La neurobiologia della
dipendenza da farmaci
6 marzo 2003
metodi e
potenzialità della
ricerca in ambito
neuroscientifico
approccio
razionale al
dibattito e alla
riflessione sul
tema dell’uso di
sostanze
stupefacenti
meccanismi di
azione delle
droghe nel
cervello
spunti per una riflessione

Definizione medico-clinica di tossicodipendenza
(dal sito web della Società Italiana di Farmacologia)


«l’uso compulsivo di sostanze dovuto alla necessità di
evitare i disturbi psicofisici dell’astinenza ed associato ad
una serie di alterazioni patologiche derivanti
dall’esposizione cronica ad alte dosi delle sostanze stesse
e dei loro contaminanti»
Da una conferenza stampa del vice presidente del
Consiglio, febbraio 2002

«Per noi la droga è droga: non c’è nessuna distinzione tra
pesante o leggera»
un’altra dicotomia!
dipendenza
“psicologica”
dipendenza
“fisica”
Fermezza
La scienza dei
bernoccoli cerebrali
Natura umana
Comparazione
Causalità
Eventualità
Benevolenza
Imitazione
Spiritualità
Venerazione
Speranza
Coscienziosità
Cautela
Auto-stima
Continuità
Idealismo
Localizzazione
Calcolo
Costruttività
Combattività
Comportamenti
alimentari
Capacità
amatorie
movimento
sensazioni
somatiche
visione
spaziale
capacità
di giudizio
udito
linguaggio
percezione
di oggetti
emozioni
visione
coordinazione
motoria
Riflesso
patellare
vie nervose
• la sensazione
di dolore
• la risposta
motoria allo
stimolo
dolorifico
aree
visive nel
macaco
vie nervose
Aree e
vie visive
Circuiti del linguaggio
The reward system
Prima di tutto:
come facciamo a sapere
dell’esistenza nel cervello di un
sistema della “ricompensa”?
reward system
mm
Premendo la leva,
il ratto si autosomministra minuscole
scariche elettriche che
attivano una specifica
area di cervello
(“rinforzo positivo”)
nucleus accumbens
human accumbens & VTA
Nucleus
Accumbens
(NAc)
&
Ventral
Tegmental
Area (VTA)
nucleo
caudato
nucleo
accumbens
putamen
area
tegmentale
ventrale
sostanza
nera
sistema dopaminergico
il circuito della
“ricompensa”
il circuito della “ricompensa”
alla corteccia
frontale
Neurone
dopaminergico
accumbens
VTA
Sinapsi dopaminergica
Autosomministrazione di dopamina
 Il ratto si
autosomministrerà
dopamina...
 Ma solo se questa
viene iniettata in VTA
o accumbens
 Non si ottiene lo
stesso effetto con altri
neurotrasmettitori
mm
area
tegmentale
ventrale
nucleo
accumbens
reward circuit
oggi sappiamo che la stimolazione
provoca un aumento della quantità
di dopamina rilasciata dai neuroni
dell’area VTA nell’accumbens
L’importanza della dopamina
• In seguito all’autostimolazione, una maggiore
quantità di dopamina viene rilasciata nel circuito
• Se il rilascio di dopamina viene impedito (o con
un farmaco o lesionando il circuito) il ratto non
preme la barra
• Dunque ora conosciamo (alcune delle) strutture
anatomiche e le sostanze chimiche implicate nel
sistema della ricompensa
Le ricompense “naturali”
• Cibo
• Bevande
• Sesso
• Cure parentali
• Ecc.
neocorteccia
putamen
nucleo
caudato
sostanza
nera
habit learning
Il sistema della “ricompensa”…
… e il fenomeno della
dipendenza
Autosomministrazione di farmaci
mm
somministrazione
“intracerebrale” di una
piccola quantità dello
stesso farmaco.
il principio attivo agisce
solo nell’area interessata
dall’iniezione
somministrazione “sistemica”
di una soluzione contenente
un farmaco come la cocaina.
il principio attivo diffonde
nell’intero cervello attraverso
la circolazione ematica
la ricompensa dello sniffatore…
sinapsi dopaminergica
normale ricaptazione della
dopamina
blocco del reuptake
aumento di produzione di cAMP
ruolo del sistema dopaminergico
 attraverso
una varietà di
meccanismi, tutte le cosiddette
droghe provocano un’attivazione
anomala del circuito della
ricompensa, caratterizzata da
un’eccesso di attività
dopaminergica
dall’uso all’abuso
squire & knowlton
memoria
dichiarativa
(esplicita)
fatti
non dichiarativa
(implicita)
eventi
abilità
abitudini
apprendimento
associativo
elementare
apprendimento
non associativo
priming
ippocampo
lobo temporale mediale
diencefalo
risposte
emotive
striato
corteccia motoria
cervelletto
neocorteccia
muscolatura
scheletrica
vie riflesse
amigdala
cervelletto
due tipi di “memoria”
plasticità
sinaptica
associativa
abituazione
sensibilizzazione
abitudini
(habits)
adattamenti
non associativi
dotata di circa 20000 neuroni...
Aplysia
californica
abituazione del riflesso di
retrazione della branchia
esempio di
meccanismo
di tolleranza
facilitazione
presinaptica nella
sensibilizzazione
del riflesso di
retrazione della
branchia
plasticità sinaptica associativa
(LTP/LTD)
terminologia
 tolleranza
o assuefazione
 sensibilizzazione
 dipendenza
 sindrome di astinenza
 addiction
tolleranza o assuefazione


In seguito a esposizione prolungata,
l’organismo non risponde più alla
sostanza come all’inizio
Per ottenere lo stesso effetto sono
necessarie dosi maggiori della
sostanza
sensibilizzazione
 La
risposta dell’organismo cresce
d’intensità con l’esposizione ripetuta
Molte sostanze possono dare
luogo sia a tolleranza che a
sensibilizzazione
dipendenza


L’organismo reagisce alla presenza
prolungata della sostanza incorporandola
nei suoi meccanismi omeostatici
L’improvvisa sottrazione della sostanza
provoca uno scompenso in tali meccanismi
che dà luogo a un insieme di sintomi:
 Sindrome
di astinenza
addiction
 Uno
stato dell’organismo caratterizzato
da comportamenti compulsivi, finalizzati
all’assunzione di una certa sostanza
 La
capacità di controllare tali
comportamenti e di limitare l’assunzione
della sostanza è diminuita o abolita
anche a costo di…
fenomeni e terminologia
tolleranza o
assuefazione
withdrawal
dipendenza
(s. astinenza)
sensibilizzazione
apprendimento
associativo
addiction
ricadute
ricerca e uso
compulsivo
classi delle sostanze di abuso
• Nicotina
• Etanolo
• Stimolanti
– Cocaina
– Anfetamine e altre droghe di sintesi
• Oppioidi
– Eroina
– Morfina
• Cannabinoidi
Eroina
GABA
endorfina
GABA
morfina
L’azione dell’eroina nel cervello
I recettori per la
morfina si trovano in
notevoli quantità nei
centri che si trovano
lungo il circuito della
ricompensa
regioni nel SNC che
mediano lo sviluppo di
tolleranza alla morfina
aree cerebrali che
mediano lo sviluppo della
dipendenza da morfina
Cocaina
La ricompensa
dello sniffatore
la cocaina provoca un
aumento dell’attività del
nucleo accumbens e quindi
un aumento del numero di
impulsi nervosi verso la
corteccia prefrontale.
L’azione della cocaina nello striato
il nucleo
caudato è
coinvolto nella
produzione di
movimenti
automatici,
stereotipati
Tetraidrocannabinolo
(THC)
i siti di azione della marijuana
i meccanismi dell’addiction
• è sufficiente il rinforzo positivo collegato
all’attivazione del circuito della ricompensa
per spiegare i fenomeni collegati
all’addiction come la ricerca compulsiva
della droga e le ricadute dopo lunghi
periodi di astinenza?
corteccia
nucleo
caudato
putamen
sostanza
nera
plasticità sinaptica nello striato
fasi dell’addiction
Fase
Perché si assume la droga Possibile substrato neuronale
Sperimentazione,
Iniziale
automedicazione,
pressione sociale
Memoria esplicita del
piacere; aumento di valore
Precoce e di incentivo degli stimoli
intermedia collegati alla droga
Sollievo o evitamento dei
sintomi di astinenza
Tardiva e Catene automatiche di
stimolo-risposta (habits)
ricadute
?
Plasticità sinaptica di ippocampo,
amigdala e proiezioni allo striato
ventrale
Abituazione compensatoria in
diverse regioni cerebrali
Plasticità sinaptica di proiezioni
neocorticali sullo striato dorsale
Dipendenza
Addiction
Cambiamenti “generici” nelle
risposte comportamentali
Apprendimento associativo
Alterazioni presinaptiche del rilascio Plasticità strutturale di specifiche
di neurotrasmettitore;
sinapsi glutamatergiche
Alterazioni postsinaptiche della
trasduzione del segnale
Abituazione
compensatoria
(tolleranza e
sindrome di
astinenza)
Sensibilizzazione
indipendente dal
contesto;
Sensibilizzazione
da stress
Risposte condizionate a stimoli
collegati alla droga;
Sensibilizzazione dipendente dal
contesto;
Suscettibilità alle ricadute;
3,4-metilenediossi-Nmetilanfetamina
e infine la più
pericolosa di tutte
Nicotina
Nicotina
• gli animali usati negli esperimenti di
autostimolazione non fanno differenza fra
nicotina e cocaina
• la nicotina agisce aumentando i livelli di
dopamina nel circuito della ricompensa
(esattamente come cocaina, eroina e THC)
Fumo di sigaretta
• Una componente del fumo di sigaretta, ancora
sconosciuta, inibisce le monoaminossidasi
• L’aumento di dopamina sarebbe alla base
dell’altissima incidenza di fumo di sigaretta in:
– Soggetti che fanno uso di altre droghe
(effetto potenziato!)
– Depressione e altre turbe psichiche
MAO
La nicotina è una droga che induce
• Addiction
• Assuefazione
• Dipendenza