-11 mesi)
•
Caratteristiche simili di base
•
allergia alle proteine del latte vaccino (DBPCFC, tranne 4 casi di
anafilassi).
•
randomizzati a latte di soia (80 bambini) o a idrolisato spinto di
sieroproteine (90 bambini).
•
DBPCFC nel caso di sospetta reazione con la formula usata (eHF o SF)
•
Follow up di 2 anni
tabella 1
Caratteristica
SF
eHF
• sesso
49/31
50/40
• APLV Immediata/Ritardata
41/39
59/31
• Dermatite atopica
52%
64%
• S. gastrointestinali
19%
28%
risultati
 reazioni avverse al latte di soia (confermate dal
DBPCFC) nel 10% (95% CI = 4.4%-18.8%)
 Stessa incidenza sia in CMA IgE o non IgE associata
 reazioni avverse all’ idrolisato spinto nel 2.2% (95%
CI = 0.3%-7.8%)
 La p è = 0.031
 RRA = 7.8% (10% - 2.2%) e NNT = 12.8
 Rischio Relativo per reazioni avverse è = 4.5 nei
bambini alimentati con LS
 bambini di età inferiore ai 6 mesi: il 25% reazioni
avverse al latte di soia verso il 5% di quelli sopra i 6
mesi; p = 0.01; Rischio Relativo = 5
 The use of unmodified mammalian milk protein, including unmodified cow’s,
sheep, buffalo, horse or goats’ milk, or unmodified soy or rice milk, is not
recommended for infants.
 Soy protein, for example, is not hypo-allergenic. (ref. lavoro di Klemola)
 In particularly, infants with multiple food allergies and eosinophilic
enterocolitis syndrome react to formulas which include soy protein.
 Soy may be considered in infants refusing to drink eHF and/or AAF, especially
beyond the age of 6 months.
 Moreover, soy formulations contain high concentration of phytate, aluminium
and phyto-oestrogens (isoflavones)
..e il latte di altri
animali?
Latte di capra: limiti nutrizionali
• Inadeguato nel primo anno di vita (dispepsia
putrefattiva, disidratazione) per eccessiva quota
proteica, osmolarità e carico renale di soluti.
• Deve essere diluito.
• Deficiente in vitamina B12, B6, C, D, ferro ed acido
folico (se non integrato espone a rischi carenziali,
soprattutto anemia megaloblastica).
• Di più difficile reperimento; costo elevato.
Cross-reattività tra LC e LV...
provata da numerosi studi...
• in vivo sull’animale da esperimento
(Hoffman KM et al. In vivo allergenic cross-reactivity of cow milk and goat milk, J Allergy
Clin Immunol 1995; 95: 759)
• in vitro sull’uomo
(Bernard H et al. Sensitivities of cow’s milk allergic patients to casein
fraction of milks from different species. Allergy 1992; 47: 306)
(Spuergin P et al. Allergenicity of - casein from cow, sheep and goat.
Allergy 1997; 52: 293-298)
(Bellioni-Businco B et al. Allergenicity of goat’s milk in children with cow’s
milk allergy. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 1191-4)
(Restani P et al. Cross-reactivity between milk proteins from different
animal species. Clin Exp Allergy 1999; 29: 994-1004)
• in vivo sull’uomo
(Bellioni-Businco B et al. Allergenicity of goat’s milk in children with cow’s milk allergy. J
Allergy Clin Immunol 1999; 103: 1191-4)
Cross-reattività tra LV & altri latti
La sequenza aminoacidica della - caseina di capra è omologa al 87 - 94% a
quella bovina ed ovina. (Spuergin P, Walter M, Schiltz E et al. Allergenicity of
- casein from cow, sheep and goat. Allergy 1997; 52: 293-298)
All’immunoblotting, anticorpi monoclonali (MoAb) specifici per la caseina e la
β-lattoglobulina bovine reagiscono indifferentemente e nello stesso modo con le
frazioni ottenute dopo elettroforesi (SDS-PAGE) dal latte di mucca, di bufala,
di capra e di pecora. (Restani P et al. Cross-reactivity between milk proteins
from different animal species. Clin Exp Allergy 1999; 29: 994-1004)
Segnalazioni di allergia al latte di capra (e pecora)
ma non al latte di mucca
• ♀ 2 anni:
Umpierrez A et al. Allergy to goat and sheep cheese with
good tolerance to cow cheese. Clin Exp Allergy 1999; 29: 1064-1068
• ♂ 15 anni, 1 ♂ 25 anni:
Wuthrich B et al. Allergy to cheese
produced from sheep’s and goat’s milk but not to cheese produced from
cow’s milk. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 270-273
• ♂ 5 anni:
Calvani M jr et al. Anaphylaxis to sheep’s milk cheese in a
child unaffected by cow’s milk protein allergy. Eur J Pediatr 1998; 157: 1719.
• ♂ 10 anni allergia solo al latte di capra a 15 anni comparsa anche
di APLV: Fiocchi A et al. Evolution from ewe’s milk to cow’s milk allergy.
Allergy 1999; 54: 401-408
“Bottle fed infants with cow’s milk protein
allergy should not be fed preparations
based on unmodified milk of other species
(such as goat’s, sheep’s, buffalo’s, horse’s
milk) because of a high rate of cross
reactivity”.
inizi XX secolo
RIAP, ottobre 2007 – Anno XXI . Num. 5
studi pubblicati fin’ora
Iacono G, Carroccio A, Cavataio F, Montalto G, Soresi M, Balsamo V. Use of
ass’ milk in multiple food allergy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:177-81
Carroccio A, Cavataio F, Montalto G, D’amico D, Alabrese L, Iacono G.
Intolerance to hydrolysed cow’s milk proteins in infants: clinical characteristics and
dietary treatment. Clin Exp All 2000;30:1597-1603
Monti G, Bertino E, Muratore MC, Coscia A, Cresi F, Silvestro L, Fabris C,
Fortunato D, Giuffrida MG, Conti A. Efficacy of donkey’s milk in treating highly
problematic cow’s milk allergic children: an in vivo and in vitro study. Pediatr
Allergy Immunol 2007:18:258-264
Vita D, Passalacqua G, Di Pasquale G, Caminiti L, Crisafulli G, Rulli I, Pajno
GB. Ass's milk in children with atopic dermatitis and cow's milk allergy: crossover
comparison with goat's milk. Pediatr Allergy Immunol. 2007 Nov;18(7):594-8
1° studio
Iacono
•9/9 SPT+ LV
•Buon
recupero
ponderale con
LA
J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:177-81
2° studio
Iacono
•
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•
Studio caso-controllo retrospettivo
21 b. studiati in 7 anni
Range d’età 10 gg-9 mesi (mediana 2 mesi)
Follow-up 1-8 anni (mediana 4 anni)
SF, LC, eHF non tollerati
Gruppo controllo 70 b. CMA allattati con eHF
gruppo LA maggiormente poliallergici vs gruppo eHF (p<0.0001)
A fine studio tolleranti a LV 11/21 (52%) gruppo LA vs gruppo eHF
55/70 (78%) p<0.01 ed anche più precocemente
• Nessuna anafilassi con LA
• 3/21 (14%) sono diventati allergici al LA
Clin Exp All 2000;30:1597-1603
Monti G et Al. Pediatr Allergy Immunol 2007:18:258-264
•
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Studio prospettico, non randomizzato, non controllato (serie di casi)
46 bambini con accertata APLV (5 anafilassi, 41 DBPCFC)
Range d’età 12-149 mesi (media 36 mesi)
33 APLV-IgE mediata e 13 non IgE-mediata
Solo 7/46 (15%) sintomi di tipo immediato, tutti gli altri DA e/o GI
SF, eHF non tollerati e rifiuto AAF
Prima dell’inizio: SPT, DBPCFC per LV e LA, IgEs LV e
Immunoblotting con LA (debole cross-reattività aspecifica)
8 DBPCFC positivo per LA con sintomi immediati
(5/8=62,5% SPT+ LA)
LA tollerato da 1 solo b. su 5 con precedente anafilassi da APLV!
LA tollerato 13/13 APLV non IgE-mediata, e dal 76% (25/33) APLV
IgE-mediata
LA assunto da 38 b. per 2-30 mesi (media 10 mesi, mediana 8
mesi)
Nonostante l’asserita palatabilità dell’alimento molti bambini
abbandonano lo studio e non viene riferito il motivo
• LV e LA preparati in modo diverso per i test in vivo e in vitro
• LA non è stato tollerato dal 90% degli allergici al LV
•
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Studio randomizzato cross-over singolo cieco (valutatore SCORAD)
28 bambini (15 M; 0,6-3,8 anni, mediana 2,5anni)
tutti APLV (SPT+ e DBPCFC+)
SPT+ LA 0/28; SPT+ LC 8/28
SCORAD medio= 45 (range 21-66)
Idrossizina, steroidi topici (?), claritromicina per 3 gg se necessari
Crossover latte asina (AM) vs latte di capra (GM)
andamento dello SCORAD
mammiferi “alternativi”...
Non riportato alcun
dato sui farmaci
ammessi !
•
•
A fine studio DBPCFC +:
 LC: 23/26
 LA: 1/26
Nessuno reazioni sistemiche
mammiferi “alternativi”...
…no serum used in this study contains IgEs
reacting with camel's milk proteins. Camel's milk
was also not recognized from circulating IgEs
from a child specifically allergic to ewe's milk.
Specific antibovine monoclonal antibodies crossreacted with proteins from other mammalian
species, apart from those of camel.
CONCLUSIONS: Homologies in amino acidic
composition could justify the cross-reactivity
observed between proteins from different animal
species. On the other hand, the phylogenetic
difference could be responsible for the failed
recognition of camel's proteins by circulating IgEs
and monoclonal antibodies.
Restani P et al. Cross-reactivity between milk proteins from different animal
species. Clin Exp Allergy 1999; 29: 994-1004