Stipsi cronica
Nuovi approcci terapeutici:
gli enterocinetici
Renato Santucci
U.O.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
IRCCS A.O.U. San Martino - IST
Distribuzione della Serotonina
(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)
5% CNS
OH
NH2
NH
95% GI tract
 90% ECs
 10% Neurons
5-Hydroxytryptamine
I recettori 5-HT4 svolgono vari ruoli a livello periferico
Tratto gastrointestinale
• Contrazione/rilassamento della muscolatura liscia
• Modulazione della neurotrasmissione
• Agevolazione della peristalsi
Cuore
• Tachicardia
• Effetto inotropo positivo nell’atrio
Vascolarizzazione
• Rilassamento
Basse vie urinarie
• Modulazione della neurotrasmissione
Corteccia surrenale
• Stimolazione della secrezione dell’ormone
steroideo
• Stimolazione dello svuotamento gastrico
• Stimolazione della mucosa per la
secrezione di elettroliti
Benzammidi
Clebopride
Metoclopramide
Renzapride
Mosapride
Cisapride
Carbazimidammidi
Carbossammidi
Tegaserod
Prucalopride
Velusetrag
Prucalopride
• Agonista selettivo ad alta affinità per i recettori
5-HT4
• Nome:4-amino-5-cloro-N-[1(3-metossipropil)
piperidin-4-yl]-2,3-diidro-1-benzofuran-7carbossamide
• Formula: C16H26CIN3O3
Prucalopride
Prucalopride accorcia i tempi
della prima contrazione migrante gigante nel cane cosciente
Prucalopride induce GMC
Tempo alla prima GMC
a seguito di una dose di prucalopride
Contrazione (nM)
Prucalopride
Solvente
Tempo (min) dopo il trattamento con prucalopride
*distanza dalla giunzione ileocolonica
GMC contrazione migrante gigante equivalente alle HAPC (contrazioni che si propagano a grande ampiezza) umane
Adapted from Briejer et al. Neurogastroenterol Motil 2001;13:465
Prucalopride
La selettività è differente
Profilo clinico: selettivita’
Prucalopride
Intervallo QT
Nessuna associazione con il prolungamento del tratto QTc
Differenze medie del QTcSS (ms) nel tempo di pari cambiamento rispetto al basale tra
prucalopride (PRU) e placebo (PLA)
Dose terapeutica (2mg)
Time point (h)
Dose sovra terapeutica (4mg)
Dose sovra terapeutica (4mg)
Time point (h)
*le barre di errore rappresentano il 90% del Cls e la linea solida indica l’usuale 10 ms soglia regolamentare
Cls Intervallo di confidenza
QTcSS Studi specifici relativi all’intervallo QT corretto
Quigley et Al, APT 2009
Prucalopride
Sicurezza e tollerabilità
Pazienti (%)
Eventi indesiderati più frequenti correlati al farmaco (%)
Eventi durante il periodo di trattamento
Placebo (n=661)
Eventi escluso il giorno 1
Prucalopride 2mg (n659)
Prucalopride 4mg (n657)
*Definiti come eventi indesiderati che si verificano in ≥10% di pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento prucalopride
Tack et al. Gastroenterology 2008;134:A530
Tack et al. Gastroenterology 2008;134:A530
Prucalopride
Efficacia
≥3 SCBM/settimana (endpoint primario)
Soggetti con una media di ≥3 SCBM/settimana dopo 12 settimane (normalizzazione) (%)
Dati raggruppati
Placebo
INT-62
Prucalopride 2 mg
USA-133
USA-114
Prucalopride 4 mg
1 Camilleri et al. Gastroenterology 2008;134:A548
2 Tack et al. Gut 2009;58:357
3 Quigley et al. Aliment Pharmacol Ther2008;29;315
4 Camilleri et al. N Engl J Med2008;:2344
SCBM Movimenti intestinali spontanei completi
Prucalopride nella stipsi cronica
Efficacia
Responders %
Incremento di ≥1 SCBM/settimana (endpoint secondario)
Soggetti con una media di incremento ≥1 SCBM/settimana dopo 12 settimane (normalizzazione) (%)
INT-62
Dati raggruppati
Placebo
1 Camilleri et al. Gastroenterology 2008;134:A548
2 Tack et al. Gut 2009;58:357
3 Quigley et al. Aliment Pharmacol Ther2008;29;315
4 Camilleri et al. N Engl J Med2008;:2344
USA-133
Prucalopride 2 mg
USA-114
Prucalopride 4 mg
SCBM Movimenti intestinali spontanei completi
Efficacia nella stipsi cronica: Sintomi addominali
Bloating *
Abdominal discomfort
Prucalopride 2 mg
Placebo
4
3
2
1
0
0
2
4
6
8
10
12
PAC-SYM subscale score
PAC-SYM subscale score
Placebo
Prucalopride 2 mg
4
3
2
1
0
0
2
Weeks
Scoring of symptoms on Likert scale from 4 (very severe) to 0 (absent)
* p < 0.001 vs. placebo
4
6
Weeks
8
10
12
Efficacia nella stipsi cronica:sottascala di soddisfazione
Pac-QoL
Diagnosi e trattamento della stipsi cronica
Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011;
Trattamento della stipsi cronica
Nonostante l’uso di lassativi, i sintomi persistono
Risultati di una indagine su 1.355 pazienti adulti di 10 paesi europei. Mueller-Lissner et Al, APT in press
Trattamento della stipsi cronica
Risultati di una indagine su 1.355 pazienti adulti di 10 paesi europei. Mueller-Lissner et Al, APT in press
Diagnosi e trattamento della stipsi cronica
Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011;
Posologia di Resolor ® ▼
Resolor® ▼ è disponibile in compresse da 1 e 2 mg per uso orale
Il dosaggio giornaliero nelle donne < 65 anni è di 2 mg.
Va somministrato una volta al giorno a qualsiasi ora
Negli anziani (> 65 anni) e nei pazienti con grave insuff. renale o
epatica, la dose è di 1 mg che puo’ essere aumentata fino a
2 mg se necessario
In seguito all’assunzione, il tempo medio per il manifestarsi del primo
movimento intestinale spontaneo è di 2 ½ ore (2 mg)
SmPC. Summary of product characteristics (prucalopride) 2009:1–9
Prucalopride
Informazioni sulla prescrizione:
•
•
•
In EEA, la prucalopride è approvata per il trattamento sintomatico della stipsi cronica nelle
donne a cui i lassativi non riescono a fornire un adeguato sollievo1.
Il dosaggio raccomandato per gli adulti è di 2mg somministrati per via orale una volta al
giorno; non si prevede che il superamento di questo dosaggio possa aumentare l’efficacia.
Il dosaggio iniziale raccomandato per i pazienti anziani (>65 anni) è di 1 mg una volta al
giorno; se necessario la dose può essere aumentata fino a 2mg una volta al giorno1.
1 SmPC. Summary of product characteristics Resolor (prucalopride) October, 2009: 1-9
Prucalopride nella stipsi cronica
Controindicazioni:
•
•
•
Prucalopride è controindicata se c’è ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli
eccipienti
Insufficienza renale che richiede dialisi
Perforazione o ostruzione intestinale a causa di distrurbi strutturali o funzionali della parete
dell’intestino, ileo ostruttivo, gravi condizioni infiammatorie del tratto intestinale quali morbo
di Crohn e colite ulcerativa e magacolon/megaretto tossico1.
1 SmPC. Summary of product characteristics Resolor (prucalopride) October, 2009: 1-9
Gli uomini si abituano a
tutto con una
spaventevole rapidità
Bertrand Arthur William Russell