Epilessia
5 Maggio 2010 – Fabrizio Gardoni
What is epilepsy?
“A disorder of the brain characterized by an enduring
predisposition to generate epileptic seizures and by the
neurobiologic, cognitive, psychological, and social
consequences of this condition.
The definition of epilepsy requires the occurrence of at least
one epileptic seizure.”
-International League Against Epilepsy, 2005
DEFINIZIONE: Ricorrente disordine della funzione corticale con
improvvisi brevi episodi di alterazione dello stato
di
coscienza,
dell’attività
motoria,
del
comportamento, della percezione sensoriale.
•
SCARICA
ECCESSIVA
IPERECCITABILI
E
SINCRONA
•
FOCUS EPILETTICO: è il punto di partenza della scarica elettrica
patologica (non sempre individuabile). L’attività elettrica anomala
può poi diffondersi a tutta la corteccia.
•
EPILESSIA PRIMARIA o IDIOPATICA (causa ignota) 70%
•
EPILESSIA SECONDARIA o SINTOMATICA (correlabile a
fattori quali infezioni, tumori, traumi….) 30%
In alcuni casi, il trattamento della patologia sottostante può
risolvere la situazione. Negli altri casi, si deve instaurare una
terapia cronica per prevenire le crisi.
Prevalenza 0,5 - 1% popolazione
Circa 50 milioni di pazienti nel mondo.
DI
NEURONI
EEG di un soggetto normale
EEG che rileva una crisi tonico-clonica generalizzata
UNA DIAGNOSI CORRETTA DEL TIPO DI EPILESSIA E’ DI
FONDAMENTALE IMPORTANZA PER UN CORRETTO
INTERVENTO TERAPEUTICO
Le crisi epilettiche sono state classificate in:
• Crisi parziali: sono caratterizzate dal coinvolgimento di una parte
ben localizzata della corteccia cerebrale, focolaio che può rimanere
localizzato o espandersi, fino a coinvolgere entrambi gli emisferi
(crisi parziali secondariamente generalizzate).
• Crisi generalizzate nelle quali è coinvolta l'intera corteccia
cerebrale fin dal principio della crisi. Solitamente (ma non
necessariamente) queste crisi si associano a perdita di coscienza.
Le 'Crisi parziali’ a loro volta possono essere divise in crisi semplici
e complesse. Ciò fa riferimento all'effetto dell'attacco sullo
stato di coscienza:
Le Crisi semplici non causano una perdita di coscienza
Le Crisi complesse fanno perdere la coscienza. Ciò non significa
necessariamente che la persona che prova questo tipo di attacco
cadrà a terra privo di sensi. Per esempio gli attacchi complessi
possono spingere alla inconsapevole ripetizione di semplici azioni,
gesti o parole.
Crisi generalizzate possono essere semplici (piccolo male-assenza) o
complesse (crisi tonico-cloniche-grande male). Sono classificate in
varie categorie, a seconda del loro effetto:
Attacchi tipo assenza: portano un'interruzione dello stato di coscienza
dove la persona che sperimenta l'attacco sembra diventare assente e
insensibile per un breve periodo di tempo. Non c'è perdita del tono
posturale.
Crisi tonico-cloniche: portano un'iniziale fase di contrazione muscolare
(fase tonica) che può portare a masticarsi la lingua (morsus), a perdere
il controllo sfinterico e ad un grado di apnea tanto più pericoloso quanto
più lunga è la durata della crisi stessa. Tutto questo è seguito da
contrazioni muscolari ritmiche (fase clonica).
•
Lo Stato di Male Epilettico è una drammatica situazione in cui
l'individuo è in preda a una crisi epilettica che si protrae per almeno
10-20-30 minuti, o dura di meno ma si ripete a intervalli talmente
ristretti che non consente la ripresa di coscienza. Questo porta a
necrosi neuronale.
•
Il male epilettico è da considerarsi una vera e propria emergenza
medica, in quanto la probabilità di andare incontro a morte è di
circa il 20%, mentre è anche maggiore quella di avere delle sequele
neurologiche permanenti.
The term “epileptogenesis” refers to the process by which
normal brain tissue is transformed
into tissue capable of generating spontaneous seizures
The transition from normal to epileptogenic activity can take as little as
minutes to hours or as long as months to years. Hence the concept of a “latent”
or “silent” period has been useful to describe this transition.
At the cellular level, epileptogenesis appears to involve a combination of
changes in:
• intrinsic neuronal properties
• increased excitatory transmission
• reduced inhibitory transmission,
• enhanced inter-neuronal connectivity
The end result of these is an abnormal predisposition to synchronous activity.
Meccanismi di epilettogenesi
Modificazioni dell’attività di canali ionici (VOC)
Diminuzione dei meccanismi di inibizione sinaptica
Aumento dei meccanismi di eccitazione sinaptica
Hyperexcitability reflects both increased
excitation and decreased inhibition
glutamate,
aspartate
Inhibition
GABA
Excitation
At the cellular and molecular levels, a wide array of responses to epileptogenic insults
has been observed in animal models and humans.
Temporally,these responses can be organized into three overlapping waves:
1. First minutes to hours after insult: the immediate release of neurotransmitters
–
particularly glutamate – is followed by ion channel activation, calcium influx, upregulation
of protein phosphorylation and other post-translational modification events, activation
of immediate early genes, and in some cases excitotoxic injury or cell death (reflected
in neuronal and glial swelling, mitochondrial responses, and energy depletion).
2. Hours to days: during this intermediate period there is upregulated gene
transcription, triggering of inflammatory cascades, glial and vascular responses, and
growth factor expression, and, especially in adult models, neuronal cell death. In adult
animals synaptic transmission appears to be suppressed during this period; this
observation may help account for the temporary absence of seizures following some
type of insults.
3. Weeks to months: this late period is characterized by remodeling events,
including axonal sprouting, synaptogenesis, neurogenesis, gliosis, angiogenesis, circuit
reorganization, and increasing predisposition to synchronous activity. Many of these
changes continue after the first appearance of seizures and may contribute to disease
progression.
Si è soliti suddividere le epilessie dal punto di vista eziologico in due famiglie:
genetiche, sintomatiche.
Le epilessie genetiche sono quelle nelle quali si è trovata una specifica mutazione
genetica.
Le epilessie sintomatiche, sono quelle più numerose. Le principali cause sono:
–
–
–
–
–
–
–
lesioni pre-peri natali, che possono essere traumi da parto oppure complicanze come
l'anossia perinatale;
infezioni perinatali (specialmente da Cytomegalovirus - CMV),
malattie cerebrovascolari, che modificano l'architettura cellulare a livello della lesione,
con alterazioni anche a carico della rete dei neurotrasmettitori (ad esempio per il
glutammato). A volte, una crisi epilettica può essere indice premonitore di sofferenza di
una determinata regione cerebrale,
neoplasie, di cui spesso la crisi epilettica, più frequentemente di tipo parziale, ne è il
sintomo di esordio;
traumi cranici specialmente quelli aperti rispetto a quelli chiusi;
malattie infiammatorie come encefaliti, meningiti o infezione da virus HIV;
patologie degenerative, come la Malattia di Alzheimer.
Over the past few decades, at least 11 genes have now been identified for
monogenic forms of epilepsy (in which there is no identifiable causative
lesion), and over 50 more genes related to idiopathic epilepsies have been
identified in mouse models.
Almost all of these genes encode ion channels or proteins associated with
them.
Most of these genes are largely implicated in the mediation of brain
development and neuronal excitability.
These genes are associated with epileptic syndromes that are characterized
by:
brain malformations (malformations of cortical development)
e.g., schizencephaly, lissencephaly, subcortical band
heterotopia, polymicrogyria, and focal cortical dysplasia
structural normal brain
heterotopia,
periventricular
nodular
e.g., juvenile myoclonic epilepsy, childhood absence epilepsy, genetic epilepsy with febrile seizures
plus, severe myoclonic epilepsy of infancy and severe myoclonic epilepsy borderland, and temporal
lobe epilepsy
Andrade, D.M., 2009. Genetic basis
in
epilepsies
caused
by
malformations
of
cortical
development and in those with
structurally normal brain. Hum.
Genet. 126, 173–193
The epilepsies caused by malformation
of cortical development are usually
due to abnormalities in genes involved
in neuronal proliferation, migration
and
cortical
lamination
during
embryogenesis.
CACNA1H, T-type voltage-gated Ca2+
channel, α-1H subunit; CACNB4, L-type
voltage-gated Ca2+ channel subunit β4;
CaV,
voltage-gated Ca2+ channel; CHRNA4,
nicotinic cholinergic receptor α4;
CHRNB2, nicotinic cholinergic receptor
β2; GABA,
γ-aminobutyric acid; GABRA1, GABAA
receptor α1; GABRG2, GABAA receptor
γ2; GABRD, GABAA receptor-δ; GEFS+,
generalized
epilepsy with febrile seizures plus; KV,
votagle-gated K+ channel; NaV, voltagegated Na+ channel; SCN1A, voltagegated Na+
channel type 1 α-subunit; SCN2A,
voltage-gated Na+ channel type 2 αsubunit; SCN1B, voltage-gated Na+
channel type 1
β-subunit.
Epigenetic regulation
In the CNS, epigenetic regulation is important for mediating the interplay between cell
intrinsic processes and complex spatiotemporal patterns of local and long distance
environmental cues that dynamically sculpt brain development and the structure and
function of neural networks.
The major epigenetic mechanisms include DNA methylation, histone code modifications and
chromatin remodeling and RNA editing.
Not surprisingly, these epigenetic processes are particularly susceptible to disruption
during gestation, the neonatal period, puberty, and senescence and are involved in the
pathophysiology of many complex diseases that manifest during these critical periods such
as Epilepsy
Epilepsy is characterized not only by alterations in genetic and environmental
factors but also by a spectrum of dysfunctional epigenetic factors and processes.
Epigenetic regulation
A number of genes that cause epilepsy when mutated in humans encode
factors associated with DNA methylation (e.g., MeCP2), histone code
modifications and chromatin remodeling (e.g., ATRX, KDM5C, NSD1 and
PRICKLE1) and RNA regulation (e.g., FMRP).
Pharmacological or genetic manipulations of epigenetic pathways demonstrate
the potential to ameliorate epilepsy and even to mitigate the process of
epileptogenesis.
Valproic acid is a commonly used broad-spectrum antiepileptic drug (AED) that
has multiple cellular effects, which include the ability to inhibit voltagedependent sodium currents and a relevant epigenetic mechanism of action (i.e.,
inhibition of histone deactylase enzymes) that is also implicated in its clinical
efficacy.
Terapia
Obiettivo primario della terapia deve essere il miglioramento della
qualità della vita del paziente attraverso il controllo completo delle
crisi in assenza di reazioni avverse rilevanti: questo obiettivo può
essere raggiunto in circa il 70-80% dei casi.
La monoterapia è preferibile a quella con più farmaci perché:
–
–
–
–
minore frequenza di effetti collaterali
mancanza di interazione tra farmaci
migliore compliance del paziente
riduzione spese
Il successo della terapia con un solo farmaco dipende da:
- diagnosi corretta
- adeguata scelta farmacologica per il tipo di epilessia
- ottimale somministrazione del farmaco ed accurato monitoraggio ematico
Primo episodio
convulsivo
Crisi isolata, assenza di
Potenzialità epilettogenica
Nessun trattamento
Necessità di nuovi farmaci:
- Attivi contro le forme “intrattabili”
Elevata
Potenzialità epilettogenica
- con minori effetti collaterali
- con scarse interazioni farmacologiche
Diagnosi precisa
MONOTERAPIA
CONTROLLO
ADEGUATO
≤75%
Insuccesso terapeutico o importanti
effetti collaterali. Tentativo di monoterapia
con un altro farmaco
Insuccesso terapeutico.
Terapia con combinazione
di due farmaci
Insuccesso terapeutico.
Politerapia
Dopo almeno due anni senza crisi:
Protocollo di riduzione-sospensione
della terapia
Farmaci sperimentali
o
Terapia chirurgica
Terapia
L’uso di un solo farmaco (monoterapia) per controllare le crisi è la condizione
ideale, soprattutto durante l’infanzia, poiché si deve controllare una sola
serie di effetti collaterali e non vi è il problema delle interazioni
farmacologiche.
Tuttavia, nelle epilessie che non rispondono bene al trattamento (epilessie
farmaco-resistenti) diventa spesso necessario associare due o più farmaci
(politerapia).
Si deve cercare in questi casi di associare farmaci che abbiano meccanismi
d’azione differenti e non possiedano effetti collaterali simili, per sfruttare
le azioni terapeutiche complementari e non sommare gli effetti secondari.
Spesso però le associazioni di più farmaci vanno studiate nel singolo paziente,
basandosi più sulla risposta clinica individuale che sulle conoscenze
teoriche.
Meccanismi d’azione dei Farmaci Antiepilettici
Crisi Epilettica: conseguenza di una alterazione dei meccanismi
regolatori inibitori ed eccitatori che modulano lo stato di polarizzazione
della membrana neuronale.
Tre principali Meccanismi d’azione:
1. Potenziamento dei sistemi di neurotrasmissione inibitori (GABA).
(benzodiazepine, barbiturici, valproato)
2. Riduzione dei sistemi neurotrasmettitoriali eccitatori (Glutammato).
(felbamato)
3. Modulazione della conduttanza cationica di membrana (Na, K,
Ca), soprattutto inibizione canali Na voltaggio dipendenti.
(carbamazepina, fenitoina, etosuccimide)
Proposed mechanisms of action of currently available AEDs at inhibitory synapses. AED targets at inhibitory synapses
have also been proposed. These include the γ-aminobutyric acid (GABA) transporter GAT1 (also known as SLC6A1), which is
inhibited by tiagabine, leading to a decrease in GABA uptake into presynaptic terminals and surrounding glia; and GABA
transaminase (GABA-T), which is irreversibly inhibited by vigabatrin. This decreases the metabolism of GABA in presynaptic
terminals and glial cells. The benzodiazepines, barbiturates, topiramate and felbamate have been found to enhance inhibitory
neurotransmission by allosterically modulating GABAA receptor-mediated Cl– currents. However, the action of each of these
drugs is different and is dependent on the subunit conformation of the GABAA receptor complex. GAD, glutamic acid
decarboxylase
Proposed mechanisms of action of currently available AEDs at excitatory synapses. Currently available antiepileptic drugs (AEDs) are thought to target
several molecules at the excitatory synapse. These include voltage-gated Na+ channels, synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A), the α2δ subunit of the
voltage-gated Ca2+ channel, AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptors, and NMDA (N-methyl-d-aspartate) receptors. Many of
the AEDs can modulate voltage-gated Na+ channels. This would be expected to decrease depolarization- induced Ca+ influx and vesicular release of
neurotransmitters. In addition, lacosamide (Vimpat; UCB) is thought to enhance slow-inactivation of voltage-gated Na+ channels. This effect is different from that
of other AEDs listed, which are thought to enhance fast inactivation. Levetiracetam (Keppra; UCB) is the only available drug that binds to SV2A, which might
have a role in neurotransmitter release. Gabapentin (Neurontin; Pfizer) and pregabalin (Lyrica; Pfizer) bind to the α2δ subunit of voltage-gated Ca2+ channels,
which is thought to be associated with a decrease in neurotransmitter release. Excitatory neurotransmission at the postsynaptic membrane can be limited by
topiramate (acting on AMPA and kainate receptors) and felbamate (acting on NMDA receptors).
Anti-epilettici
Farmaci per uso cronico:
- somministrazione per via orale (>80% dose in circolo)
- superamento barriera emato-encefalica
- bassi effetti collaterali
- lungo t1/2
Fenitoina
1938
Usi terapeutici
• crisi parziali
• crisi tonico-cloniche
generalizzate
• stato epilettico (i.v.)
• non è indicata per le assenze!
Effetti collaterali
• iperplasia gengivale (20%, soprattutto
nei bambini, farmaco da usare con molta
prudenza al di sotto dei 20 anni)
• sedazione (inferiore a quella indotta dal
fenobarbital)
• nistagmo, diplopia, atassia, vertigini
• raramente: rash cutanei, discrasie
ematiche
• Induce gli enzimi microsomiali epatici
Meccanismo d’azione
• blocca i canali Na+ (aumento del
periodo di inattivazione)
•
Agisce inibendo anche i canali Ca, K
•
blocco selettivo della scarica neuronale
ad alta frequenza; non interferisce con
la scarica neuronale fisiologica
Carbamazepina
1974: efficacia antiepilettica
Usi terapeutici
farmaco di prima scelta per:
• crisi parziali
• crisi tonico-cloniche
generalizzate
• non è indicata per le
assenze!
Effetti collaterali
• sonnolenza inferiore a quella
indotta dalla fenitoina
• vertigini, atassia, diplopia
• rash cutanei
• Può favorire la comparsa di
disturbi del ritmo cardiaco (va
usato con prudenza sopra i 65
anni).
• La
dose
va
aumentata
gradualmente al fine di ridurre gli
effetti collaterali
Struttura triciclica. Si trasforma
in un epossido, metabolita attivo
Meccanismo d’azione
• “fenitoino-simile” di blocco
dei canali Na+
ACIDO VALPROICO
Usi terapeutici
• crisi parziali e tonicocloniche generalizzate
• assenze
Effetti collaterali
• aumento di peso
• dispepsia, nausea
• epatopatia (rari casi epatite
fulminante)
• controllare la funzionalità epatica!
• può provocare malformazioni fetali (è
opportuno in gravidanza cercare di
limitare e frazionare le dosi)
Meccanismi d’azione
• stimolo della sintesi e/o inibizione
della degradazione di GABA
• blocco “fenitoino-simile” dei canali
Na+
• Inibitore HDAC
• inibizione di canali al Ca2+ e
riduzione del rilascio di glutammato
Etosuccimide
Usi terapeutici
• farmaco di prima scelta
nelle assenze
Effetti collaterali
• anoressia, nausea, vomito
• sonnolenza o euforia
• rare reazioni idiosincrasiche
Meccanismo d’azione
• blocca selettivamente i canali al
Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo
T
• sopprime gli spikes dei neuroni
talamici in un circuito talamocorticale coinvolto nella genesi
delle assenze epilettiche
STATO DI MALE EPILETTICO
Emergenza che minaccia la vita, richiede controllo
immediato respiratorio e cardiovascolare, oltre ad
immediata terapia farmacologica per il controllo delle
convulsioni:
BENZODIAZEPINE
Farmaci principalmente usati come ansiolitici ma alcune di esse
utili nel trattamento delle epilessie.
Potenziano la trasmissione gabaergica (recettore GABA-A)
Diazepam
Si usa quasi solo per via endovenosa, nel trattamento degli
stati di male epilettico, a dosi da valutare caso per caso, per
raggiungere il controllo delle convulsioni.
Effetti
collaterali:
respiratoria.
Fenitoina
sonnolenza,
vertigini,
depressione
FARMACI ANTIEPILETTICI “CLASSICI”
Farmaci efficaci sulle crisi parziali
e tonico-cloniche generalizzate
IDANTOINE
IMINOSTILBENI
BARBITURICI
DEOSSIBARBITURICI
fenitoina
carbamazepina
fenobarbitale
primidone
Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica
BENZODIAZEPINE
ACIDI CARBOSSILICI
diazepam, lorazepam,
clonazepam, clobazam
acido valproico
Farmaci efficaci sulle assenze
SUCCINIMIDI
etosuccimide
1995
1997
Farmaci usati nei diversi tipi di crisi
CARBAMAZEPINA: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Farmaci associati
Eritromicina e analoghi
Fluoxetina
Fluvoxamina
Isoniazide
Verapamil
Diltiazem
Fenobarbital
Fenitoina
Primidone
Aloperidolo
Clonazepam
Fenitoina
Valproato
Cumarinici
Warfarina
Interazioni
Aumentano i livelli di carbamazepina
Diminuiscono i livelli di carbamazepina
Carbamazepina ne diminuisce i livelli