Studio Randomizzato di Fase II per la valutazione di un approccio
di revisione chirurgica sistematica, associata a chemio-ipertermia
intraperitoneale ed eventuale chirurgia citoriduttiva,
versus follow-up standard in pazienti ad alto rischio di sviluppare
carcinosi peritoneale da carcinoma colo-rettale.
Proponente: Modulo Lombardo PSOGI
Centro Coordinatore:
• A.O. Sacco, Milano
Centri Partecipanti:
• A.O. Manerbio (BS)
• Fondazione San Raffaele (HSR)
• Humanitas Gavazzeni ,Bergamo
• IRCCS Multimedica, Milano
• Istituto Clinico Humanitas, Rozzano
• Istituto Europeo di Oncologia (IEO)
• Istituto Nazionale Tumori, Milano
Desenzano, 11 maggio 2012
DISEGNO DELLO STUDIO
FASE I
Adenoca colo-rettale. Intervento curativo.
No M a distanza. Fattori di rischio per PC.
ARRUOLAMENTO
CT sistemica adiuvante (3-6 mesi)
OSSERVAZIONE
PRE-RANDOM
Follow-up (3-6 m.). Re-staging neg. per PRO
FASE II
Il paziente accetta la randomizzazione ?
SI
ASSEGNAZIONE
DEL
TRATTAMENTO
NO
RANDOMIZZAZIONE
Revisione chirurgica
+ HIPEC + ev. CRS
Follow-up
standard
Follow-up
standard
Revisione chirurgica
+ HIPEC + ev. CRS
FASE III
TRATTAMENTO
FOLLOW-UP
Follow-up
Follow-up
SELEZIONE E ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI
1. intervento chirurgico sul primitivo
CRITERI DI INCLUSIONE
1. Adenocarcinoma colo-rettale;
2. intervento curativo (assenza di residuo macroscopico di malattia);
3. presenza di almeno un fattore di rischio per PC:
 carcinosi peritoneale limitata e completamente resecata ;
 metastasi ovariche;
 tumore primitivo pT4a e pT4b;
 tumore perforato nella cavità addominale;
 citologia positiva sul liquido peritoneale.
CRITERI DI ESCLUSIONE
1. metastasi epatiche o extra-epatiche;
2. anamnesi positiva per npl negli ultimi 3 anni, tranne CA basocell. cutaneo.
SELEZIONE E ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI
2. Chemioterapia sistemica adiuvante
CRITERI DI INCLUSIONE
1. Trattamento adiuvante: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX +/- farmaci biologici;
2. durata CT >3 mesi e ≤ 6 mesi.
CRITERI DI ESCLUSIONE
1. evidente progressione di malattia in corso di sCT adiuvante.
SELEZIONE E ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI
3. re-staging pre-randomizzazione
CRITERI DI INCLUSIONE
1. intervallo >3 mesi e ≤ 6 mesi dal termine della sCT adiuvante ;
2. età ≥ 18 anni e < 71 anni;
3. buone condizioni generali (ECOG<2);
4. consenso informato.
CRITERI DI ESCLUSIONE
1. progressione di malattia al re-staging clinico-strumentale;
2. CEA, CA19.9 elevati;
3. alterata funzionalità cardiaca, renale, ematopoietica e polmonare.
RANDOMIZZAZIONE
STRATIFICAZIONE
• PC limitata;
• metastasi ovariche:
• tumore in stadio pT4a/b;
• T perforato nella cavità peritoneale;
• citologia liq. peritoneale positiva.
(incidenza attesa di PC recidiva >60%)
(incidenza attesa di PC recidiva <40%)
RANDOMIZZAZIONE
Revisione chirurgica
+ HIPEC + ev. CRS
Follow-up
standard
Ann Surg 2011;254:289
Disegno dello studio “COMPREHENSIVE COHORT”
Il paziente accetta la randomizzazione ?
SI
NO
RANDOMIZZAZIONE
Revisione chirurgica
+ HIPEC + ev. CRS
Sopravvivenza
Follow-up
standard
Follow-up
standard
Revisione chirurgica
+ HIPEC + ev. CRS
Sopravvivenza
Valutazione della stabilità degli effetti del trattamento
(modello di Cox)
Validità esterna dei risultati ottenuti nei pazienti randomizzati
Control Clin Trials 1992;13:226; Stat Med. 1996:15:263
PROCEDURE OPERATIVE
(braccio sperimentale)
 ESPLORAZIONE CHIRURGICA SISTEMATICA di tutte le superfici
peritoneali;
 ammesso sia l’approccio laparatomico che laparoscopico;
 HIPEC ad addome chiuso con cisplatino (25 mg/m2/Lt) e mitomicina-C
(3.3 mg/m2/Lt); durata 60 min; temperatura 42.5°C;
 HIPEC in tutti i pazienti (anche se non carcinosi macroscopica);
 procedure di peritonectomia e resezioni viscerali, ove necessario per la
citoriduzione macroscopicamente completa in aree di PC manifesta.
CONSIDERAZIONI STATISTICHE
 DISEGNO: fase II randomizzato 1:1 multicentrico
 END-POINT PRIMARIO: overall survival dalla randomizzazione
 END-POINTS SECONDARI : - progression-free survival
- fattori prognostici
- morbilità/mortalità operatorie
 POTENZA: 80% con significatività = 10% (test a 1 coda)
 HAZARD RATIO: 0.5 (sopravv. 5 aa 25% [controllo] vs. 50% [gr.di studio])
 PERIODO DELLO STUDIO: 5 anni + 2 di follow-up
 DIMENSIONI: 70 pazienti (35 gr. sperimentale + 35 gr. controllo)
CONTATTI
[email protected]
[email protected]
RANDOMIZZAZIONE
Il paziente accetta la randomizzazione ?
SI
NO
RANDOMIZZAZIONE
Revisione chirurgica
+ HIPEC + ev. CRS
Follow-up
standard
Follow-up
standard
Revisione chirurgica
+ HIPEC + ev. CRS
STRATIFICAZIONE:
• PC limitata e meta ovariche (incidenza attesa di PC recidiva >60%)
• tumore in stadio pT4a/b; presentazione di emergenza con sanguinamento o lesioni
ostruttive (incidenza attesa di PC recidiva <40%)
Ann Surg 2011;254:289
Disegno dello studio “COMPREHENSIVE COHORT”
I pazienti che rifiutano la randomizzazione ed esprimono la propria preferenza per una delle
due opzioni, saranno comunque inclusi nello studio e costituiranno due gruppi separati . I
dati prospetticamente raccolti nei pazienti randomizzati e non randomizzati, permetteranno
di valutare la validità esterna dei risultati ottenuti sui primi, in base alla stabilità di tali
risultati sui secondi.
Control Clin Trials 1992;13:226; Stat Med. 1996:15:263
Disegno dello studio “COMPREHENSIVE COHORT”
Il paziente accetta la randomizzazione ?
SI
NO
RANDOMIZZAZIONE
Revisione chirurgica
+ HIPEC + ev. CRS
Follow-up
standard
Follow-up
standard
Revisione chirurgica
+ HIPEC + ev. CRS
Valutazione della stabilità degli effetti del trattamento
nei pazienti randomizzati e nei pazienti NON randomizzati
(analisi multivariata mediante modello di COX)
Validità esterna dei risultati ottenuti nei pazienti randomizzati
Control Clin Trials 1992;13:226; Stat Med. 1996:15:263
RANDOMIZZAZIONE
STRATIFICAZIONE
• PC limitata
• metastasi ovariche
• tumore in stadio pT4a/b;
• T perforato nella cavità peritoneale;
• citologia peritoneale positiva
(incidenza attesa di PC recidiva >60%)
(incidenza attesa di PC recidiva <40%)
RANDOMIZZAZIONE
Revisione chirurgica
+ HIPEC + ev. CRS
Follow-up
standard
Ann Surg 2011;254:289