AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione
degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile
che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla
preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
FARMACI DEL SISTEMA COLINERGICO
Le molecole in grado di modulare le azioni del sistema colinergico sono destinate a
numerosi impieghi terapeutici. La loro classificazione tiene conto
schematicamente del sito d’azione, dell’effetto, e del meccanismo.
-
AGONISTI DIRETTI dei recettori muscarinici
-
AGONISTI INDIRETTI (inibitori dell’enzima AChEsterasi)
reversibili
irreversibili
-
ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI
ad azione periferica
ad azione centrale
-
ANTAGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI
bloccanti neuromuscolari (1. competitivi 2. depolarizzanti)
bloccanti gangliari
IL SISTEMA COLINERGICO PERIFERICO
È destinato al controllo dell’intero apparato splancnico e la sua attività è in
equilibrio con quella del sistema adrenergico periferico.
midollo
spinale
simpatico
adrenergico
NA
vasi nodo del seno
cellule muscolari
cardiache e lisce
ganglio
ACh
Parasimpatico cranio-sacrale
Simpatico toracolombare
ACh
ACh
simpatico
colinergico
ghiandole
sudoripare
AD e NA
midollare del surrene
parasimpatico
ACh
ACh
oculomotore III
facciale VII
glossofaringeo IX
vago X
splancnico
nervi motori
cellula di Renshaw
muscoli striati
muscoli occhio lacrimali, salivari
mucose gastriche
nodo del seno cellule muscolari
lisce
tratto G.I.
NUCLEI COLINERGICI NEL SNC
I neuroni colinergici del cervello anteriore hanno funzioni importanti nei
processi cognitivi, i nuclei colinergici del ponte e del mesencefalo regolano
il ciclo sonno-veglia, gli interneuroni del nucleo caudato e putamen
regolano il movimento e la memoria.
Corteccia parietale
Nucleo
caudato
Corteccia
frontale
Nucleo mediale del
setto
Nucleo
basale
Nuclei colinergici del bulbo
mesencefalo
Ippocampo
LA SINAPSI COLINERGICA
glucosio
piruvato
Neurone
presinaptico
fosfatidilcolina
Acetil
CoA
Cellula gliale
+
colina
colina
ChAT
BuChE
ACh
spazio sinaptico
BuChE
ACh
Neurone
postsinaptico
AChE
Recettore colinergico
colina
+
acetato
AChE
(nicotinico o muscarinico)
ACh = acetilcolina; AChE = acetilcolinesterasi; BuChE = butirilcolinesterasi;
ChAT = colina acetiltransferasi; CoA = coenzima A.
MUSCARINA E NICOTINA
Amanita
muscaria
Nicotiana
tabacum
Acetilcolina
ca. 5Å
HO
N
O
N
O
O
Muscarina
N
N
Nicotina
O
H
HO
O
N
N
H
N
O
H
O
H
IL RECETTORE MUSCARINICO
Appartiene alla famiglia dei recettori di membrana accoppiati alle Proteine G.
ACh
Adenilato
ciclasi


-
M2
Gi
GTP
cAMP
REC MUSCARINICI
ACETILCOLINA
GDP
M1, M2, M3, M4, M5
NICOTINA
MUSCARINA
alta affinità
ATP-Mg++
bassa
affinità
attivazione di Gq
attivazione di Gi/0
•M1 stomaco, SNC
•M2 cuore e muscoli lisci
•M3 ghiandole esocrine e muscoli lisci
•M4 polmone e utero e SNC
•M5 SNC
IL RECETTORE NICOTINICO
Appartiene alla famiglia dei recettori di membrana accoppiati a canali ionici
ACh
MUSCARINA
ACETILCOLINA
NICOTINA
bassa
affinità
alta affinità
REC NICOTINICI
• NN
NN, NM
SNC, midollare del surrene,
gangli autonomi
• NM giunzione neuromuscolare
Ingresso di Na+ e/o Ca++
Ingresso di Na+
AGONISTI DIRETTI DEI RECETTORI MUSCARINICI
FARMACO
Specificità recettoriale
Idrolisi AChE
Uso clinico
Muscarinico
Nicotinico
ACETICOLINA
+++
+++
+++
nessuno
CARBACOLO
++
+++
-
nessuno
METACOLINA
+++
+
++
Vasodilatatore
nelle vasculopatie
periferiche
BETANECOLO
+++
-
-
Ipotonia vescicale e
gastrointest
MUSCARINA
+++
-
-
nessuno
PILOCARPINA
++
-
-
Miotico,
glaucoma
OXOTREMORINA
++
-
-
nessuno
Accanto alla acetilcolina, caratterizzata da brevissima emivita, anche altri
agonisti muscarinici con emivita maggiore hanno un impiego limitato per la
scarsa selettività nei confronti dei sottotipi di recettore.
Il Giudizio di Dio
Il popolo nigeriano degli Efik credeva che
i semi di una pianta che cresceva
rigogliosa lungo le rive del fiume Calabar
possedessero il potere di sconfiggere le
streghe e gli spiriti maligni.
Physostigma venenosum
L’accusato che veniva sottoposto al
“giudizio di Dio” doveva sopravvivere
all’ingestione di otto fave della pianta per
provare la sua innocenza.
Poichè le fave sono di dimensioni notevoli e il malcapitato spesso le masticava prima di ingoiarle,
la quantità di principio attivo che veniva assunta attraverso la mucosa orale risultava quasi sempre
sufficiente a indurre la morte, che sopravveniva per paralisi respiratoria.
I colonizzatori catturati e sottoposti alla tortura dai nativi capirono presto che ingoiare le fave
intere avrebbe neutralizzato l’effetto letale del principio attivo contenuto in questi semi.
Nel 1846 i semi vennero piantati nei Giardini Botanici di Edinburgo e nel 1862 lo studioso
Thomas Fraser osservò che il principio estratto dai semi causava, al contrario dell’estratto di
belladonna, contrazione pupillare.
Intorno al 1926 Loewi e Navratil dimostrarono che il principio attivo isolato da questi semi,
chiamato fisostigmina, era un alcaloide in grado di inibire l’azione delle colinesterasi endogene.
ANTICOLINESTERASICI
Sono detti anche colinomimetici ad azione indiretta i farmaci che
inibiscono gli enzimi deputati alla degradazione di aceticolina nel vallo
sinaptico. Attraverso questo meccanismo gli inibitori delle colinesterasi
prolungano l’emivita della aceticolina e ne potenziano gli effetti centrali
e periferici.
Si distinguono in:
Inibitori reversibili
• alcaloidi della fava del Calabar e derivati a struttura carbammica
Inibitori irreversibili
• esteri organici del fosforo
Mentre alla classe degli inibitori reversibili appartengono composti
destinati alla diagnosi e al trattamento di alcune condizioni cliniche, gli
inibitori irreversibili sono sostanze utilizzate come insetticidi o
aggressivi chimici di grande interesse tossicologico.
ACETILCOLINESTERASI (AChE)
BUTIRRILCOLINESTERASI (BuChE)
Sono entrambe serina-idrolasi che posseggono una
omologia di sequenza pari a circa il 65% e una
analoga capacità di idrolizzare il neurotrasmettitore
acetilcolina in colina e acido acetico
• BuChE - Sintetizzata nel fegato, è presente nel
plasma e anche in tessuti non nervosi come la
muscolatura liscia gastrointestinale.
• AChE - E’ presente su membrane pre- e postsinaptiche del sistema nervoso centrale e periferico,
e nei globuli rossi. AChE è da 2 a 60 volte più attiva di
BuChE nel degradare ACh e può arrivare a idrolizzare
5000 molecole di acetilcolina al secondo.
ACETILCOLINESTERASI
Tipo T (TAIL)
Tipo S
(Soluble)
collagen C-terminal region
Tipo H (HYDROPHOBIC)
glycophosphoinositol C-terminal region
PRiMA-tetrameri
(PRoline-rich Motif Attachments)
• L’AChE esiste in numerose forme molecolari con differenti domini C-terminali
(risultanti da splicing alternativo) e può assemblarsi in omodimeri, omomultimeri
e eteromultimeri.
• I domini nella regione carbossiterminale definiscono le modalità attraverso cui la
proteina si ancora all’eparansolfato della membrana basale nei muscoli e nel
tessuto nervoso di tutti i vertebrati.
• La forma S (solubile) è presente nel veleno di serpenti
ACETILCOLINESTERASI
La porzione catalitica dell’enzima è una triade contenuta in una tasca (chiamata
anche gola) costituita dai residui Ser203, His447 e Glu334.
Sito anionico
Sito esterasico
• Il sito anionico contiene il residuo glutammico che attrae la carica positiva della
acetilcolina.
• Nel sito esterasico l’attacco del gruppo ossidrilico della serina al gruppo acetilico
forma un intermedio tetraedrico stabilizzato dai legami idrogeno tra l’ossigeno
carbonilico e gli NH ammidici della istidina.
• Quando l’intermedio si dissocia l’enzima rimane acetilato e la colina rilasciata.
• La rapida deacilazione idrolitica rigenera infine l’enzima attivo.
e
nol®)
vis
, GI
olariz-
ANTICOLINESTERASICI REVERSIBILI
• A STRUTTURA CARBAMMICA
+ CH3
CH3
CH3
N
does not pass
blood-brain
barrier
O
OCN(CH 3)2
neostigmine
(Prostigmin®,
Neostigmine Methylsulfate)
NEOSTIGMINA
(Br )
FISOSTIGMINA
• NON COVALENTI (ALCOLI QUATERNARI)
+ CH3
CH3
N CH3
CH3
+
BrN
O
(Mestinon®, Regono
OCN(CH3)2
Source: synthetic
Uses: treatment of myasthenia gravis
PIRIDOSTIGMINA
(has fewer side effects -salivation, G
disturbances, bradycardia- than
neostigmine); antidote to nondepola
ing blockade caused by muscle rel
during surgery.
edorphonium
Cl-
(Enion®, Reversol®, Tensilon®)
OH
Source: synthetic
Uses: diagnosis of MG, treatment of MG
EDROFONIO
crisis, antidote to muscle blockade for
surgery (does not work with succinylcholine
DONEPEZIL
pyridostigmine
TACRINA
RELAZIONE STRUTTURA/ATTIVITA’
Anticolinesterasico reversibile
Enzima attivo
• Le molecole reversibili
fungono
da
substrati
alternativi
competendo
con l’acetilcolina per il
legame all’enzima.
• L’idrolisi del legame tra la serina
enzimatica e il gruppo carbamilico
del farmaco è tuttavia più lenta
(minuti)
rispetto
alla
idrolisi
spontanea
(microsecondi)
dell’enzima acetilato.
• Questo comporta una più lunga
inibizione dell’attività catalitica che si
traduce in un aumentata emivita
delle molecole di acetilcolina
PROPRIETÀ e IMPIEGHI TERAPEUTICI di alcuni AChE-I
Nome
Tipo di inibizione
Impieghi
Dosi
Reversibile
Diagnosi miastenia
grave
2 mg + 8 mg dopo
30 s e.v.
FISOSTIGMINA O
ESERINA
Reversibile, non selettivo
Intossicazione da
anticolinergici
Glaucoma
1 mg/e.v.
NEOSTIGMINA
Reversibile non selettivo
Miastenia, ileo
postoperatorio,
atonia vescicale.
7,5-15 mg/os
PIRIDOSTIGMINA
Reversibile non selettivo
Miastenia grave
30-60 mg/os
AMBENONIO
Reversibile non selettivo
Miastenia grave
2-12 mg/os
DEMECARIO
Reversibile non selettivo
Glaucoma
2-10 gtt
RIVASTIGMINA
Reversibile non selettivo
Malattia di Alzheimer
3-6 mg x 2/os
DONEPEZIL
Reversibile
Affinità per AChE > BuChE
Malattia di Alzheimer
5-10 mg/os
Reversibile Affinità per AChE>
BuChE
Malattia di Alzheimer
16-32 mg/os
EDROFONIO
GALANTAMINA
PARAMETRI FARMACOCINETICI DI ALCUNI AChE-I
BIODISP
LEGAME
PROTEICO
METAB
ELIMINAZIONE
DURATA
D’AZIONE
EDROFONIO
-
-
Idrolisi
Renale
5 – 15 min
FISOSTIGMINA
-
-
Idrolisi
Renale
½-2h
NEOSTIGMINA
> 5%
-
Idrolisi
Renale
½-2h
7%
-
Idrolisi
Renale
2–4h
AMBENONIO
> 5%
-
Idrolisi
Renale
4–8h
RIVASTIGMINA
96%
40%
Epatico
Renale
1,5 h
DONEPEZIL
100%
96%
-
Renale
70 h
80 -100%
18%
Epatico
Renale 95%
Fecale 5%
7h
NOME
PIRIDOSTIGMINA
GALANTAMINA
IMPIEGHI TERAPEUTICI
• Gli anticolinesterasici reversibili vengono utilizzati come farmaci di prima
linea nella diagnosi e nella terapia della miastenia grave oculare e come
farmaci aggiuntivi alla terapia immunosoppressiva nella miastenia grave
generalizzata.
• Sono impiegati in anestesia per interrompere la paralisi muscolare
indotta da curari competitivi.
• Possono essere impiegati nel trattamento dell’ileo
postoperatorio e dell’atonia postoperatoria della vescica.
paralitico
• Alcuni possono trovare impiego, in alternativa alla pilocarpina, nel
trattamento del glaucoma.
• Le molecole dotate di più elevata biodisponibilità sono indicate per il
trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer.
MIASTENIA GRAVIS
normale
• È una malattia autoimmune
caratterizzata da un diminuito
numero di recettori colinergici
• Poichè il numero di recettori è
ridotto, i potenziali di placca sono di
minore entità e questo correla con
una minore possibilità di attivazione
delle fibre muscolari
miastenia
MIASTENIA GRAVIS
• L’EDROFONIO è un composto quaternario ad azione periferica che forma un legame
rapidamente reversibile al sito attivo della AChE. La somministrazione endovenosa di
edrofonio induce un transitorio aumento della forza muscolare che può indirizzare verso
la diagnosi della malattia. Per questa finalità viene somministrato alla dose iniziale di 2
mg, cui segue una nuova infusione rapida di 8 mg dopo un intervallo di 30 secondi libero
da effetti indesiderati.
• Il farmaco somministrato per la terapia della affezione è invece la NEOSTIGMINA, che
può essere assunta per via orale e consente un apprezzabile miglioramento delle
condizioni del paziente, almeno fintanto che il numero dei recettori post-sinaptici risulta
sufficiente alla attivazione della placca neuromuscolare. Le dosi di riferimento variano da
7,5 a 15 mg al giorno per via orale.
EFFETTI INDESIDERATI – Gli effetti muscarinici degli anticolinesterasici includono
aumento di sudorazione, salivazione e secrezione gastrica, aumento della motilità
gastroenterica con nausea, vomito e diarrea, reazioni cardiovascolari con bradicardia.
Soprattutto nelle fasi iniziali possono richiedere la contemporanea somministrazione di
anticolinergici antimuscarinici
DECURARIZZAZIONE
• La neostigmina è impiegata in anestesia per interrompere la paralisi muscolare
indotta da curari competitivi.
TOF (Train Of Four) è l’acronimo di una metodica di monitoraggio neuromuscolare basato
sull’impiego di 4 stimoli sovramassimali di 5 Hz per 0.5 msec e sul calcolo del rapporto tra
l’ampiezza della IV e della I risposta. Se il valore che si ottiene è pari a 1, il pz è completamente
decurarizzato, mentre il blocco recettoriale è completo per valori di TOF uguali a 0.
La decurarizzazione si effettua quando i valori di TOF sono compresi tra 0.6 -0,7 ed il paziente
presenta solo il 25% di risposta muscolare con difficoltà nel parlare, nel deglutire, debolezza
muscolatura facciale, disturbi visivi, incapacità a stare seduto senza assistenza.
ILEO PARALITICO E VESCICA ATONICA
• Ancora la neostigmina viene impiegata preferenzialmente (alle dosi di 7,5-15 mg/os)
nel trattamento dell’ileo paralitico postoperatorio e dell’atonia postoperatoria della
vescica.
Per questo scopo è indispensabile accertare la completa pervietà intestinale e ureterale
e la rimozione di ogni eventuale ostacolo meccanico.
GLAUCOMA
• La fisostigmina, in alternativa alla pilocarpina, viene impiegata per uso topico nel
trattamento del glaucoma.
L’instillazione del farmaco nella camera anteriore dell’occhio comporta miosi e apertura
del Canale dello Schlemm, facilitando il deflusso di umor acqueo e aiutando a ridurre la
pressione endoculare.
MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)
AD è un disordine neurodegenerativo progressivo che rappresenta la principale causa di
demenza nell’anziano. La malattia si caratterizza per il declino lento ed inesorabile della
memoria e della funzione cognitiva.
Il quadro istopatologico della malattia è caratterizzato da una riduzione nella densità e del
numero delle sinapsi che precede la più marcata degenerazione neuronale.
IPOTESI COLINERGICA NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)
• Nella seconda metà degli anni ’80 una serie di studi sottolinearono l’ampia distruzione di
neuroni colinergici nella AD
• Evidenze sperimentali misero inoltre in relazione la riduzione dei neuroni colinergici con una
inficiata capacità di apprendimento e un deficit mnesico.
FARMACI COLINERGICI NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)
• TACRINA
• DONEPEZIL
5-10 mg die unica somministrazione (serale)
• RIVASTIGMINA
1,5-6 mg 2 volte al dì (cps mattino-sera; Cerotto 4,6-9,5 mg 1 volta al dì)
• GALANTAMINA
8-24 mg 2 volte al dì
• Sebbene non interferiscano nel processo patogenetico, questi farmaci sembrano
determinare effetti benefici sulle prestazioni cognitive e sui disturbi
comportamentali nei pazienti con AD.
• La loro somministrazione è stata messa in relazione con un rallentamento, almeno
negli stadi iniziali, della progressione della malattia.
ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI
• insetticidi
DDT
PARATHION
MALATHION
diclorodifeniltricloroetano
• gas nervini
DIISOPROPIL
FLUOROFOSFATO
SARIN
TABUN
SOMAN
ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI
• Sono tutti composti molto lipofili che possono facilmente attraversare la cute e le
mucose per contatto. Molti composti vengono utilizzati come insetticidi.
• Per questo motivo i soggetti maggiormente esposti al rischio di intossicazione sono
gli addetti alla produzione, al trasporto, alla distribuzione e all'utilizzazione dei
prodotti pesticidi; al pericolo di intossicazione sono esposti anche i loro familiari, che
possono venire sistematicamente od occasionalmente a contatto con tali prodotti,
frequentemente conservati senza le necessarie precauzioni.
• Quando si lavori con insetticidi organofosforici è importante quindi la protezione
non soltanto delle vie aeree e degli occhi, ma anche dell’intera superficie corporea.
• Il pronto riconoscimento dei sintomi iniziali è fondamentale per la risoluzione della
grave intossicazione, che può condurre a morte per paralisi respiratoria se non
trattata.
MECCANISMO DI INIBIZIONE DI ACHE
DA PARTE DI ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI
Enzima attivo
Anticolinesterasico irreversibile
• Gli organofosfati sono composti del fosforo pentavalente che contengono un
gruppo labile. Questo, staccandosi, determina la fosforilazione della serina al sito
esterasico dell’AChE.
• L’enzima fosforilato non va incontro a idrolisi spontanea ed il blocco è praticamente
irreversibile. Pertanto la ripresa dell’attività enzimatica dipende dalla neosintesi di
enzima
ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI - FARMACOCINETICA
ASSORBIMENTO: molto veloce per via orale, cutanea, inalatoria e oculare.
DISTRIBUZIONE: rapida in tutto l’organismo senza determinare accumulo nei grassi di
deposito.
METABOLISMO: preminentemente a livello epatico. Le reazioni di fase I possono
incrementare la tossicità degli organofosfati convertendoli negli analoghi ossigenati.
L’idrolisi ne riduce la tossicità.
Condizioni di acidità gastrica aumentano la stabilità degli organofosfati eventualmente
ingeriti.
ESCREZIONE: rapida e completa per via urinaria
FATTORI CHE INFLUENZANO
LA TOSSICITA DEGLI ORGANOFOSFATI
LEGATI ALLA PREPARAZIONE:
•ambiente alcalino e ioni metallici;
•pH soluzione;
•temperatura (evaporazione);
LEGATI AL PAZIENTE
•sesso, età;
•induttori enzimatici;
DOVUTI AD INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
•sinergismo ed antagonismo con miorilassanti, anestetici, antibiotici, ganglioplegici,
sostanze con effetti parasimpaticomimetici (succinilcolina, carbacolina), inibitori
secondari delle colinesterasi (fenotiazina, procaina, benzoimidazolici).
SINTOMI DI INTOSSICAZIONE da AChE-I irreversibili
Cefalea
Sintomi febbrili
Disturbi della memoria
Vertigini
Convulsioni
Scialorrea
Alterazioni della visione
Lacrimazione
Rinorrea
Nausea
Vomito
Broncospasmo
Paralisi respiratoria
ALTRI SINTOMI
Apparato muscolo-scheletrico
Alterazione della
frequenza cardiaca
Alterazioni della
pressione arteriosa
Iperacidità gastrica
Crampi addominali
Diarrea
•Fatica / Debolezza
•Tremori muscolari
•Dolori articolari
Cute e mucose
•Eruzioni cutanee
•Edemi/ Iperemia
Sistema nervoso centrale
•Iperattività
•Irritabilità
TRATTAMENTO DELLA INTOSSICAZIONE DA ORGANOFOSFATI
• Si basa su elevate dosi di
ATROPINA E OSSIME
Enzima
attivo
• Le ossime come PRALIDOSSIMA E
OBIDOSSIMA sono composti altamente
nucleofili in grado di staccare il gruppo
fosfato dalla serina. Tuttavia dopo alcune
ore l’enzima fosforilato “invecchia” andando
incontro a cambiamenti che consentono
l’interazione del fosforo anche con altri
aminoacidi del sito enzimatico
e
impediscono la riattivazione dell’enzima
stesso.
• Pertanto la somministrazione di ossime è
efficace solo se tempestiva.
Anticolinesterasico
irreversibile
pralidossima
TRATTAMENTO DELLA INTOSSICAZIONE DA ORGANOFOSFATI
Il primo intervento consiste nella decontaminazione e nella messa in atto di presidi
destinati ad assicurare le funzioni vitali.
Nei casi di contaminazione cutanea, il paziente va liberato dagli indumenti e lavato con
una grande quantità di acqua e sapone. Nei casi di ingestione, viene eseguita una lavanda
gastrica e somministrata una sospensione di carbone vegetale attivato.
Come in tutti i trattamenti antidotici, anche la terapia con ossime deve essere adattata
alle particolari esigenze del singolo caso.
In genere si effettua una infusione e.v. lenta (1ml/min per soluzione estemporanea,
oppure in 30 minuti se diluita in soluzione fisiologica) di 1000-2000 mg del farmaco, in
funzione della gravità dell’intossicazione e del peso dell’individuo, seguita da una dose di
mantenimento di 500 mg/ora.
Nei pazienti con funzione renale compromessa le dosi indicate dovranno essere ridotte
proporzionalmente alla funzione renale residua.
Nei casi di intossicazione accertata il trattamento antidotico va da un minimo di 48 ore a
diversi giorni.
FARMACI DEL SISTEMA COLINERGICO
Le molecole in grado di modulare le azioni del sistema colinergico sono
destinate a numerosi impieghi terapeutici. La loro classificazione tiene
conto schematicamente del sito d’azione, dell’effetto, e del meccanismo.
-
AGONISTI DIRETTI dei recettori muscarinici
-
AGONISTI INDIRETTI (inibitori dell’enzima AChEsterasi)
reversibili
irreversibili
-
ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI
ad azione periferica
ad azione centrale
-
ANTAGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI
bloccanti gangliari
bloccanti neuromuscolari (1. competitivi 2. depolarizzanti)
ANTAGONISTI MUSCARINICI
Hyoscamus niger
Datura stramonium
Atropa belladonna
N
N
H
OH
OH
O
O
O
ATROPINA
O
IOSCINA
SCOPOLAMINA
ANTAGONISTI MUSCARINICI
Gli antagonisti dei recettori muscarinici possono essere distinti in relazione alla lipofilicità e alla
conseguente capacità di attraversare la barriera emato-encefalica. Comprendono quindi
molecole destinate al controllo della funzione periferica e farmaci in grado di modulare l’attività
colinergica nel SNC.
ATROPINA
SCOPOLAMINA
TROPICAMIDE
IPRATROPIO
TRIESIFENIDILE
PIRENZEPINA
MEBEVERINA
BENZTROPINA
ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI
FARMACO
MECCANISMO
USO CLINICO
ATROPINA
non selettivo, depressione
CNS
• Anestesia
• Intossicazione da AChE
• Bradicardia
• Ipermotilità gastrointestinale
SCOPOLAMINA
non selettivo, depressione
CNS
• Sedazione
• Chinetosi
• Ipermotilità gastrointestinale
IPRATROPIO
non selettivo, non inibisce
l’escrezione mucociliare
• Asma e bronchite
TROPICAMIDE
non selettivo a breve emivita,
depressione CNS
• Midriasi e cicloplegia
PIRENZEPINA
selettivo M1 inibisce la
secrezione gastrica
• Ulcera peptica
selettivo M1
BENZTROPINA
MEBEVERINA
• Ritenzione
urinaria
• Xerostomia
• Cicloplegia
• Ipertensione
endoculare
• Broncopatia cronica
ostruttiva
TIOTROPIO
TRIESIFENIDILE
EFFETTI INDES
• Morbo di Parkinson
• Morbo di Parkinson
selettivo sulla muscolatura
liscia del tratto GE. (colon)
• Sindrome del colon irritabile
essenziale o secondaria
(diverticolosi, diverticolite).
• Rash cutanei
ANTAGONISTI MUSCARINICI
uso gastrointestinale
•Riduzione della motilità intestinale e della secrezione gastrica nella sindrome
dell’intestino irritabile e nella malattia diverticolare
•Gli antimuscarinici che vengono usati per gli spasmi della muscolatura gastrointestinale
includono le amine terziarie atropina solfato e dicicloverina cloridrato e i composti di
ammonio quaternario propantelina bromuro e scopolamina butilbromuro.
•I composti di ammonio quaternario sono meno liposolubili dell’atropina e pertanto hanno
minore probabilità di attraversare la barriera ematoencefalica. Essi sono anche meno
assorbiti.
•La dicicloverina cloridrato ha un’attività antimuscarinica molto meno marcata dell’atropina
e sembra avere attività diretta sulla muscolatura liscia.
•La scopolamina butilbromuro è proposta come antispastico intestinale; per via iniettiva è
utile in endoscopia e in radiologia.
ANTAGONISTI MUSCARINICI
uso in anestesia
• I farmaci antimuscarinici sono utilizzati nella pre-anestesia per contrastare
l’aumento delle secrezioni bronchiali e salivari causato dall’intubazione, da
procedure chirurgiche delle vie aeree superiori e da alcuni anestetici inalatori.
• Sono anche utilizzati prima o insieme alla neostigmina per prevenire la
bradicardia, la salivazione eccessiva e gli altri effetti muscarinici della
neostigmina.
• Infine sono utilizzati per prevenire bradicardia e ipotensione che possono
verificarsi con l’utilizzo di farmaci come alotano, propofol e suxametonio.
ANTAGONISTI MUSCARINICI
uso in neuropsichiatria
• I farmaci antimuscarinici in grado di interagire con i recettori M1 del SNC sono
utilizzati per contrastare l’eccessiva attività colinergica che si realizza per la perdita
del controllo dopaminergico inibitorio nel morbo di Parkinson e nel
parkinsonismo.
• Il triesifenidile, la benzatropina e la prociclidina sono utilizzati per il trattamento
delle forme di parkinson postencefalitico, arteriosclerotico ed essenziale. Sono
anche utili nel trattamento dei sintomi extrapiramidali conseguenti ad antipsicotici
e limitano le discinesie, le contrazioni spastiche e la scialorrea ma non migliorano
la rigidità.
• Il triesifenidile sembra anche migliorare la depressione psicotica e l’inerzia
mentale frequentemente associati al Parkinson.
• Sono infine utilizzati nel trattamento del tremore essenziale.
ANTAGONISTI MUSCARINICI
altre indicazioni
Apparato respiratorio
• Asma e malattie
(ipratropio, tiotropio)
delle
vie
aeree
Apparato cardiocircolatorio
• Bradicardia eccessiva e bradiaritmie
(atropina)
Apparato oculare
• Midriasi e cicloplegia
(tropicamide)
Chinetosi
(scopolamina)
Terapia antidotale dei veleni organofosforici
(atropina)
ATROPINA SOLFATO
INDICAZIONI
Riduzione delle secrezioni;
conversione di bradicardia eccessiva;
con neostigmina per la conversione del blocco neuromuscolare indotto da
miorilassanti non depolarizzanti;
antidoto contro veleni organofosforici;
antispastico;
nella rianimazione cardio-polmonare;
in oculistica
POSOLOGIA
Premedicazione, per iniezione endovenosa, 300-600 µg subito prima dell’induzione
dell’anestesia; bambini: 20 µg/kg (dose massima 600 µg). Per iniezione
sottocutanea o intramuscolare, 300-600 µg 30-60 minuti prima dell’induzione;
bambini 20 µg/kg (dose massima 600 µg).
Bradicardia intra operatoria, per somministrazione endovenosa, con dosi in
incremento di 100 µg (dosi maggiori in caso di emergenza).
Controllo degli effetti muscarinici indesiderati della neostigmina nel ripristino del
blocco neuromuscolare competitivo, per iniezione endovenosa, 0,6-1,2 mg.
Trattamento di aritmie dopo infarto del miocardio
SCOPOLAMINA
(ioscina bromidrato)
INDICAZIONI Chinetosi; premedicazione.
CONTROINDICAZIONI Glaucoma ad angolo chiuso.
EFFETTI INDESIDERATI Sonnolenza, secchezza delle fauci, vertigini, visione
offuscata, difficoltà nella minzione.
POSOLOGIA
Chinetosi, per via orale, 300 µg 30 minuti prima dell’inizio del viaggio seguiti da 300
µg ogni 6 ore al bisogno; massimo 3 dosi in 24 ore. Bambini: 4-10 anni, 75-150 µg;
sopra i 10 anni, 150-300 µg.
Per via transdermica, un cerotto prima del viaggio da applicare su un’area priva di
peli dietro l’orecchio; da sostituire se necessario dopo 72 ore, applicando un nuovo
cerotto dietro l’altro orecchio;
ANTAGONISTI NICOTINICI GANGLIARI
Bloccano l’azione dell’acetilcolina sui recettori nicotinici gangliari del SNA
simpatico e parasimpatico
TETRAETILAMMONIO
ESAMETONIO
NHCH3
CH3
CH3
CH3
CH3
MECAMILAMINA
TRIMETAFANO
PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
•Assorbimento per os
difficoltoso, incompleto e imprevedibile per i composti ammonici quaternari e
solfonici. La mecamilamina* è l’unica molecola somministrabile per os
• Distribuzione
prevalentemente nello spazio extracellulare
•Metabolismo
assenza di metaboliti
•Eliminazione
renale in forma immodificata
*La mecamilamina è anche l’unica molecola ad attraversare la BEE e può determinare
• Sedazione
• Tremori
• Movimenti coreici
• Confusione
PRINCIPALI EFFETTI PERIFERICI
Gli effetti farmacologici dei ganglioplegici dipendono dal controllo dominante su organi e apparati
SITO
ARTERIOLE
VENE
TONO
PREDOMINANTE
EFFETTO DEL BLOCCO GANGLIARE
SIMPATICO
Vasodilatazione; aumento del flusso
periferico; ipotensione
SIMPATICO
Vasodilatazione; diminuzione del
reflusso venoso; diminuzione gittata
cardiaca
CUORE
PARASIMPATICO
Tachicardia
IRIDE
PARASIMAPTICO
Midriasi
MUSCOLO CILIARE
PARASIMPATICO
Cicloplegia
TRATTO GASTROINTESTINALE
PARASIMPATICO
Riduzione del tono e della motilità;
stipsi
VESCICA URINARIA
PARASIMPATICO
Ritenzione urinaria
GHIANDOLE SUDORIPARE
GHIANDOLE SALIVARI
SIMPATICO
PARASIMPATICO
Anidrosi
Xerostomia
USI TERAPEUTICI
Per la scarsa selettività e i numerosi effetti collaterali l’uso clinico dei
bloccanti gangliari è limitato a:
 Induzione di ipotensione controllata
paz. sottoposti ad interventi di neurochirurgia, chirurgia ortopedica,
chirurgia vascolare, microchirurgia
 Emergenze ipertensive
 Aneurisma dissecante dell’ aorta
riduzione della pressione nella sede della lacerazione per inibizione
dei riflessi simpatici
 Trattamento dell’ iperreflessia autonoma
nel trauma con lesione alta del midollo spinale manca l’inibizione
centrale e predomina il tono simpatico con scarica massiva (per es.
scatenata da cateterizzazione della vescica, cistoscopia, resezione
transuretrale)
 Terapia elettroconvulsivante
INIBITORI DELLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE
• Miorilassanti non depolarizzanti o competitivi
ATRACURIO
TUBOCURARINA
PANCURONIO
VECURONIO
• Miorilassanti depolarizzanti o non competitivi
SUCCINILCOLINA
(Suxametonio)
LA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE
Nella giunzione neuromuscolare (o placca
motrice) il rilascio pre-sinaptico di
aceticolina attiva recettori nicotinici di tipo
NM. I farmaci in grado di bloccare le azioni
della aceticolina a tale livello sono detti
bloccanti neuromuscolari ed hanno effetti
miorilassanti
MIORILASSANTI
non depolarizzanti
Cicuta virosa
Strychnos
toxifera
Chondodendron
tomentosum
Coniina
R
MeO
N
Me
O
HO
R=H: Tubocurarin
R=Me: Wrong struct.
Curaro
O
OH
Me
N
Me
OMe
N
N
MECCANISMO D’AZIONE
I miorilassanti non depolarizzanti (o competitivi) determinano l’occupazione del
sito recettoriale di legame rendendolo indisponibile per l’acetilcolina. Poiché il
legame è di tipo competitivo, la loro azione può essere antagonizzata aumentando
le concentrazioni intersinaptiche di acetilcolina.
MIORILASSANTI
non depolarizzanti
Si distinguono in
- AMINOSTEROIDI,
pancuronio, rocuronio e vecuronio,
- BENZILISOCHINOLONICI, atracurio, cisatracurio, gallamina e mivacurio.
L’insorgenza d’azione dei miorilassanti non depolarizzanti è meno rapida di quella del
suxametonio o succinilcolina (depolarizzante). Questi farmaci possono essere classificati
in base alla loro durata in:
- miorilassanti ad azione rapida (15-30 minuti),
- intermedia (30-40 minuti)
-lunga (60-120 minuti),
I farmaci ad azione breve o intermedia, come l’atracurio e il vecuronio, sono utilizzati
più spesso di quelli a lunga durata come il pancuronio.
I miorilassanti non depolarizzanti non hanno proprietà analgesiche o sedative e non
sembrano essere fattori scatenanti per ipertermia maligna.
AMINOSTEROIDI
pancuronio, rocuronio e vecuronio
La maggior parte dei miorilassanti aminosteroidi provoca un rilascio minimo di
istamina.
Il rocuronio esercita effetti entro 2 minuti dalla somministrazione e tra i
miorilassanti competitivi è quello a più rapido inizio d'azione. Ha durata d’azione
intermedia. Ha effetti cardiovascolari minimi; alte dosi hanno effetti vagolitici.
Il vecuronio è un miorilassante a durata d’azione intermedia. In genere non causa
liberazione di istamina e non ha effetti cardiovascolari.
Il pancuronio è un miorilassante a lunga durata d’azione spesso utilizzato in
terapia intensiva per la ventilazione meccanica a lungo termine. Non induce la
liberazione di istamina, ma gli effetti vagolitici e simpaticomimetici possono
causare tachicardia e ipertensione.
BENZILISOCHINOLONICI
atracurio, cisatracurio, gallamina e mivacurio.
I miorilassanti benzilisochinolonici (eccetto il cisatracurio) sono associati a rilascio di
istamina, che può causare arrossamento cutaneo, ipotensione, tachicardia,
broncospasmo e, di rado, reazioni anafilattoidi.
• Il mivacurio è un miorilassante a breve durata d’azione. E’ metabolizzato dalle
colinesterasi plasmatiche e la durata del blocco è aumentata nei pazienti con deficit di
questi enzimi. Non è associato ad attività vagolitica o bloccante gangliare.
• L’atracurio è una miscela di 10 isomeri; è un miorilassante a durata d’azione
intermedia. Il metabolismo non è enzimatico ed è indipendente dalla funzionalità
epatica e renale e ciò permette di utilizzarlo nei pazienti con insufficienza epatica o
renale. L’effetto Hoffmann, che ne determina la degradazione per idrolisi esterea, si
attiva per pH acido, esposizione a luce e/o temperature 37°. Il farmaco va conservato al
buio tra i 2 e gli 8°C
• Il cisatracurio è un singolo isomero dell’atracurio. E’ più potente, ha una durata
d’azione leggermente più lunga e non induce la liberazione di istamina.
PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
NOME
TUBOCURARINA
ATRACURIO
MIVACURIO
PANCURONIO
VECURONIO
TEMPO
DI INIZIO
MIN.
4-6
2-4
2–4
4–6
2–4
DURATA
AZIONE
MIN.
DOSI PER VIA E.V.
80 -120
Inizio 10 – 15 mg
poi 5 mg se necessario
30 - 60
Inizio 300 – 600 μg/kg
poi 100 – 200 μg/kg/min;
infusione: 5-10 μg/kg/min
Benzilisochinolina,
Idrolizzato da ChE
plasmatiche,
eliminazione renale
12 - 18
Inizio 70 – 250 μg/kg
poi 100 μg/kg /15 min
Infusione 8 – 10 μg/kg/min
Benzilisochinolina,
Idrolizzato da ChE
plasmatiche,
NOTE
Benzilisochinolina
Eliminazione renale e
clearance epatica
120 - 180
Inizio 50 -100 μg/kg
Aminosteroide,
poi 10 – 20 μg/kg a richiesta eliminazione renale
o 60 μg/kg ogni 60 min
60 - 90
Aminosteroide,
Inizio 80 – 100 μg/kg
metabolismo epatico
Poi 20 – 30 μg/kg a richiesta eliminazione renale
RECUPERO DA BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI
La paralisi muscolare indotta da curari competitivi può essere interrotta da anticolinesterasici come la
neostigmina. La decurarizzazione si effettua quando i valori di TOF sono compresi tra 0.6 -0,7 ed il
paziente presenta solo il 25% di risposta muscolare con difficoltà nel parlare, nel deglutire, debolezza
muscolatura facciale, disturbi visivi, incapacità a stare seduto senza assistenza.
L’eventuale sovradosaggio di AChE-I può provocare un blocco depolarizzante difficile da distinguere da un
quadro di miastenia. La differenziazione è estremamente importante perché mentre la presenza delle
crisi miasteniche richiede una terapia anticolinesterasica più intensiva, le crisi colinergiche richiedono
l'immediata sospensione di tutti i farmaci di questo tipo e la somministrazione di atropina.
SUGAMMADEX
E’ un composto derivato dalla γ-ciclodestrina. Agisce in circa 3 minuti
risolvendo il blocco neuromuscolare da curarizzazione, incapsulando la
molecola miorilassante (rocuronio o vecuronio) in un rapporto 1:1 e
rendendola pertanto inefficace.
Il farmaco (autorizzato dall’EMA a luglio del 2008) è commercializzato
col nome di BRIDION ed è disponibile per somministrazione parenterale
endovenosa in bolo (100 mg/ml)
MIORILASSANTI
depolarizzanti
I miorilassanti depolarizzanti (o non competitivi) determinano una azione bifasica
sulla sinapsi neuromuscolare.
Na+
FASE I:
Si
legano
al
depolarizzazione
(fascicolazioni)
recettore
della
provocando
membrana
Na+
Na+
Na+
FASE II:
la loro permanenza nello spazio sinaptico non
ostacola la ripolarizzazione della membrana
ma desensibilizza il recettore alla possibilità di
nuova attivazione (paralisi flaccida).
SUXAMETONIO
• Il suxametonio (succinilcolina) è il miorilassante ad azione più rapida ed è
ideale quando siano necessari una rapida insorgenza degli effetti e una breve
durata d’azione, per esempio nell’intubazione tracheale. Una dose endovenosa
di 1 mg/kg dura intorno ai 2-6 minuti.
• A differenza dei miorilassanti non depolarizzanti, la sua azione non può essere
antagonizzata e il recupero è spontaneo; gli anticolinesterasici come la
neostigmina potenziano il blocco neuromuscolare.
• Il suxametonio dovrebbe essere somministrato dopo induzione dell’anestesia
in quanto la paralisi è di solito preceduta da fascicolazioni muscolari dolorose.
• Una paralisi prolungata può verificarsi nel blocco di fase 2, che può
manifestarsi dopo somministrazioni ripetute di suxametonio, causato dallo
sviluppo di un blocco non depolarizzante dopo quello iniziale depolarizzante.
•I pazienti affetti da miastenia grave e quelli con concentrazioni plasmatiche
basse di colinesterasi o con colinesterasi atipiche possono sviluppare paralisi
prolungata.
NUMERO DI DIBUCAINA
Il NUMERO DI DIBUCAINA indica la percentuale di inibizione della
colinesterasi dovuta alla dibucaina ed è un parametro essenziale per la
corretta valutazione del rischio operatorio.
In alcuni pazienti possono insorgere complicazioni dopo somministrazione di
succinilcolina in quanto possiedono una forma atipica di colinesterasi
caratterizzata da un'attività enzimatica ridotta ad 1/10 rispetto all'enzima
normale; in tali pazienti l'effetto miorilassante può perciò prolungarsi nel tempo
fino a determinare apnea e morte per paralisi cardiaca.
Questa variante genetica di colinesterasi
può essere identificata per la sua maggiore
resistenza ad alcuni inibitori dell'enzima
normale, quali la dibucaina.
L’attività della colinesterasi sierica totale
viene valutata in assenza ed in presenza di
dibucaina, che inibisce la forma controllo di
BChE ma non la variante atipica.
VALORI DI INIBIZIONE:
Soggetti normali > 75%
Soggetti eterozigoti: 50-75%
Soggetti omozigoti: <50%
USO CLINICO
in ANESTESIA GENERALE per consentire intubazione tracheale
in CHIRURGIA per indurre il rilasciamento dei muscoli scheletrici
in ORTOPEDIA per facilitare le manovre di riduzione di fratture e lussazioni
in UNITÀ DI TERAPIA INTENSIVA per facilitare la ventilazione controllata
nell’ESECUZIONE DI ESAMI DIAGNOSTICI (es. laringoscopia etc.)
nella TERAPIA DELLE CONTRAZIONI TETANICHE indotte da tossina tetanica o
stricnina
in PSICHIATRIA, nella prevenzione delle fratture durante l’elettroshock-terapia
USO CLINICO in ANESTESIA
• Gli inibitori o bloccanti della giunzione
neuromuscolare sono miorilassanti utilizzati in
anestesia.
• Attraverso l’inibizione del recettore nicotinico ed il
blocco specifico della giunzione neuromuscolare
riducono la necessità di anestetici e favoriscono un
adeguato rilasciamento muscolare dell’addome e del
diaframma.
• Determinano anche il rilasciamento delle corde
vocali e permettono il passaggio del tubo
endotracheale.
• I pazienti cui siano stati somministrati miorilassanti
devono sempre essere posti in ventilazione assistita o
controllata fino a che il farmaco non sia stato
inattivato o antagonizzato
giunzione neuromuscolare
FARMACI PER IL CONTROLLO DEGLI SPASMI MUSCOLARI
BACLOFEN
DIAZEPAM
DANTROLENE
FARMACI
SITO D’AZIONE
BACLOFEN
Recettori GABAB midollo spinale
DIAZEPAM
Recettori GABAA SNC
DANTROLENE
Recettore RYR-1 muscolo scheletrico
TIZANIDINA
Recettori 2 adrenergici
TIOCOLCHICOSIDE
Recettori GABA e GLICINA
BACLOFEN (LIORESAL)
È un agonista dei recettori GABAB. Agendo su tali recettori inibisce il rilascio di alcuni
aminoacidi eccitatori, tra cui glutammato e aspartato, e blocca il rilascio di Sostanza P
con ulteriore effetto analgesico.
Esercita un’azione benefica sulle
contrazioni muscolari riflesse,
migliorando gli spasmi dolorosi e
le clonie senza ridurre la forza
muscolare.
Può indurre sonnolenza che va
incontro a parziale tolleranza
FARMACOCINETICA
Somministrabile per OS o per via intratecale (pompa ad infusione).
ASSORBIMENTO E DISTRIBUZIONE
Rapidamente assorbito quando somministrato per OS, con distribuzione ampia e rapida e picco di
concentrazione plasmatica (Cmax) raggiunto in 1-1,5 ore dall'assunzione. Il legame alle PP è circa il
30%, l’emivita di 3-4 ore.
METABOLISMO E ELIMINAZIONE
Parzialmente metabolizzato. Eliminato al 75% per via urinaria in ca 72 ore
DIAZEPAM (VALIUM)
È una BZD, modulatore allosterico del
recettore GABAA. Il GABAA è un recettore
canale permeabile allo ione Cl che, quando
attivato dal GABA, permette l’ingresso di
ioni Cl- all’interno della cellula. Questo
provoca
una
iperpolarizzazione
di
membrana con conseguente inibizione delle
attività cellulari.
IL DIAZEPAM può essere usato negli
stiramenti muscolari e per trattare la
spasticità
causata
da
malattie
degenerative come sclerosi multipla e
paralisi cerebrale
DANTROLENE (DANTRIUM)
Agisce direttamente sulle cellule muscolari inibendo la liberazione del Ca++ dal
reticolo sarcoplasmatico per interazione con il recettore della rianodina (RYR)
Esistono due principali isoforme di recettore per la
rianodina. Il recettore RYR-2 è localizzato a livello
miocardico, mentre il RYR-1 è presente sulle
cellule muscolari scheletriche, giustapposto al
canale del Ca++ di tipo L. Quando il canale si apre,
il complesso Ca++/CaM attiva il recettore RYR-1 e
consente il burst di calcio necessario per
l’accoppiamento actina/miosina
USO CLINICO - È utilizzato nel trattamento
delle forme più gravi di spasticità, e come
farmaco “rescue” nella ipertermia maligna.
Biodisponibilità di ca il 30%, emivita 8 h.
Causa debolezza muscolare generalizzata e
sedazione.
TIZANIDINA (SIRDALUD)
La TIZANIDINA è un agonista dei recettori 2adrenergici. Malgrado la somiglianza strutturale con la
clonidina, non determina effetti cardiovascolari
particolarmente rilevanti.
È invece significativa la capacità di modulare il tono
muscolare, oltre alla inibizione della trasmissione
nocicettiva a livello delle corna dorsali del midollo
spinale.
USO CLINICO
Utilizzata nel trattamento degli stati dolorosi spastici, può determinare
ipotensione, sonnolenza, astenia e xerostomia
TIOCOLCHICOSIDE (MUSCORIL)
E’ un derivato semisintetico in grado di rilassare la muscolatura per azione sui
recettori GABA e glicinergici. Sembra inoltre dotato di azione antiinfiammatoria e
analgesica. Somministrabile per OS e per via parenterale, viene utilizzato nel
trattamento delle lombosciatalgie acute e croniche, delle nevralgie cervicobrachiali, dei torcicolli ostinati, delle sindromi post-traumatiche, negli esiti spastici
di emiparesi, Parkinson e sindrome neurodislettica.
Tiocolchicoside è un miorilassante disponibile in formulazione orale, iniettabile e topica. Studi preclinici
hanno evidenziato che uno dei metaboliti della tiocolchicoside (SL59.0955, noto anche come M2 o 3demetiltiocolchicina) induce aneuploidia a concentrazioni vicine a quelle osservate nell'uomo con
l'assunzione della dose orale massima raccomandata di 8 mg due volte al giorno. L'aneuploidia è stata
evidenziata come fattore di rischio di teratogenicità, embriofetotossicità/aborto spontaneo, compromissione
della fertilità maschile e come potenziale fattore di rischio di cancro. Il rischio è maggiore con l'esposizione a
lungo termine.
TOSSINA BOTULINICA (BOTOX)
La tossina botulinica è un polipeptide a catena doppia. La catena pesante consente
il legame della tossina con le proteine degli assoni terminali (recettore proteico
SV2). La catena leggera è una proteasi che attacca una delle proteine (la SNAP-25,
la SINTAXINA o la SINAPTOBREVINA) della giunzione neuromuscolare, impedendo
il rilascio di acetilcolina dalle vescicole e causando paralisi flaccida.
USI CLINICI:
Utilizzata per il trattamento della spasticità,
sia nell'adulto sia nel bambino; nello
strabismo, blefarospasmo e spasmo
emifacciale in pz con età < di 12 anni.
Dal 2000 approvata per il trattamento della
distonia cervicale.
Dal 2002 approvata in medicina estetica
per il miglioramento temporaneo delle
rughe di espressione (linee glabellari).
INTOSSICAZIONE: Induce debolezza muscolare, diplopia, difficoltà del movimento,
scoordinazione dei muscoli della faringe e dei muscoli volontari, e nei casi mortali,
paralisi dei muscoli respiratori.