Le metanalisi:
chi, come, dove, quando, perché
ovvero
le metanalisi nel loro contesto
Angelo A. Bignamini
If, as is sometimes supposed,
science consisted in nothing
but the laborious accumulation
of facts, it would soon come
to a standstill, crushed,
as it were, under its own weight.
The suggestion of a new idea, or the detection of a law,
supersedes much that has previously been a burden on the
memory, and by introducing order and coherence facilitates
the retention of the remainder in an available form.
Lord Reyleig, 1884
• ci sono voluti 100 anni per iniziare a
sistematizzare questo approccio in
medicina:
– Cynthia Mulrow: The medical review article:
state of the science. Ann Int Med 1987; 106:
485-488;
– Andy Oxman: Guidelines for reading literature
reviews. Can Med Assoc J 1988; 138: 697-703.
– le metanalisi sono lo strumento
"to introduce order and coherence"
– ma se le metanalisi possono ridurre la
variabilità statistica, possono suggerire
che esistono bias nelle revisioni
sistematiche, NON possono tuttavia
evitare il bias:
...the diamond used
to represent
a summary statistic
cannot be assumed to be
the jewel in the crown!
Matthias Egger
•
Il processo per “mettere in contesto”
le metanalisi implica quindi:
a. evitare o almeno rilevare il bias nelle revisioni
sistematiche;
b. stimare la variabilità tra studi ed entro studi;
c. utilizzare le revisioni sistematiche nella
pratica.
•
Non esamineremo:
–
le revisioni sistematiche di studi osservazionali
(leggermente a rischio di falsi positivi):
Gli studi osservazionali producono un gran numero di associazioni
plausibili ma da confermare in adeguati studi ben disegnati per controllare
il bias, ma questi risultati sono subito riportati dai mezzi di comunicazione
di massa e spesso in maniera distorta (vignetta di Jim Borgman).
•
Non esamineremo:
–
–
le revisioni sistematiche di metodi diagnostici,
per le quali si richiedono tecniche di analisi
molto specifiche;
i metodi statistici e il software di analisi perché
temi eccessivamente specialistici in questo
contesto.
•
Per approfondire:
–
–
–
–
–
Systematic Reviews in Health Care (Egger M, Smith
GD, Altman DG Eds). BMJ Books, 2001.
Evaluating drug literature. A statistical approach
(Slaughter RL, Edwards DJ Eds). McGraw-Hill, 2001.
Meta-analysis, decision analysis and cost-effectiveness
analysis. (Petitti DB). Oxford, 1994.
Cochrane Collaboration Methods Groups Newsletter.
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of
Interventions (2006).
Introduzione
• le revisioni sistematiche sono uno strumento
essenziale nella sanità (professionisti, ricercatori,
politici) per mantenersi aggiornati sulle evidenze
accumulantesi nel proprio campo specifico;
• le revisioni sistematiche permettono una
valutazione più oggettiva dell'evidenza rispetto alle
tradizionali reviews narrative e possono contribuire
a risolvere incertezze quando gli studi sperimentali,
le revisioni tradizionali e gli editoriali (o le posizioni
da consenso) sono in disaccordo;
Introduzione
• l'analisi statistica combinata delle informazioni
derivanti da revisioni sistematiche (ovvero, la
metanalisi) migliora la precisione di stima degli
effetti, riducendo la probabilità di falsi negativi. Ciò
può permettere l'introduzione/rimozione più
tempestiva di tecniche efficaci/pericolose.
Metanalisi cumulativa degli
RCT sulla streptokinasi EV
nell'infarto, con numero di
pazienti inclusi e anno di
autorizzazione.
La metanalisi cumulativa era
già stabile dal 1979, la prima
registrazione è del 1985.
L’aumento di casi da ~7000 a
>18000 (1986) ha prodotto il
guadagno di un solo decimale
nella significatività statistica
senza spostare i termini del
beneficio.
[a] inserimento del GISSI-1;
[b] inserimento dell'ISIS.
adattata da:
Egger M et al. Systematic Reviews
in Health Care 2001, p. 16.
Introduzione
– la revisione sistematica permette analisi
esploratorie, p.es. analisi di sottogruppi
altrimenti impossibili o prive di significato,
che generano nuove domande cui dare
risposte sperimentali (MAI delle risposte
da analisi esploratorie!):
Trarre conclusioni
dall’analisi dell’endpoint
primario, significa
inferire dai dati;
trarre conclusioni
dall’analisi
non pianificata
di sottogruppi, significa
infierire sui dati!
Angelo A. Bignamini
Introduzione
– la revisione sistematica può dimostrare
obiettivamente la mancanza di evidenze
adeguate e quindi identificare aree in cui
sono necessari ulteriori studi.
Glossario
• revisione
sistematica
• metanalisi
• metanalisi
cumulativa
revisione di lavori singoli preparata usando un approccio
sistematico per minimizzare i bias e gli errori casuali,
documentata in una sezione di materiali e metodi.
analisi statistica dei risultati provenienti da studi indipendenti,
mirata di solito a produrre una stima unica dell'effetto del
trattamento. La metanalisi può essere o non essere parte di una
revisione sistematica. La revisione sistematica ha senso proprio
anche quando combinare dati da studi diversi può essere
discutibile o fuorviante
(si veda: O'Rourke et al. J Clin Epidemiol 1989; 42: 1021-1024).
esecuzione ripetuta di una metanalisi ogni volta che si rende
disponibile un nuovo studio appropriato (secondo i criteri definiti
nei materiali e metodi della revisione sistematica),
si veda p.es., la Antiplatelet Trialists' Collaboration.
1. Evitare o almeno rilevare
il bias
nelle revisioni sistematiche
Principi e procedure
delle revisioni sistematiche
• le revisioni sistematiche e le metanalisi
sono progetti di ricerca a pieno titolo e
come tali devono essere accuratamente
pianificate predisponendo un protocollo
scritto dettagliato:
Principi e procedure
delle revisioni sistematiche
Principi e procedure
delle revisioni sistematiche
• i punti critici per una revisione sistematica
di alta qualità sono:
– formulazione della domanda da sottoporre a
revisione (univoca);
– definizione a priori dei criteri di inclusione degli
studi;
– ricerca completa e sistematica di tali studi. Si
noti che studi non pubblicati e tesi di dottorato
possono aiutare a contenere il "bias da
pubblicazione". Utili i registri di studi controllati
(p.es., http://www.controlled-trials.com/);
Principi e procedure
delle revisioni sistematiche
• i punti critici per una revisione sistematica
di alta qualità sono:
– valutazione della loro qualità metodologica con
criteri predefiniti. Anche se la questione è in
continua evoluzione, l'applicazione omogenea
di una tecnica di valutazione (da parte di
almeno due reviewers) è indispensabile.
Principi e procedure
delle revisioni sistematiche
• la presentazione grafica dei risultati degli studi
individuali su una scala comune (e.g., forest plot)
permette l'esame qualitativo di eventuali
eterogeneità. Per risultati binari la scala è semplice
(odds ratio per studi retrospettivi, rischio relativo
per studi prospettici se esiste un riferimento
standard, altrimenti ancora odds ratio). Per risultati
continui il problema è più complesso e non sempre
immediatamente superabile.
Forest plot degli studi sul vaccino antitubercolare in funzione della
latitudine alla quale sono stati eseguiti, senza metanalisi. Si osserva
una evidente eterogeneità.
adattato da: Colditz GA et al., JAMA 1994; 271: 698-702.
Forest plot della mortalità negli studi di prevenzione secondaria postinfarto con beta-bloccanti e risultati della metanalisi. Non si osserva
eterogeneità evidente.
adattato da: Freemantle N at al., BMJ 1999; 318: 1730-1737,
Principi e procedure
delle revisioni sistematiche
• ci sono diversi metodi statistici per combinare dati
in una metanalisi (p.es., usando modelli con effetti
fissi o effetti casuali); nessuno è per definizione
quello "giusto". Bisogna sempre applicare analisi di
sensibilità per valutare la robustezza della stima
combinata in relazione a differenti presupposti,
metodi e criteri di inclusione e comunque ricercare
la potenziale influenza di bias;
• nell'interpretare i risultati si deve considerare
l'importanza di effetti positivi e negativi in termini in
primo luogo assoluti e solo in seconda istanza
relativi, nonché l'impatto economico e le
implicazioni per le future ricerche.
Risultati di coppie discordanti di metanalisi da piccoli studi (condotti
presumibilmente con metodologia inadeguata) e grandi studi singoli
(presumibilmente condotti con metodologia valida).
adattata da: Egger M et al. Systematic Reviews in Health Care 2001, p. 44.
Problemi e limiti nel condurre
revisioni sistematiche
• il bias di pubblicazione può distorcere i risultati
perché i risultati statisticamente significativi hanno
maggiore probabilità di essere pubblicati e
pubblicati prima:
Metanalisi dei risultati, in termini di probabilità di pubblicazione, di quattro
studi di coorte. Finanziamenti esterni e significatività statistica sono i
principali predittori indipendenti della probabilità di pubblicazione.
adattata da: Dickersin K., AIDS Educ Prev 1997; 9: 15-21.
Tempo alla pubblicazione di 66 studi clinici nell'HIV negli USA in funzione
dei risultati positivi o negativi.
adattata da: Ioannidis JPA, JAMA 1998; 279: 281-286.
Problemi e limiti nel condurre
revisioni sistematiche
• tra gli studi pubblicati, quelli con risultati
statisticamente significativi hanno maggiore
probabilità di essere pubblicati in riviste più diffuse,
di essere citati e di essere pubblicati più volte,
quindi di essere identificati e inclusi nelle revisioni:
Effetto del bias da pubblicazioni multiple. Nell'uso profilattico di
ondansetron IV, i risultati di 3/19 studi sono stati duplicati in ulteriori 6
pubblicazioni. L'NNT dai 16 studi non duplicati era 9,5; quello dai 3 studi
duplicati era 3,9. La duplicazione abbassa l'NNT calcolato dalla metanalisi
da 6,4 (solo originali) a 4,9 (tutte le pubblicazioni).
adattata da: Tramér MR et al., BMJ 1997; 315: 635-640.
Problemi e limiti nel condurre
revisioni sistematiche
• la scelta dell'esito descritto può essere influenzata
dai risultati. In genere si riporta l'esito con i risultati
più favorevoli e anche questo introduce bias;
• i criteri di inclusione degli studi in una revisione
possono essere influenzati dalla conoscenza dei
risultati di alcuni degli studi potenzialmente
includibili:
Criteri arbitrari di selezione degli studi possono escludere specificamente
gli studi con risultato non concordante con quanto atteso; questi studi,
inoltre, sono generalmente poco menzionati e facilmente persi alla
revisione, come nella metanalisi degli effetti sulla mortalità della riduzione
del colesterolo dopo infarto.
La metanalisi incluse 7 studi che indicavano un trend favorevole,
escludendone 11 e perdendone 1 che indicavano un trend sfavorevole.
Questi bias possono aver distorto i risultati della metanalisi.
adattata da: Rossouw JE et al., N Engl J Med 1990; 323: 1112-1119.
Problemi e limiti nel condurre
revisioni sistematiche
• per ridurre il bias in misura maggiore rispetto alle
revisioni narrative sono cruciali:
– la definizione dei criteri di eligibilità degli studi;
– una ricerca sistematica e completa di tali studi;
– una valutazione obiettiva o comunque standardizzata
della loro qualità metodologica.
Glossario: bias di informazione
• bias di
la pubblicazione o non-pubblicazione dei risultati di una ricerca in
pubblicazione funzione della natura e della direzione dei risultati.
• bias di ritardo la pubblicazione precoce o ritardata dei risultati in una ricerca in
•
•
•
•
funzione della natura e della direzione dei risultati.
bias di
la pubblicazione una volta sola o più volte dei risultati di una
duplicazione ricerca in funzione della natura e della direzione dei risultati.
bias di
la citazione o non-citazione dei risultati di una ricerca in funzione
citazione
della natura e della direzione dei risultati.
bias di lingua la pubblicazione in una specifica lingua, più o meno accessibile
ai revisori, dei risultati di una ricerca in funzione della natura e
della direzione dei risultati.
bias di
la descrizione selettiva di alcuni e non di altri esiti di una ricerca,
selezione esiti in funzione della natura e della direzione dei risultati.
Problemi e limiti:
identificazione degli studi
• il punto cruciale di una buona revisione
sistematica, e quindi della relativa metanalisi se
appropriato, è l'identificazione completa di TUTTI
gli studi pertinenti;
• la ricerca e identificazione degli studi richiede una
strategia combinata digitale e manuale, entrambe
eseguite professionalmente;
Problemi e limiti:
identificazione degli studi
• la sequenza di ricerca per identificare gli studi da
valutare in revisioni sistematiche include:
– il Cochrane Controlled Trials Register;
– MEDLINE e EMBASE, tenendo conto dei limiti di questi
database;
– altri database specialistici come necessario (p.es., AMED
[medicina non convenzionale], BIOSIS, CINAHL [aspetti
infermieristici], etc.);
– riviste specialistiche in cartaceo (specie i supplementi);
– proceedings di congressi;
– riferimenti bibliografici dagli articoli in extenso recuperati
con i metodi precedenti;
– fonti di studi in corso e/o non pubblicati, p.es. i database
dei Ministeri;
Problemi e limiti:
identificazione degli studi
• le procedure di ricerca devono essere progettate
accuratamente per la sensibilità; la specificità si
ricerca successivamente per eliminazione
dall'esame degli studi reperiti, preferibilmente
esaminati in extenso e preferibilmente da almeno
due revisori.
Esempio di ricerca
bibliografica molto
sensibile per
identificare
pubblicazioni di studi
randomizzati
controllati in
MEDLINE.
Problemi e limiti:
qualità degli studi
• studi empirici mostrano che studi di qualità
inadeguata possono distorcere i risultati di
metanalisi e revisioni sistematiche;
• quindi nelle metanalisi e nelle revisioni
sistematiche si deve esaminare di routine
l'influenza della qualità degli studi inseriti. La
tecnica più affidabile è l'analisi di sensibilità;
• l'uso di punteggi globali da scale di qualità è
problematico. I risultati dipendono dalla scelta delle
scale e l'interpretazione dei risultati è difficile:
Metanalisi di 17 studi di confronto tra
LMWH ed UH nella prevenzione della
DVT, stratificati per qualità secondo 25
diverse scale di valutazione (cerchi pieni:
alta qualità). Si noti l'eterogeneità
introdotta da alcune scale.
adattata da: Jüni P et al., JAMA 1999; 282:
1054-1060.
Problemi e limiti:
qualità degli studi
• nelle metanalisi è preferibile esaminare l'influenza
di singoli fattori della qualità metodologica piuttosto
che "pesare" gli studi per indice di qualità:
Metanalisi degli stessi 17 studi sulle eparine stratificati per componenti
della qualità (cerchio pieno: qualità superiore). I singoli componenti
pesano diversamente sulla eterogeneità dei risultati. La cecità di
valutazione dell'esito introduce una eterogeneità significativa (la noncecità esagera gli effetti di LMWH).
adattata da: Egger M et al. Systematic Reviews in Health Care 2001, p. 101.
Problemi e limiti:
qualità degli studi
• su base teorica ed empirica, gli elementi primari di
qualità da valutare sono:
– cecità rispetto all'allocazione del trattamento:
Problemi e limiti:
qualità degli studi
• su base teorica ed empirica, gli elementi primari di
qualità da valutare sono:
– cecità rispetto alla valutazione dell'esito;
– gestione dei casi persi al follow-up nell'analisi.
• alcune di queste problematiche possono essere
superate utilizzando la raccolta centrale dei dati dei
singoli pazienti, ma a rischio di introdurre altri
problemi. La questione è in discussione.
Elementi di valutazione della qualità
proposti da Jadad
(Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ,
Gavaghan DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of
randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin
Trials 1996; 17: 1-12.)
• randomizzazione: descritto come randomizzato?
• cecità:
• perdita di casi:
sequenze di allocazione generate in modo appropriato?
descritto come doppio-cieco?
trattamento di controllo descritto come indistinguibile?
casi persi descritti per ciascun gruppo con le
motivazioni?
2. Stimare la variabilità
tra studi ed entro studi
Perché e come esaminare
le fonti di eterogeneità
• l'eterogeneità clinica degli studi può facilmente
introdurre una certa eterogeneità statistica nei
risultati:
Forest plot degli studi sulla scleroterapia endoscopica per ridurre la
mortalità nei pazienti con cirrosi e varici esofagee. Gli studi erano
eterogenei sotto il profilo clinico (selezione, gravità, tecniche, durata
follow-up). Questa eterogeneità clinica si riflette in una evidente (e
significativa) eterogeneità statistica.
adattata da: Pagliaro L et al., Ann Intern Med 1192; 112: 59-70.
Perché e come esaminare
le fonti di eterogeneità
• esaminare le fonti potenziali di eterogeneità è una
componente importante di una metanalisi;
• i metodi statistici appropriati in funzione delle
caratteristiche degli studi includono la regressione
pesata e devono tenere conto dell'eterogeneità
residua:
Riduzione del rischio di malattia ischemica per una riduzione di 0.6
mmol/L di colesterolo in 10 studi prospettici di prevenzione secondaria.
Si osserva una significativa eterogeneità confermata all'analisi statistica
(P<0.001) impedendo una stima complessiva.
adattata da: Law MR et al, BMJ 1994; 308: 367-373.
Analisi degli stessi dati della figura precedente stratificati per età
all'evento di inclusione (generando quindi 26 sotto-studi). Anche se
l'eterogeneità statistica rimane, è molto meno rilevante e permette di
stimare un effetto dell'intervento in funzione dell'età.
adattata da: Egger M et al. Systematic Reviews in Health Care 2001, p. 162.
Perché e come esaminare
le fonti di eterogeneità
• i risultati delle analisi di eterogeneità devono
essere interpretati con cautela, anche perché i test
di eterogeneità hanno scarsa potenza
(NOTA: non si può mai confermare l’omogeneità,
ma solo la sua assenza);
• la ricerca attenta delle fonti di eterogeneità in una
metanalisi ne aumenta la rilevanza clinica e
scientifica.
Esame e gestione dei bias:
esame
• un "funnel plot" asimmetrico (esaminato per via
grafica e/o statistica) generalmente indica o un
bias di pubblicazione, o un effetto eccessivo del
trattamento in piccoli studi di bassa qualità:
Funnel plot (teorici) e influenza del bias.
a. simmetrico:
assenza di bias (cerchi bianchi:
piccoli studi che non indicano effetti
significativi);
b. asimmetrico per effetto di bias di
pubblicazione
(i piccoli studi senza effetto
significativo non sono stati pubblicati);
c. asimmetrico per bias metodologico
(i piccoli studi di bassa qualità
tendono a esagerare l'effetto atteso).
adattata da: Egger M et al. Systematic
Reviews in Health Care 2001, p. 191.
Esame e gestione dei bias:
esame
• stime di meta-regressione possono indicare
associazioni tra misure chiave di qualità dello
studio ed entità di effetto del trattamento;
• stime di meta-regressione possono anche
evidenziare altre possibili spiegazioni
dell'eterogeneità;
• se disponibile, si possono anche esaminare le
associazioni tra l'entità dell'effetto e modifiche di
marker biologici o l'aderenza al trattamento:
Grafici di regressione lineare
dell'effetto del trattamento di 18
ipotetici studi contro la
proporzione di aderenza al
trattamento.
In assenza di bias l'intercetta
cade molto prossima a 1,0 (a);
in presenza di bias l'intercetta
mostra un effetto anche in
assenza totale di aderenza (b).
adattata da: Egger M et al.
Systematic Reviews in Health
Care 2001, p. 195.
Regressione della riduzione di
pressione con la differenza di
escrezione urinaria di sodio in
studi randomizzati sulla
riduzione di sodio nella dieta.
La presenza di un effetto sulla
pressione anche quando non
c'è differenza di escrezione di
sodio fra trattati e controlli,
suggerisce la presenza di bias.
adattata da: Midgley JP et al,
JAMA 1996; 275: 1590-1597.
Esame e gestione dei bias:
gestione
• se c'è evidenza di bias, ciò va detto con la stessa
evidenza data alla stima combinata dell'effetto;
• analisi di sensibilità possono stabilire se la stima
dell'effetto è abbastanza robusta rispetto ad ipotesi
ragionevoli sull'effetto del bias;
• si può considerare di escludere gli studi di bassa
qualità;
• se l'analisi di sensibilità mostra che la conclusione
può essere seriamente influenzata dal bias, allora
si deve prendere in esame l’opzione di considerare
l'evidenza insufficiente o decisamente non valida.
Esame e gestione dei bias:
metodi statistici
• la metanalisi è un processo a due stadi
– calcolo di una statistica riassuntiva appropriata per
ciascuno degli studi (anche quando si esegue una
metanalisi con dati dei pazienti individuali);
– combinazione di queste statistiche in una media pesata;
• i metodi disponibili permettono di combinare odds
ratio, risk ratio, differenze di rischio per dati binari,
e hazard ratio per dati di tempo all'evento;
• per dati continui si possono combinare le
differenze di medie o, quando siano state usate
scale diverse, differenze standardizzate tra medie;
Esame e gestione dei bias:
metodi statistici
• i modelli ad effetto fisso combinano le statistiche
riassuntive pesandole secondo la quantità di
informazione che contengono (varianza inversa,
Mantel-Haenszel [poco efficienti in presenza di
pochi eventi], Peto);
• i modelli ad effetto casuale incorporano una stima
dell'eterogeneità tra studi nel calcolo (DerSimonian
& Laird accessibile anche ai non statistici; gli altri
meno);
• la selezione dei metodi per una particolare
metanalisi è dettata dal problema specifico.
Considerazioni sui metodi
• la scelta della statistica riassuntiva dipende da:
– tipo di dati da analizzare (binari, continui, tempo all'evento);
– coerenza delle stime dell'effetto fra studi e sottogruppi;
– facilità di interpretazione della statistica riassuntiva;
• la scelta del metodo di pesatura dipende da:
– affidabilità del metodo quando i campioni sono piccoli;
– affidabilità del metodo quando ci sono pochi eventi;
– grado di sbilanciamento fra i rapporti di allocazione negli studi;
Considerazioni sui metodi
• le considerazioni di eterogeneità possono influenzare:
– se si debba prendere in considerazione una metanalisi, in
funzione della similarità delle caratteristiche degli studi;
– se la statistica globale ha un significato ragionevole, in funzione
del grado di disaccordo tra studi;
– se sia più utile usare un modello casuale per giustificare le
variazioni residue tra studi e per affinare le stime di significatività
e precisione dell'effetto complessivo;
– se l'impatto di altri fattori sull'effetto può [deve] essere esaminato
per mezzo di analisi stratificate e tecniche di metaregressione.
3. Utilizzare
le revisioni sistematiche
nella pratica
Misure dell'effetto
in studi con esito binario
• L'effetto globale in studi con esito binario si può
stimare come RD [risk difference], RR [risk ratio],
OR [odds ratio], HR [hazard rate];
• l'uso dell’una o dell'altra statistica riassuntiva può
far variare anche di molto la stima dei benefici
attesi nell'applicazione concreta;
• l'uso di RD è più soggetto ad eterogeneità anche
importanti rispetto a RR e OR;
• la scelta della statistica da utilizzare dipende anche
dall'esame della sua eterogeneità (grafico di
L'Abbé);
Misure dell'effetto
in studi con esito binario
• HR si usa per tempo all'evento e non si presta a
confronti immediati;
• OR, RR, RD sono tutte misure riassumibili in
termini semplici: NNT e NNH (che non si possono
utilizzare direttamente nel calcolo della metanalisi);
• RRR e ROR sono altre misure derivate dalla
statistica riassuntiva ma facilmente fuorvianti.
Metanalisi e NNT:
problemi e cautele
• si usa normalmente il valore di NNT [NNH] per
riassumere gli effetti favorevoli [sfavorevoli] di un
intervento in modo clinicamente rilevante, tenendo
conto sia il rischio basale senza intervento, sia la
riduzione di rischio ottenibile con l'intervento;
• NNT/NNH sono sensibili ai fattori che modificano il
rischio basale:
– l'esito considerato:
Effetti delle statine in 5 grandi studi su diversi esiti considerati. Si noti
quanto varia l'NNT in funzione dell'esito. Gli esiti combinati sono da
considerare con cautela specie quanto le singole componenti sono
distribuite in maniera ampiamente disomogenea tra i diversi studi (p.es.,
l'esito "tutti gli eventi cardiovascolari" in questo caso, che comprende la
mortalità per CHD, variabile in rapporto 1:16 nei diversi gruppi di
controllo).
adattata da: Egger M et al. Systematic Reviews in Health Care 2001, p. 389.
Metanalisi e NNT:
problemi e cautele
• NNT/NNH sono sensibili ai fattori che modificano il
rischio basale:
– le caratteristiche dei pazienti inclusi nello studio;
– le tendenze temporali di incidenza e letalità:
Variazione del NNT al variare della mortalità per ictus nel corso del
tempo, ipotizzando una mortalità per ictus negli ipertesi pari al doppio
rispetto alla popolazione generale, e che la riduzione relativa di rischio
per mortalità da ictus sotto trattamento antipertensivo sia del 33%.
adattata da: Egger M et al. Systematic Reviews in Health Care 2001, p. 393.
Metanalisi e NNT:
problemi e cautele
• NNT/NNH sono sensibili ai fattori che modificano il
rischio basale:
– lo specifico setting clinico:
Variazione del NNT del trattamento antipertensivo negli anziani per lo
stesso esito in diversi setting clinici.
adattata da: Egger M et al. Systematic Reviews in Health Care 2001, p. 394.
Metanalisi e NNT:
problemi e cautele
• spesso si calcolano e si presentano NNT derivati
da metanalisi che usano RRR (facili da calcolare),
ma possono essere fuorvianti perché il rischio
basale varia anche ampiamente nei diversi studi
inclusi:
Effetti di diversi interventi di prevenzione secondaria post-infarto sulla
mortalità coronarica. La riduzione relativa di rischio è sostanzialmente la
stessa ma gli NNT – che considerano la differenza assoluta di rischio –
dicono una storia diversa.
adattata da: Egger M et al. Systematic Reviews in Health Care 2001, p. 392.
Metanalisi e NNT:
problemi e cautele
• per ottenere valori utili di NNT è preferibile
applicare la riduzione cumulativa di rischio relativo
calcolata dalla metanalisi al rischio basale dello
specifico gruppo di pazienti considerato.
Metanalisi in pratica
• La metanalisi di revisioni sistematiche si usa:
– per sviluppare linee guida;
– per progettare nuovi studi controllati;
– per prendere decisioni di politica sanitaria:
There is nothing
a politician likes so little
as to be well informed;
it makes decision making
so complex and difficult.
J.M. Keynes
Metanalisi in pratica
• La metanalisi può però anche essere utile al letto
del paziente, purché si utilizzino le informazioni
corrette:
Metodi usati per dare i risultati di revisioni sistematiche. Decisioni basate
su OR ed RRR possono essere fuorvianti, quelle basate su NNT/NNH
sono direttamente informative.
adattata da: Collins R et al., Lancet 1990; 335: 827-838.
adattata da: Egger M et al.
Systematic Reviews in Health
Care 2001, p. 377.
Conclusione
Le metanalisi:
chi, come, dove, quando, perché
Chi e come
• tutti possono eseguire metanalisi, purché:
– siano in grado di eseguire correttamente la ricerca,
selezione ed estrazione dei dati necessari a una revisione
sistematica di qualità;
– siano in grado di scegliere la tecnica di analisi più
adeguata alla situazione specifica;
• ovvero:
– come sempre, il "chi" è un gruppo collaborativo
multidisciplinare.
Dove
• una metanalisi è sempre fattibile:
– in presenza di revisioni sistematiche adeguatamente
eseguite di studi qualitativamente validi;
– che diano risultati sufficientemente omogenei tra studi
all'analisi di sensibilità.
Quando
• una metanalisi è utile quando esistono discrepanze
di risultati tra studi diversi qualitativamente
equivalenti, tali da rendere aleatoria una decisione
clinica basata su singole prove di fatto;
Perché
• una metanalisi eseguita come processo conclusivo
di una adeguata revisione sistematica permette:
– di dare indicazioni cliniche utili alle decisioni specifiche
nel setting specifico;
– di avere elementi utili a prendere decisioni di politica
sanitaria;
– di pesare in modo quantitativo vantaggi e svantaggi
(rischi e benefici) di uno specifico intervento;
• purché si sia in grado di modellare la situazione
clinica nella maniera più ristretta possibile a gruppi
di pazienti quanto più omogenei possibile.
Grazie per l’attenzione!