Dimetilfumarato: risultati di efficacia clinica e radiologica
Massimiliano Calabrese
Dipartimento di Scienze Neurologiche e del Movimento, Università di Verona
Meccanismo d’azione di
DMF
Nrf2 Pathway: possibile meccanismo d’azione di DMF
DMF o MMF
Nrf2
Nrf2
Fase 2: Risposta Antiossidante
Keap1 Nrf2
Nrf2
Nrf2
Proteasoma
ARE
Nucleo
Target Gene Function
• Effetto antiossidante diretto
• Metabolismo dei radicali liberi
• Normalizzazione del metabolismo
energetico
• Inibizione dell’infiammazione
• Riparazione/degradazione delle
proteine e DNA danneggiati
Citoplasma
Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2; DMF=dimethyl fumarate; MOA=mechanism of action;
MMF=monomethyl fumarate; Keap1=kelch-like ECH-associated protein 1; ARE=antioxidant response element.
Linker RA et al. Brain. 2011;134:678-692.
van Horssen J et al. Biochem Biophys Acta. 2011;1812:141-150.
Potenziale meccanismo d’azione di DMF
DMF
Anti-infiammatoria
Citoprotezione
Nrf2
• Regolazione dell’omeostasi autoimmune
• Aumenta la capacità antiossidante
• Riduzione della produzione di citochine
proinfiammatorie
• Protegge dallo stress ossidativo
• Riduzione dell’attivazione di macrofagi,
microglia e astrociti.
• Fornisce una potenziale protezione contro diversi
meccanismi neurodegenerativi
• Aumenta la funzione mitocondriale
• Riduzione dell’infiltrazione di cellule
immunitarie nel SNC
• Stress ossidativo
• Shift dell’equilibrio Th1/Th2/Th17 verso un
fenotipo anti-infiammatorio
• Eccitotossicità
• Aumentata integrità BEE
• Demielinizzazione
Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 factor 2;
NFκB=nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells;
BEE=barriera ematoencefalica
Studi di fase 3
DEFINE
CONFIRM
DEFINE e CONFIRM disegni degli studi
Year 1
Randomization
1:1:1:1
DEFINE
N=1237
CONFIRM
N=1430
Year 2
DMF PO 240 mg tid (720 mg/day)
DEFINE
CONFIRM
DMF PO 240 mg bid (480 mg/day)
DEFINE
CONFIRM
Placebo
DEFINE
CONFIRM
CONFIRM
GA SC (20 mg/day)
EDSS/MSFC/VFT

SF-36/EQ-5D

Study week
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
0




12
24





36
48


60
72
84
96
Criteri di inclusione e di esclusione
Criteri di inclusione
– SMRR
– Età da18 a 55 anni
– EDSS fra 0.0 e 5.0
– >1 ricaduta nell’anno precedente e lesioni tipiche alla RM o ≥ 1 lesioni Gd + alla
RM encefalo effettuata entro 6 settimane prima della randomizzazione
Criteri di esclusione
– Forme progessive di SM
– Evidenza clinica di significativa patologia o presepecificati parametri di laboratorio
anormali
– Una ricaduta o corticosteroidi entro 50 giorni prima della randomizzazione
– Periodo di wash-out insufficiente da precedenti terapie immunomodulanti
– Trattamento precedente con GA (CONFIRM)
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
DEFINE e CONFIRM: Endpoints
DEFINE
CONFIRM
Endpoint Primari
Proporzione dei pazienti con relapse
Annualized Relapse Rate
Endpoint Secondari (citati in ordine di importanza decrescente)
Numero di lesioni iperintense in T2 nuove o aumentate di volume
Numero delle lesioni Gd +
Numero delle nuove lesioni ipointense in T1
Annualized relapse rate
Proporzione dei pazienti con relapse
Tempo alla progressione sostenuta di disabilita (sostenuta > 12 settimane)
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
DEFINE: caratteristiche demografiche
dei pazienti al baseline – ITT
Placebo
(n=408)
DMF bid
(n=410)
DMF tid
(n=416)
38.5 (9.1)
38.1 (9.1)
38.8 (8.8)
75
72
74
Anni dalla diagnosi, media (DS)
5.8 (5.8)
5.6 (5.4)
5.1 (5.3)
Anni dal primo sintomo di SM, media (DS)
8.5 (6.8)
8.5 (6.8)
7.8 (6.3)
Pz con precedenti trattamenti per SMRR, %*
42
40
40
Relapses nell’anno precedente, media (DS)
1.3 (0.7)
1.3 (0.7)
1.3 (0.6)
2.48 (1.24)
2.40 (1.29)
2.36 (1.19)
Caratteristiche
Età, media (SD), aa
Femmine, %
EDSS score, media (DS)
* Pazienti dovevano avere assunto più di un precedente trattamento per SM.
ITT=intent-to-treat; DS=deviazione standard; SMRR=sclerosi multipla recidivante-remittente; EDSS=Expanded Disability Status Scale.
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-107;
Havrdova E et al. Presented at ECTRIMS, October 10-13, 2012; Lyon, P490
CONFIRM: caratteristiche demografiche
dei pazienti al baseline – ITT
Caratteristiche
Placebo
(n=363)
DMF bid
(n=359)
DMF tid
(n=345)
GA
(n=350)
36.9 (9.24)
37.8 (9.35)
37.8 (9.39)
36.7 (9.06)
69
68
72
71
Anni dalla diagnosi, media (DS)
4.8 (5.0)
4.9 (5.1)
4.6 (5.2)
4.4 (4.7)
Anni dal primo sintomo di SM, media (DS)
7.6 (5.98)
8.2 (6.89)
7.8 (6.70)
7.1 (5.92)
Pz con precedenti trattamenti per SMRR, %*
31
28
29
29
Relapses nell’anno precedente, media (DS)
1.4 (0.80)
1.3 (0.63)
1.4 (0.72)
1.4 (0.64)
EDSS score, media (DS)
2.59 (1.17)
2.56 (1.20)
2.52 (1.19)
2.57 (1.22)
Età, media (SD), aa
Femmine, %
* Pazienti dovevano avere assunto più di un precedente trattamento per SM. Assunzione di GA era criterio di esclusione.
ITT=intent-to-treat; DS=deviazione standard; SMRR=sclerosi multipla recidivante-remittente; EDSS=Expanded Disability Status Scale.
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-197;
Havrdova E et al. Presented at ECTRIMS, October 10-13, 2012; Lyon, France. P490.
Proporzione di pazienti con ricadute a 2 anni
DEFINE
0.5
HR (95% CI):
DMF bid vs placebo=0.51 (0.40–0.66);
49% riduzione del rischio P<0.0001
DMF tid vs placebo=0.50 (0.39–0.65);
50% riduzione del rischio; P<0.0001 0.461
0.4
0.3
0.270
0.260
0.2
0.1
Placebo (n=408)
DMF bid (n=410)
DMF tid (n=416)
0
0.6
Proporzione di pz con relapse
Proporzione di pz con relapse
0.6
CONFIRM
0.5
HR (95% CI):
DMF bid vs placebo=0.66 (0.51–0.86):
34% riduzione del rischio; P=0.0020
DMF tid vs placebo=0.55 (0.42–0.73):
45% riduzione del rischio; P<0.0001
GA vs placebo=0.71 (0.55–0.92):
29% riduzione del rischio; P=0.0097
0.4
0.321
0.3
0.291
0.241
0.2
0.1
Placebo
GA
DMF bid
DMF tid
0
BL 12 24 36 48 60 72
Time on Study (weeks)
HR=hazard ratio; CI=confidence interval; BL=baseline.
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Suppl. Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-97.
84 96
0.410
BL 12 24 36 48 60 72 84 96
Time on Study (weeks)
Tasso annualizzato di ricadute a 2 anni
DEFINE
0,6
CONFIRM
0,6
0,5
0,5
29%
ARR (95% CI)
0,4
0,4
48%
53%
0,3
reduction
reduction
0.364
reduction
0,3
44%
51%
reduction
reduction
P<0.0128
P<0.0001
P<0.0001
0.401
0,2
0,2
0.286
0.224
0,1
0.198
0,1
0.172
0.189
0
0
Placebo
(n=408)
DMF BID
(n=410)
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
DMF TID
(n=416)
Placebo
(n=363)
DMF BID
(n=359)
DMF TID GA (n=350)
(n=345)
Progressione di disabilità mantenuta a 12 settimane
30
CONFIRM
BID=38% risk reduction, P=0.005†
TID=34% risk reduction, P=0.013†
27%
Placebo
DMF BID
DMF TID
20
18%
16%
10
0
BL
12
24
36
48
60
72
Tempo in studio (settimane)
84
96
Pazienti con progressione di disabilità* (%)
Pazienti con progressione di disabilità* (%)
DEFINE
30
BID=21% risk reduction, P=0.25†
TID=24% risk reduction, P=0.20†
GA=7% risk reduction, P=0.70†
Placebo
DMF BID
DMF TID
GA
20
17%
16%
13%
13%
10
0
BL
12
24
36
48
72
84
Tempo in studio (settimane)
*Proporzione di pazienti con progressione di disabilità dopo 96 settimane basata sulla curva di Kaplan-Meier ;
†basato su Cox proportion hazards model, corretto per EDSS score (≤2.0 vs >2.0), regione, e età al basale (<40 vs ≥40 anni).
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
60
96
DEFINE and CONFIRM:
Criteri di accesso alla rescue therapy
DEFINE: (placebo in RT=13
DMF bid in RT=6)
Pazienti in progressione di disabilità mantenuta per 12 settimane (accesso alla rescue
therapy in qualsiasi momento dello studio) o pazienti con almeno 1 ricaduta confermata a 12
settimane avvenuta dopo almeno 6 mesi dall’inizio dello studio (accesso alla rescue therapy
dopo aver completato 48 settimane di studio)
CONFIRM:(placebo in RT= 11 DMF bid in RT=7)
Pazienti in progressione di disabilità mantenuta per 12 settimane (accesso alla rescue
therapy in qualsiasi momento dello studio) o pazienti con almeno 2 ricadute confermate
avvenute in qualsiasi momento dello studio (accesso alla rescue therapy dopo aver
completato 48 settimane di studio)
DEFINE
25
20
15
17.0
10
74%
85%
riduzione
vs placebo
P<0.001
5
riduzione
vs placebo
P<0.001
4.4
2.6
0
Placebo
(n=165)
DMF BID
BG-12
BID
(n=152)
DMF TID
BG-12
TID
(n=152)
Lesioni nuove o allrgate in T2* (media)
Lesioni nuove o allargate in T2* (media)
Risultati MRI: numero medio di lesioni
iperintense in T2 nuove o allargate a 2 anni
CONFIRM
25
20
15
54%
10
5
71%
73%
riduzione
vs placebo
P<0.001
riduzione
vs placebo
P<0.001
5.1
4.7
riduzione
vs placebo
P<0.001
8.0
0
*Negative binomial regression analysis, adjusted for region and baseline T2 lesion volume.
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
17.4
Placebo BG-12 BID BG-12 TID
GA
(n=139)
(n=140)
(n=140)
(n=153)
Risultati MRI: numero medio di lesioni Gd+ a 2
anni
DEFINE
2.0
1.8
1.5
73%
90%
0.5
riduzione
vs placebo
P<0.001
0.1
0.0
Placebo
(n=165)
BG-12 BID
(n=152)
riduzione
vs placebo
P=0.001
0.5
Nuove lesioni Gd+ (media)
Nuove lesioni Gd+ (media)
2.5
1.0
CONFIRM
2.5
2.0
2.0
1.5
61%
1.0
74%
riduzione
vs placebo
P<0.001
0.5
0.5
0.7
0.4
0.0
BG-12 TID
(n=152)
Placebo BG-12 BID BG-12 TID
GA
(n=144)
(n=147)
(n=144)
(n=161)
*Ordinal logistic regression analysis, corretta per regione e numero di lesioni Gd+ al basale.
BID=dis in die; TID= tris in die
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107;
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
65%
riduzione
vs placebo
P=0.001
riduzione
vs placebo
P=0.001
DEFINE
10
5
5.6
72%
riduzione
vs placebo
P<0.001
63%
riduzione
vs placebo
P<0.001
2.1
1.5
0
Placebo
(n=165)
BG-12 BID
(n=152)
BG-12 TID
(n=152)
Nuove lesioni ipointense in T1* (media)
Nuove lesioni ipointense in T1* (media)
Risultati MRI: numero medio di nuove
lesioni T1 ipointense a 2 anni
CONFIRM
10
7.0
57%
riduzione
vs placebo
P<0.001
5
4.1
3.0
2.4
0
Placebo BG-12 BID BG-12 TID
GA
(n=139)
(n=140)
(n=140)
(n=154)
*Negative binomial regression analysis, corretto per regione e volume delle lesioni T1 al basale.
Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197
Arnold DL et al. ECTRIMS, October 19–22, 2011. Amsterdam, P831;
65%
riduzione
vs placebo
P<0.001
41%
riduzione
vs placebo
P<0.001
Pazienti liberi da attività di malattia misurabile (%) (NEDA)
Libertà dall’attività di malattia
DEFINE
40
CONFIRM
OR 1.9 (1.1, 3.5)
p=0.033
OR 1.9 (0.8, 4.4)
p=0.124
35
OR 2.1 (1.2, 3.9)
30
OR 3.3 (1.5, 7.4)
p=0.003
p=0.012
25
OR 3.5 (1.6, 7.9)
p=0.002
20
15
28
26
10
20
18
15
12
5
7
0
n=
165
152
Placebo
Havrdova E, P07.106, AAN 2013
152
144
DMF BID
147
DMF TID
144
161
GA
DEFINE: Change in Whole Brain Volume
Median % Change in
Whole Brain Volume
00.0
Baseline to Year 2
Week 24 to Year 2
-0.2
-0.4
−0.46
−0.55
−0.64
-0.6
-0.8
-1.0
−0.66
−0.77
−0.81
30%*
21%*
5%
NS
17%
NS
Placebo (n=163)
DMF 240 mg bid (n=151)
DMF 240 mg tid (n=152)
*P<0.05 vs placebo, based on ANCOVA on ranked data, adjusted for region and normalized brain volume at baseline/week 24.
NS=not statistically significant vs placebo; ANCOVA=analysis of covariance.
Arnold DL et al. Presented at AAN; April 21–28, 2012; New Orleans, LA. S11.003.
Efficacia di DMF
sui pazienti di nuova diagnosi*
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno dall’ingresso nello studio registrativo e
nessun trattamento precedente con DMT.
Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014
Riduzione ARR nei pazienti di nuova diagnosi*
Adjusted ARR (95% CI)
0.5
Rate ratios vs placebo (95% CI)
DMF BID: 0.44 (0.30–0.65)
DMF TID: 0.40 (0.27–0.58)
§
§P<0.0001
56%
vs placebo
§
60%
0.4
0.3
0.2
0.384
0.224
0.1
0
Placebo
(n=223)
0.170
0.153
DMF BID
(n=221)
DMF TID
(n=234)
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun
trattamento precedente con DMT.
Gold RJ, P990, ECTRIMS 2013
Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014
Riduzione probabilità di relapse
nei pazienti di nuova diagnosi*
0.6
Probabilità di relapse
0.5
Hazard ratios vs placebo (95% CI)
DMF BID: 0.46 (0.32, 0.67): 54% reduction; p<0.0001
DMF TID: 0.43 (0.30,0.62): 57% reduction; p<0.0001
Proporzione di pz
con Relapse a 2aa
0.422 (Placebo)
0.4
0.3
0.213 (DMF BID)
0.205 (DMF TID)
0.2
0.1
0
Pazienti a rischio
Placebo
DMF BID
DMF TID
a Numero
BL
12
24
223
221
234
198
190
199
178
170
190
36
48
60
Tempo in studio (settimane)
161
158
176
144
151
170
132
147
166
72
84
125
143
156
115
141
151
96
108a
131a
140a
di pz a rischio 5 giorni prima della settimana 96
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con
DMT.
Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014
Riduzione della progressione di disabilità sostenuta
a 12 settimane nei pazienti di nuova diagnosi*
Probabilità di progressione
0.4
0.3
Hazard ratios vs placebo (95% CI)
DMF BID: 0.29 (0.16, 0.53): 71% reduction; p<0.0001
DMF TID: 0.53 (0.33, 0.85): 47% reduction; p=0.0085
Proporzione di pz con
progressione a 2aa
0.233 (Placebo)
0.2
0.135 (DMF TID)
0.1
0.073 (DMF BID)
0
BL
12
24
Patienti a rischio
Placebo 223
DMF BID 221
DMF TID 209
209
201
209
197
191
199
36
48
60
72
Tempo in studio (settimane)
185
183
190
172
174
184
156
171
182
146
166
172
84
96
142
166
164
128
142
152
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun
trattamento precedente con DMT.
Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014
Riduzione delle lesioni nei pazienti di nuova diagnosi*
Riduzione delle lesioni in T2
nuove/allargate a 2 anni
Riduzione lesioni Gd+
a 2 anni
2.0
*
92%
1.5
*
92%
1.0
0.5
0
1.9
0.3
0.2
Placebo
(n=100)
DMF bid
(n=99)
DMF tid
(n=109)
30
20
†
†
80%
81%
10
0
20.0
4.0
3.9
Placebo
(n=100)
DMF bid
(n=99)
DMF tid
(n=109)
Lesion mean ratios vs placebo (95% CI)
DMF bid=0.32 (0.21–0.50)
DMF tid=0.30 (0.19–0.46)
Adjusted Mean Number of
Lesions (95% CI)
Lesion mean ratios vs placebo (95% CI)
DMF bid=0.20 (0.13–0.31)
DMF tid=0.19 (0.13–0.30)
Adjusted Mean Number of
Lesions (95% CI)
Mean Number of Lesions
Odds ratios vs placebo (95% CI)
DMF bid=0.08 (0.03–0.19)
DMF tid=0.08 (0.04–0.20)
Riduzione nuove lesioni in T1 a 2
anni
10
‡
‡
68%
70%
6.6
2.1
2.0
Placebo
(n=100)
DMF bid
(n=99)
DMF tid
(n=109)
8
6
4
2
0
* Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con DMT.
*P<0.0001 vs placebo, based on ordinal logistic regression, adjusted for study, region, and baseline number of Gd+ lesions; percentages are the reduction in odds of
having greater Gd+ lesion activity, compared with placebo; †P<0.0001 vs placebo, based on negative binomial regression, adjusted for study, region, and baseline volume
of T2 lesions; ‡P<0.0001 vs placebo, based on negative binomial regression, adjusted for study, region, and baseline volume of T1 lesions. CI=confidence interval.
Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014
Efficacia di DMF
Studi in aperto
ENDORSE: disegno dello studio
Year 1
Screening
Initial
Randomization
1:1:1:1
Year 2
Year 2
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg tid
Re-randomization
Placebo
1:1
SC GA 20 mg QD
1:1
Study week
SC=subcutaneous; VFT=visual function test.
Year 3
Year 4
Year 5
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
EDSS/VFT
Biogen Idec, data on file.
Year 1
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid

 
0
48

   
96
144
  
192
240
Annualized Relapse Rate
STUDIO ENDORSE: efficacia clinica a 5 anni
Numero di pazienti
Gold R, et al. P110 ECTRIMS 2014
27
STUDIO ENDORSE: outcome di RMN a 5 anni
Efficacia clinica nei pz di nuova diagnosi
Analisi integrata DEFINE, CONFIRM e ENDORSE
Pazienti con disabilità sostenuta a 5aa
20%
60%
8%
Grazie per l’attenzione