Incontro Nazionale Neurofisiologia:
Nuove Strategie
“Controversie sulla diagnosi e terapia
del dolore neuropatico”
Palermo, 29-30 novembre 2012
Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI
Stefano Tamburin
Università di Verona
Dipartimento di Scienze Neurologiche,
Neuropsicologiche, Morfologiche e Motorie
RECETTORI OPPIOIDI
Dinorfine
Encefaline

• Analgesia sovraspinale
• Euforia
•
•
•
•



• Analgesia spinale e
sovraspinale
• Sedazione
• Miosi
Bradicardia
Depressione respiratoria
Sedazione
Dipendenza
-Endorfine

• Disforia
• Allucinazioni
 Analgesia spinale e
sovraspinale
 Disforia
Effetti dei recettori degli oppioidi nel SNC
Inibizione tosse
Ipotensione ortostatica

Depressione respiratoria
2
Nausea e vomito
, 
Nucleo del tratto solitario, nucleo commissurale, nucleo
ambiguo, locus coeruleus, nuclei ipotalamici
Sostanza reticolare ponto-bulbare, nucleo del tratto
solitario, nucleo motore dorsale del vago
Area postrema (CTZ)
Miosi
, 
Nucleo di Edinger-Westphal, collicolo superiore
Inibizione vasopressina

Ipotalamo, ipofisi posteriore
Altri effetti endocrini
, 
Ipotalamo, infundibolo, amigdala
Comportamento
Affettività, memoria
, ,  Amigdala, sistema setto-ippocampale, corteccia, talamo
Catalessia, acinesia
2
mediale, VTA, nucleo accumbens
Nucleo accumbens
NEJM 2004; 351:2827-2831
Meccanismo d’azione degli oppioidi
Agonisti puri, agonisti parziali ed antagonisti
Activity of Opioid: Agonists, Partial Agonists, and
Antagonists at Opioid Receptors
Agent
Receptor Type
Mu
Morphine
Oxycodone
Methadone
Buprenorphine
Fentanyl/sulfentanyl
Idromorphone
Pentazocine
Naloxone
Ag
Ag
Ag
pAg
Ag
Ag
Ant
Ant
Kappa
Ag
Ag
Ag
Unknown
Ag
Ant
Sigma
Ag
Ant
Ag = Agonist, Ant = Antagonist, pAg = Partial Agonist
Curve dose-effetto di agonisti puri e parziali
agonista puro
100
buprenorfina
Efficacia
Risposta (%)
50
0
DE50
Dose (log)
DE50
Oppioidi e presenza/assenza di effetto ceiling
fentanil
morfina
codeina
100
Risposta (%)
aspirina
50
0
DE 50
DE 50
DE 50
DE 50
Potenza
Dose (log)
Short-acting opioids VS Long-acting opioids
• Codeine
• Methadone
• Hydromorphone
• Morphine CR
• Morphine
• Oxycodone CR
• Oxycodone
• Fentanyl transdermal
• Tramadol
• Tapentadol CR
Moderate opioids
VS
Strong opioids
• Codeine
• Hydromorphone
• Tramadol
• Morphine
• Oxycodone
• Methadone
• Fentanyl
TAPENTADOLO
• Agonista mu + inibitore reuptake NA
• In formulazione RP
• Non è profarmaco e non ha metaboliti attivi
• Escrezione quasi completamente renale
• Dose iniziale: 50 mg/12 ore
NNT (riduzione NRS > 50%) = 3
Tramadol for neuropathic pain
NP reduction
(at least 50%)
Side effects
NNT = 3.8 (2.8 – 6.3)
NNH = 8.3 (5.6 – 17.0)
Duehmke RM, Hollingshead J, Cornblath DR, 2009
• Positive trials of oxycodone in diabetic PN and PHN (Gimbel et al., 2003; Watson
et al., 1998, 2003)
• Positive trial of methadone in mixed types of NP (Morley et al., 2003)
• Positive trial of morphine in PHN (Raja et al., 2002)
Opioids for neuropathic pain
Short-term studies
Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009
Opioids for neuropathic pain
Intermediate-term studies
NNH: nausea & constipation = 4.2, drowsiness = 6.2, dizziness = 7.1,
vomiting = 8.3
Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009
Linee guida – Revisioni EBM
Revisione di Finnerup et al., Pain 2005, 2010
Linee guida EFNS – Attal et al., 2006, 2010
Revisione Cochrane – Cruccu et al., 2006
Linee Guida CPS – Moulin et al., 2007
Linee Guida IASP & NeuPSIG - Dworkin et al., 2007
Canadian Pain Society guidelines
1st
TCA
2nd
Gabapentin or Pregabalin
Topical Lidocaine*
SNRI
3rd Tramadol
or
CR Opioid Analgesic
Fourth Line Agents
Add additional
agents
sequentially if
partial but
inadequate pain
relief ‡
†
* 5% gel or cream - useful for focal neuropathy such as postherpetic neuralgia.
Lidocaine patch not available in Canada.
† e.g. Cannabinoids, methadone, lamotrigine, topiramate, valproic acid.
‡ Do not add SNRI to TCA
SNRI: serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant; CR: controlledrelease
J. Pain Res. Manage. 12:13-21, 2007
IASP & NeuPSIG Guidelines – Dworkin et al., 2007
Connor & Dworkin, 2009
EFNS task force algorithm
N. Attal, G. Cruccu, M. Haanpää, P. Hansson, T.S. Jensen, T. Nurmikko, C. Sampaio, S. Sindrup, P. Wiffen. Treatment of
Neuropathic Pain. In: European Handbook of Neurological Management (M Brainin and RAC Hughes, eds.), chapter 29,
Blackwell, Oxford, 2006.
CONCORDANZA TRA LINEE
GUIDA DIVERSE
Connor & Dworkin, 2009
Effetti collaterali degli oppioidi
• Stipsi: mediato da recettori mu a livello enterico
• Ritenzione urinaria
• Nausea, vomito: mediato da recettori tronco
• Prurito, flushing: mediato da recettori tronco con rilascio istamina
• Depressione respiratoria, aritmia: mediato da recettori tronco (mu)
• Sedazione: effetto sovraspinale (kappa)
• Confusione, allucinazioni: effetti sovraspinali (sigma)
• Ipogonadismo e calo libido: effetto ipotalamico
• Effetti di tipo neuropsicologico: segnalati in pazienti oncologici
• Effetto immunosoppressivo: descritto, soprattutto per morfina e
fentanly ma anche dolore non trattato agisce da immunosoppressore
Strategie per ridurre gli effetti collaterali
 Tolleranza ad effetti collaterali precoce
 Profilo di effetti collaterali variabile per i singoli farmaci
 Aumentare con piccoli incrementi il dosaggio
 Ruotare gli oppioidi
 Eventuale sospensione del farmaco (drug holiday)
http://itunes.apple.com/it/app/opioid-converter/id358992558?mt=8
Problems with chronic use of opioids
• Tolerance
• Physical dependence
• Pseudoaddiction
• Addiction
Tolerance
• A physiologic state resulting from regular use of a drug in
which an increased dosage is needed to produce the same
effect or a reduced effect is observed with a constant dose
• Occurs to both analgesic and adverse effects
• Hyperalgesia: diminished drug effect over time due to
ongoing drug exposure, i.e.: takes higher dose to get relief
• Does NOT imply or cause addiction
• Production of anti-opioids (CCK)
• Mu receptor desensitization
• NMDA receptor activation
Physical Dependence
• Physiologic changes that occur with ongoing exposure to
opioids (similarly to other medications, e.g.: beta blockers,
anti-depressants, etc.)
• Signs/symptoms of opioid withdrawal: tachycardia, nausea,
vomiting, diarrhea, rhinorrhea, lacrimation, yawning, anxiety
• Avoid withdrawal syndrome by tapering dose by 50% every 23 days
• Does NOT imply or cause addiction
Pseudoaddiction
• Aberrrant behaviors as a result of under-treated pain:
– “clock-watching”
– aggressive complaining
– requesting specific drugs
– unsanctioned dose escalation
• Behaviors resolve when effectively treated
• May inappropriately stigmatize patients
Addiction (Psychological Dependence)
• Psychological dependence on a drug
• Fundamental features include:
 Loss of control over use
 Preoccupation with obtaining opioids despite adequate pain control
(craving)
 Continued use despite adverse consequences
• Behaviors more likely to be related to addiction:
 Prescription forgery
 Stealing or “borrowing” drugs
 Multiple episodes of prescription “loss”
 Concurrent abuse of related illicit drugs
 Selling prescription drugs
The neurobiology of opiate addiction
• Coinvolge sistema DA-ergico mesolimbico, nucleo
accumbens ed altre aree limbiche
• Fenomeno complesso meno studiato rispetto alla
dipendenza da psicostimolanti, plurifattoriale
 Predisposizione genetica
 Fattori socio-ambientali
 Profilo psicologico e patologie psichiatriche
 Periodo della vita in cui viene somministrato il farmaco
(soprattutto adolescenza)
Long-term opioid management for chronic
non-cancer pain
 26 studies, total of 4893 participants (25 uncontrolled trials, 1 RCT)
 Oral opioids (k= 12, n = 3040), transdermal opioids (k = 5, n = 1628),
or intrathecal opioids (k = 10, n = 231)
 Drop-outs because of side effects: oral 22.9%, transdermal 12.1%,
intrathecal 8.9%
 Drop-outs because of insufficient pain relief: oral 10.3%, intrathecal
7.6%, transdermal 5.8%
 Signs of opioid addiction: 0.27% of participants
 Findings on quality of life and functional status inconclusive
Noble M, Treadwell JR, Tregear SJ, Coates VH, Wiffen PJ, Akafomo C, Schoelles KM, 2010
•
•
Abuso/dipendenza solo in una piccola percentuale di pazienti
La percentuale può essere ulteriormente ridotta con un’attenta anamnesi volta ad identificare
precedenti o intercorrenti problemi di alcolismo o abuso/dipendenza da farmaci.
Recommendations for using opioids in
chronic non-cancer pain – 1 –
 La terapia con oppioidi va presa in considerazione nel DN se altre
terapie sono inadeguate e dopo un ragionevole periodo di tempo
 Utilizzare oppioidi in politerapia nel DN, soprattutto se oppioidi
forti
 Scopo della terapia è riduzione del dolore e miglioramento della
qualità della vita e dello stato funzionale
 Valutare dolore (VAS/NRS), QoL, stato funzionale prima e dopo la
terapia (eventuale diario tenuto dal paziente)
 Bilanciare miglioramento di queste variabili ed eventuali effetti
collaterali
Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS
Recommendations for using opioids in
chronic non-cancer pain – 2 –
 Valutare status psico-sociale del paziente e rischio di dipendenza
Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS
Recommendations for using opioids in
chronic non-cancer pain – 2 –
 Preferire formulazioni a rilascio prolungato ad orari regolari
 Partire con il dosaggio più basso ed incrementare lentamente
 Evitare farmaci a breve durata (ideali per ‘breakthrough pain’)
 Evitare cerotti transdermici perchè l’assorbimento può essere
irregolare con rischio di sotto- o sovra-dosaggio
Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS
Spesa pro capite per farmaci oppioidi in alcuni
Paesi Europei (2007)
8
7
6
€
5
4
DK
I
3
2
1
0
a
ia
ia
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Be
Fr
Sp
a
It
lia
a
nd
lr a
I
Per os
%
65
22
Transdermico
%
28
68
Recommendations for using opioids in
chronic non-cancer pain – 3 –
 Evitare agonisti parziali (i.e.: buprenorfina)
 Efficacia minore di agonisti puri
 Problematico il successivo switch ad agonisti puri
 Possibili ‘crisi da astinenza’ in pazienti già trattati con agonisti puri
 Monitorare il trattamento
 Efficacia su dolore, QoL, stato funzionale (diario autocompilato)
 Effetti collaterali
 Utilizzo di altri farmaci
 Il trattamento con oppioidi va continuato per il minor tempo possibile
Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS
Recommendations for using opioids in
chronic non-cancer pain – 4 –
 Chiarire al paziente obiettivi ed effetti collaterali della terapia
 Alcuni Autori consigliano un ‘contratto’ per sottolineare
l’importanza del coinvolgimento del paziente
Kalso, European Journal of Pain, 2003
Can Fam Phys, 2011
 Maximum pain relief to opioid is slightly larger than to other drugs
(clinical relevance doubtful )
 Common side effects
 Weak EBM base for long-term administration of opioids
 Recommendations often based on expert opinion rather than RCT