Il management della AOP in Medicina Generale
Vito Milazzo
AOP: cenni epidemiologici
• Prevalenza totale: 3-10% ( MMG 1500 assistibili : 45-150 )
• soggetti > 70 anni: prevalenza del 15-30%
• Sintomi tipici: 10-30% dei pazienti con AOP
• Sintomi atipici: 30-40% dei pazienti con AOP
• Assenza sintomi: 30-50% dei pazienti con AOP
Solo in 1/3 dei pazienti, AOP è diagnosticata e trattata
AOP: comorbidità
AOP: comorbidità
Increased risk VS general population (%)
Original event
Myocardial infarction
Myocardial infarction
5–7 x
Stroke
2–3 x
greater risk
(includes death)
greater risk
Stroke
greater risk
(includes TIA)
3–4 x
9x
greater risk
(includes angina and
sudden death)
Peripheral arterial
disease
4x
greater risk
(includes fatal MI and other
CHD death)
 Il rischio di eventi CV maggiori
è correlato alla severità di AOP
greater risk
(includes TIA)
2–3 x
Malattia coronarica in pazienti con
Arteriopatia Obliterante Periferica
Prevalenza di PAD asintomatica (ABI patologico) e di
claudicatio Intermittens nella popolazione Generale
AOP: quadro clinico
CLAUDICATIO INTERMITTENT
Quadro clinico (descritto come stanchezza, dolore o crampo)
riproducibile con l’esercizio fisico ed alleviato dal riposo
Localizzazione dolore
Polpaccio
Anca-gluteo
Malleolo-piede
Gamba
Coscia
Localizzazioni lesioni ATS
Femoro-poplitee
Aorto-iliache
Tibiali
Poplitee
Iliaco-femorali
Epidemiologia
La prevalenza della PAD dimostra una correlazione positiva con l’Età
2,5 %
Età 40-80
8,3%
Età 60-69
18.3%
Età 70-79
Prevalenza di PAD asintomatica (ABI patologico) e di claudicatio
Intermittens nella popolazioen Generale
Il primo segno clinico è la: claudicatio Intermittens
• Comparsa di un dolore crampiforme, ripetitivo dei muscoli
dell’arto inferiore gamba quando il soggetto cammina o
sale le scale e che scompare immediatamente con
l’interruzione della marcia
PAD: Stadi della malattia
(classificazione secondo Fontaine)
Stadio I: asintomatica (ABI < 0,9)
Stadio II A: claudicatio intermittens > 200 mt
Stadio II B:
“
“ < 200 mt
Stadio III: dolore a riposo
Stadio IV: ulcere e gangrena
SINTOMATOLOGIA DELLA AOP
• lesioni prossimali : dolore anca, glutei o
coscia
• lesioni distali: dolore al polpaccio
• claudicatio di piede: malattia infra-poplitea
• per diagnosi differenziale:
• sede, durata , intervallo libero di marcia e
intervallo massimo di marcia,
riproducibilità
ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
(AOP)
• Presenza di lesioni stenosanti od ostruenti delle arterie
degli arti inferiori
• Aterosclerosi causa più frequente di PAD
• Aaltre cause (rare: arteriti)
• AOP: MANIFESTAZIONE DI ATEROSCLEROSI
SISTEMICA
Molti soggetti asintomatici hanno però
una PAD diagnosticata mediante l’indice
pressorio caviglia/braccio
(ABI = ankle-brachial index)
anormale = < 0.90
AOP: fattori di rischio
Tabagismo
Diabete/iperglicemia
Età
Ipertensione arteriosa
Dislipidemie
Insufficienza renale
Sesso maschile
Etnia
Prevalence of “traditional” cardiovascular risk
factors in persons with PAD
(Selvin & Erlinger, Circulation 2004)
•
•
•
•
•
•
Hypercholesterolemia
Hypertension
Diabetes
Current smokers
At least 1 factor
2 or more factors
60%
74%
26%
33%
95%
72%
Controllo dei fattori di rischio: FUMO
Il fumo è, insieme al diabete, il fattore di rischio più importante per la progressione dell’AOP
Più dell’80% dei pazienti con AOP è fumatore o ex-fumatore
“Heavy smokers” hanno rischio x 4 di claudicatio intermittent
Gravità AOP aumenta con n° sigarette
Il fumo è associato ad un’incidenza di amputazione 11 volte maggiore
Associazione con AOP più importante che con CAD
OBIETTIVO: CESSAZIONE COMPLETA
METODI
• Educazione sanitaria
• Programmi formali di cessazione con assistenza di psicoanalisi
• Terapia sostitutiva con nicotina → cerotti transdermici, gomme, spray nasali…
• Farmaci → FDA si a bupropione (ZYBAN) no a clonidina (CATAPRESAN) e nortriptilina (PAMELOR)
• Integratori: iperico e biancospino
• Agopuntura
Controllo dei fattori di rischio: FUMO
EFFETTI
 Riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari
 Rallentata evoluzione AOP → CLI
 Miglior esito degli interventi di rivascolarizzazione
 Può aumentare l’autonomia di marcia
Ad 1 anno
0.1%
5%
16%
30%
da soli
con programma educativo sanitario
con terapia sostitutiva
con bupoprione
Jorenby DE , N Eng J Med 1999
Ma a lungo termine…
…..solo il 10% riesce a smettere
Rigotti NA, N Eng J Med 2002
Lipid modification
Statin treatment in subjects with PAD
• Several reports documented a reduction of new cases or
worsening of PAD and improvement of claudication
• Statin use is associated with superior leg functioning
independent of cholesterol levels and other potential
confounders
(McDermott et al., Circulation 2003)
• 19% relative reduction in major cardiovascular events
independent of age, sex, lipid levels
(Heart Protection Study, Lancet 2002)
Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA
METODI
- Modifica stile vita (dieta ed attività fisica regolare)
- Farmaci:
-
Statine
Fibrati (efficacia non provata su AOP, ma solo su CAD)
EFFETTI (solo statine)
-
Aumento autonomia di marcia
Aumento ABI
Rallenta progressione AOP
Miglioramento qualità della vita
Miglioramento outcome perioperatori
Riduzione del rischio cardiovascolare
Cochrane Reviews 2007
Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA
Oltre ad abbassare i livelli di lipidi, le statine possono ridurre il grado di
infiammazione come dimostrato dalla riduzione dei livelli ematici di PCR
Albert MA et al: JAMA 2001
Pazienti che hanno livelli più bassi di PCR dopo terapia con statine hanno un
outcome clinico migliore, a prescindere dal riscontro lipidico ottenuto
Ridker PM et al: N Eng J Med 2005
“…Alte dosi di statine e livelli più bassi di LDL-colesterolo sono entrambi
indipendentemente associati con un migliore outcome in pazienti con AOP.
Questi risultati supportano l’idea che le statine abbiano effetti favorevoli non solo
per la capacità di abbassare i livelli plasmatici di lipidi, e dovrebbero quindi essere
considerati in tutti i pazienti con AOP, a prescindere dai livelli plasmatici di lipidi”
Harm Feringa et al: J Vasc Surg 2007
Controllo dei fattori di rischio: DIABETE
METODI
 Dieta, calo ponderale, esercizio fisico
 Farmaci (insulina, Ipoglicemizzanti orali, etc.)
EFFETTI
Favorevoli, ben documentati, sulla progressione della microangiopatia
(retinopatia e nefropatia)
Miglioramento degli outcome cardiovascolari
Non esistono trials controllati sugli effetti della terapia antidiabetica
sulla storia naturale dell’AOP
Approccio diagnostico ai paz con
sospetta PAD
• Anamnesi corretta
• Esame obbiettivo accurato
• Indice caviglia-braccio (ABI) e pressioni
segmentarie
• Doppler CW
• Eco(color) doppler pan-arterioso
• (Pletismografia strain-gauge) ?
• Arteriografia arti inferiori
•
•
•
•
Indice pressorio caviglia-braccio
• (ABI: ankle-brachial index)
• Misurazione indice caviglia –braccio
(indice di Winsor)
A livello di art. tibiali ant. e post
ABI =
pressione sistolica alla caviglia / pressione
sistolica brachiale : V.n >1
Se ABI < 0.9 indice prognostico negativo
per rischio cardiovascolare
Management ed Esami Strumentali
Claudicatio Non Invalidante
Sforzo
Sbilanciamento del
dell’equilibrio
microcircolatorio
Management ed Esami Strumentali
Claudicatio Invalidante
• Non esiste alcuna relazione diretta fra Perfusione-ossigenazione
e performance deambulatoria
• L’autonomia di marcia dipende dall’adattamento al lavoro in
ischemia con tendenza al viraggio dal metabolismo aerobico a
quello anaerobico con Acidosi metabolica
PAD è in genere una malattia benigna.
Evoluzione in 5 a in persone con PAD e claudicatio =
• ~ 5%-10% rivascolarizzazione
• 5% ischemia critica
• 1%-4% amputazione
(Ouriel K., Lancet 2001)
tuttavia……
Prevalenza di altre CVD in paz. con PAD è alta
• 33% (Selvin & Erlinger, Circulation 2004)
Associazione di PAD con Cardiopatia Ischemica
e Malattia Cerebrovascolare
• Circa il 50% dei claudicanti soffre anche di angina
• Paz con angina hanno 6 volte la probabilità di PAD
• Paz con PAD asintomatici = hanno 2-3 volte il rischio
di eventi coronarici in 5-8 a di follow-up
(Fowkes F.G.R., Atherosclerosis 1997)
Sottovalutazione della patologia
Su 1000 soggetti con PAD
83 % dei pazienti e 49% dei loro Medici di famiglia
non conoscono/sottovalutano la Diagnosi
( Hirsc et al : Pad detection awebwess, treatment in primary care. Jama 2001.
Sottovalutazione della patologia
Pazienti : Sottostima dei rischi di eventi cardiovascolari e
Sottostima della necessità di trattamento
Medici : Meno ipolipemizzanti, antiaggreganti ecc. ai pazienti
con PAD rispetto a coronaropatici
Inizio del trattamento a valore soglia di LDL-Colesterolo > di
quello dei coronaropatici.
Raccomandazioni per lo screening delle AOP
Soggetti a rischio di PAD Chi sono ?
Età < 50 anni e presenza di Diabete ed ulteriore fattore di rischio
c.v.
Età tra i 50 e i 69 anni con storia di fumo e/o diabete
Età >_ 70 anni
Sintomi suggestivi di C.I.
Concomitanza di patologia carotidea, cardiaca, renale
ACC/AHA Guidelines JACC 2006
Epidemiologia clinica
storia naturale della C.I.
1000 pz con AOP
300
claudicazione
Non invalidante
700
claudicazione
Non invalidante
75 peggioramento dolore
a riposo intermittente
15 peggioramento ic
3 amputazione
9 salvataggio
arto
225 claudicazione
Invalidante stabile
60 peggioramento claudicazione e dolore a riposo
3 altre terapie
6 procedure
rivascolarizzanti
54 altre terapie
Esame Clinico
E’ generalmente sufficiente per confermare la diagnosi di arteriopatia obliterante degli arti
inferiori25 e deve essere orientato alla ricerca di patologie correlate.
L’anamnesi non deve essere limitata solo alla valutazione della situazione vascolare, ma
deve essere orientata alla ricerca di fattori di rischio (tabagismo, dislipemia, ipertensione
arteriosa, diabete) ed altre patologie correlate (cardiopatia, insufficienza cerebro-
vascolare, respiratoria, renale, anemia, policitemia, stati di ipercoagulabilità, ecc.)
L’esame clinico è generalmente sufficiente per confermare la diagnosi
di arteriopatia obliterante degli arti inferiori e deve essere orientato alla
ricerca di patologie correlate.
Raccomandazione Grado A,livello 1b
La palpazione dell’aorta addominale, del polso femorale, popliteo, tibiale posteriore e
pedidio; l’auscultazione di soffi può fornire utili informazioni aggiuntive.
Esami ultrasonografici
L’indice pressorio caviglia/braccio è un semplice test, eseguibile anche con pocket doppler, che
fornisce una valutazione quantitativa, sempre ripetibile, del flusso e pertanto della gravità della
patologia correlata alla sintomatologia riferita dal paziente28
Deve essere rilevato al momento della prima visita in entrambe gli arti e
controllato ad ogni peggioramento della sintomatologia
.
Il primo accertamento, oltre alla valutazione clinica è ultrasonografico ed è rappresentato dalla
valutazione emodinamica, che viene efffettuata con la determinazione della pressione sistolica alla
caviglia
e
dalla
determinazione
del
rapporto
pressorio
caviglia-braccio.
Raccomandazione 1, Grado A
Ecodoppler arterioso arti inferiori
L’eco-color-Doppler può essere utilizzato come esame non invasivo per localizzare e
valutare la sede e la gravità della lesione arteriosa responsabile della sintomatologia e
l’eventuale associazione di patologia aneurismatica
particolarmente indicato per lo studio morfologico della biforcazione
femorale, della femorale superficiale, profonda e poplitea31
L' ecocolor-Doppler è l’esame di primo livello per lo studio morfologico di
segmenti delle arterie dell’arto inferiore. E’ particolarmente indicato per lo
studio della biforcazione femorale e delle arterie femorali.superficiale e
profonda
Raccomandazione 7 Grado C
Diagnostica per immagini di 2°livello
Negli ultimi anni la disponibilità di nuove apparecchiature multislice hanno
aumentato significativamente la sensibilità e la specificità dell’angio-TC
nella diagnostica delle arteriopatie periferiche.
Possibilità di una valutazione morfologica (associazione con patologia
aneurismatica, presenza di dissezione) e qualitativa (calcificazioni) del vaso,
con la disponibilità di particolari software di ricostruzione (MIP, MPR,
VRT) è possibile ottenere immagini dell’albero arterioso del tutto
sovrapponibili a quelle angiografiche
Il limite di questa metodica è rappresentato dallo studio dei vasi di
gamba in presenza di estese calcificazioni.
In queste circostanze l’utilizzo dell’angio-RM ha una maggiore sensibilità e
specificità in quanto risulta meno influenzata dalla presenza di calcificazioni
anche se risulta spesso difficoltoso distinguere tra stenosi e ostruzioni
.
Diagnostica per immagini di 2°livello
L’angioRM è indicata inoltre nei pazienti nei quali è controindicato l’uso
di mezzo di contrasto iodato.
Raccomandazione11, Grado B
L’angiografia è un esame invasivo e gravato da un certo tasso di morbilità (0.1% di
reazioni gravi al mezzo di contrasto42 e mortalità (0.16%)4
L’angiografia è indicata solo nei pazienti in cui si ipotizzi una rivascolarizzazione, al fine
d’identificare
la
lesione
responsabile.
Raccomandazione 13, Grado A
Diagnostica per immagini di 2°livello
L' angiografia e’ indicata solo nei pazienti con patologia arteriosa multifocale o nei
pazienti destinati ad intervento chirurgico nei quali la diagnostica non invasiva non sia
ritenuta sufficiente (10-15% dei casi), in funzione della tecnica che si intende utilizzare.
Raccomandazione 14, Grado B
Percorsi Diagnostico-Terapeutici, sono la traduzione delle raccomandazioni delle
linee guida (LLGG) adattata ad uno specifico contesto organizzativo,
prevalentemente locale
Definizione delle Priorità
La priorità dell’AOP, al fine di redigere un PDT ad hoc è stata valutata
secondo criteri oggettivi di prevalenza, urgenza, gravità e possibilità di
intervento. aL’AOP, infatti, è una condizione clinica associata ad
elevata mortalità e che condivide con la patologia cardio e
cerebrovascolare i medesimi fattori di rischio e meccanismi di danno
vascolare. Essa si presenta come un problema di salute pubblica molto
comune nella popolazione occidentale: la prevalenza varia dal 4%
intorno ai 40 anni di età sino al 20% oltre i 70 anni.
Gravità e urgenza di trattamento sono prerogativa degli stadi più
vanzati
Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del paziente
con AOP
Diagnosi o sospetto clinico di malattia vascolare
Misura di ABI
Approccio terapeutico iniziale
MMG
Richiesta di esami strumentali
per diagnosi differenziale
per ulteriori approcci terapeutici
anche su indicazione di altri Specialisti
Richiesta di consulenza specialistica
per approfondimento diagnostico
per terapie specialistiche specifiche
In sintesi: a)Valutazione clinica generale;
b) Educazione del paziente eT erapia medica di
fondo; c) Individuazione dei casi da
avviare allo SV per consulenza e/o eventuale presa
in carico; c) Follow-up
Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del paziente
con AOP
Prima visita e controllo, su richiesta del
MMG o dello SV
Specialista Vascolare
Suggerimenti terapeutici
Esecuzione di esami strumentali
Formulazione del percorso di
approfondimento diagnostico
Erogazione delle terapie specialistiche
In sintesi: a) Diagnosi circostanziata; b)
Terapia specialistica; c)
Gestione dei casi complessi; d) Follow-up
Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del paziente
con AOP
MMG: Richiesta di consulenza e/o esami strumentali,
fornendo preciso quesito diagnostico e dati anamnestici
utili alla valutazione.
Relazione MMG-SV
SV: referto diagnostico dettagliato e circostanziato, con
eventuali suggerimenti terapeutici. Indicazione di
eventuali altre consulenze specialistiche da richiedere, e
relativa motivazione.
Indicazioni di strategia e tattica terapeutica per la
gestione comune e condivisa dei casi complessi
L’assistenza specialistica Ospedaliera dovrebbe attuare la cosiddetta “ presa in
carico “ dei pazienti a maggiore complessità ed erogare procedure e trattamenti di
intensità medio-alta o richiedenti alte tecnologie secondo le modalità organizzative
Day Service/hospital, ric. Ordinario
Valutazione dell’impatto del PDTA
Indicatori di processo e di risultato
1.
% di pazienti affetti da AOP e dei
loro MMG che siano consapevoli
della presenza della malattia e dei
suoi risvolti prognostici.
2. % di pazienti affetti da AOPin cui
sia disponibile una
determinazione di ABI a riposo
controllato una volta l’anno
Valutazione dell’impatto del PDTA
Indicatori di processo e di risultato
3.
% di pazienti affetti da AOP che
abbiano svolto un programma di
esercizio fisico controllato
4. % di pazienti affetti da AOP in cui
siano noti i valori pressori ,
colesterolo ldl e hdl, trigliceridi,
glicemia e il consumo di bevande
alcoliche.
5.
% di pazienti affetti da AOP che
continuano a fumare e % di pz in
terapia con un antiaggregante
piastrinico.
Arteriopatia obliterante periferica
asintomatica (Fontaine stadio 1)
Soggetto asintomatico con riscontro occasionale di calcificazioni o
placche arteriose aorto-iliache
Quando sospettarla
Epidemiologia
1. Età >anni o Età > 50-69 anni con storia di Tabagismo o Diabete
2. Età > 50 anni con segni oggettivi di S. Metabolica
3. Ipo-asfigmia dei polsi periferici
4. aterosclerosi coronarica, carotidea, aortica, insufficienza renale
Ogni 100 pz claudicanti ne esistono 100 con AOP
asintomatica e 100 sintomatici che non consultano il
Medico. Rischio c.v. 5-7 % eventi Maggiori /anno.
Claudicatio lieve (Fontaine stadio 2 A)
Quando sospettarla
Prevalenza
Esami raccomandati
Obiettivi
Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo più
di due rampe di scale o dopo un intervallo di marcia
costante e maggiore di 200 metri e scompare in meno di due
minuti dalla cessazione dello sforzo
3% a 40 anni; 6% a 60 anni; 18-20% a > di 70 anni.
ABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale , TSA
e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica
Rallentare la progressione della malattia prevenire
eventi c.v. maggiori. Correzione dei f.r. migliorare la
capacità di marcia. Consigliare un programma di
attività fisica regolare.
Claudicatio moderata (Fontaine stadio 2 b)
Quando sospettarla
Prevalenza
Esami raccomandati
Obiettivi
Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo
meno di due rampe di scale o dopo un intervallo di marcia
costante e inferiore a 200 metri e scompare in un tempo
superiore a due minuti dalla cessazione dello sforzo
3% a 40 anni; 6% a 60 anni; 18-20% a > di 70 anni.
ABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale , TSA
e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica
Rallentare la progressione della malattia prevenire
eventi c.v. maggiori. Correzione dei f.r. migliorare la
capacità di marcia. Consigliare un programma di
attività fisica regolare.
Claudicatio severa (Fontaine stadio 2 b)
Quando sospettarla
Epidemiologia
Esami raccomandati
Obiettivi
Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo
meno di una rampa di scala o dopo un intervallo di marcia
costante e inferiore a 100 metri e scompare in un tempo
superiore a due minuti dalla cessazione dello sforzo
Rischio c.v. globale : mortalità 20% in 3 anni .
Ischemia critica :40% in 16-18 mesi. Amputazione
35% in due anni.
ABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale , TSA
e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica
Rivascolarizzazione endovascolare se anatomia
favorevole, terapia farmacologica, Prev.eventi c.v.
maggiori , antipiastrinici…
AOCP ( ARTERIOPATIA OBLITERANTE CRONICA PERIFERICA )
E’ l’acronimo con cui si denomina la
arteriopatia degli arti inferiori ad insorgenza
non acuta
E’ dovuta, come per quasi tutte le patologie croniche delle arterie,
a deposizione di placche aterosclerotiche steno-ostruenti
nelle arterie degli arti inferiori;
Condivide gli stessi fattori di rischio
(fumo,diabete,ipertensione,dislipidemia) delle lesioni
ateromasiche localizzate in altri organi ed apparati
Molto spesso fa parte di una malattia generalizzata: la
ARTERIOPATIA POLIDISTRETTUALE.
A.O.C.P. - SEMEIOTICA
• Alterazione degli annessi cutanei
• Pallore, eritrocianosi, lesioni trofiche
• Palpazione: ipo - asfigmia dei polsi
periferici, ipotermia, aree di anestesia
A.O.C.P. CLINICA - progressione dei
sintomi
Assenza di sintomi
Claudicatio intermittens (autonomia di marcia limitata)
Distrofie ungueali/pilifere
Tempo di recupero aumentato
Diminuzione del perimetro di marcia libero
Dolore a riposo, soprattutto notturno
Lesioni ischemiche
CLASSIFICAZIONE DI
FONTAINE
I STADIO
• Sensazione di freddo – ipotermia
 sudorazione
• Rarefazione dei peli
• Distrofie ungueali
• Presenza di soffi
• Iposfigmia dei polsi periferici
CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE
II STADIO (insufficienza arteriosa relativa)
•
Dolore da sforzo: claudicatio
intermittens
soglia fissa
periodo di lavoro asintomatico
remissione pronta con
l’interruzione dello sforzo
prevalenza dell’arto più
compromesso
localizzazione
polpaccio +++
coscia e/o anca e/o natica ++
piede +
CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE
II STADIO (segue)
• Sensazione di freddo – ipotermia
• Pallore (arto controlaterale, sollevamento)
• Ipotrofia muscolare, riflessi tendinei
• Iposfigmia o perdita dei polsi periferici
• Distrofie degli annessi cutanei
CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE
III STADIO (insufficienza arteriosa assoluta)
• Dolore a riposo
- multiple lesioni focali
- occlusione critica
- Localizzazione
- Dita
- piede con irradiazione alla gamba
- clinostatismo
ortostatismo
- al freddo
al caldo
- può essere ridotto o soppresso (anestesia) da
neuropatia (diabetica) coesistente
- Sensazione di freddo – ipotermia
- Parestesie
- Perdita totale di peli
CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE
IV STADIO (lesioni trofiche dolorose)
• Segue di giorni o settimane la comparsa
dell’insufficienza arteriosa assoluta
• Può essere quadro d’esordio in individui anziani
• Ulcere periungueali ed interdigitali
• Gangrene delle dita o del piede distale
ARTERIOPATIA OBLITERANTE
DEGLI ARTI INFERIORI
TERAPIA MEDICA
Iniziale approccio di tipo
conservativo:
1.correzione dei fattori di rischio
1.terapia fisica (esercizio muscolare)
1.profilassi antitrombotica
ARTERIOPATIA OBLITERANTE
DEGLI ARTI INFERIORI
TERAPIA MEDICA
• Correzione dei fattori di rischio
iperlipidemia: CT <200mg/dl, C-LDL <115/100mg/dl
ipertensione (-bloccanti/RVS; PA/P di perfusione)
diabete (sensibilità all’insulina, con o senza
iperisulinemia) = frequenza di amputazioni
 fumo: la continuazione del fumo di sigaretta, dopo l’esordio della
claudicatio, determina significativo aumento del rischio di IMA e di
amputazioni, nonchè, dopo un intervento di rivascolarizzazione, un
rischio aumentato di inefficienza degli impianti di protesi.
 menopausa



ARTERIOPATIA OBLITERANTE
DEGLI ARTI INFERIORI
TERAPIA MEDICA
• Miglioramento del flusso ematico
- Vasodilatatori
- -agonisti - -bloccanti - nitrati - Ca2+antagon., prostanoidi)
- Farmaci attivatori del flusso collaterale
- Ketanserina
- Farmaci metabolici
- L-propionilcarnitina
L-propionilcarnitina
“Orgoglio
italiano”
A differenza della
• L-carnitina
che svolge un ruolo
fondamentale nel metabolismo del
muscolo cardiaco e scheletrico
e della
• L-acetilcarnitina che agisce a livello neuronale
• La L-propionilcarnitina è il primo farmaco
in grado di ridistribuire il consumo
dell’ossigeno tra endotelio e tessuto
muscolare scheletrico
I meccanismi d’azione della L-propioni
Effetto antiinfiammatorio
aterosclerosi
Effetto emoreologico
Effetto profibrinolitico
L-PropionilCarnitina
Effetto antiproliferativo
Tendenza alla
trombosi
Aumento flusso
arti inferiori
Inibizione endotelina -1
Aumento carnitina e protezione
integrità endoteliale
Aumento Carnitina muscolo
scheletrico ed endotelio
Il propionile esterificato svolge
un’azione anaplerotica
Vasodilatazione
periferica
Resistenza tissutale
all’ischemia
La LPC all’interno del mitocondrio viene scissa in L-carnitina, che ripristina il
fisiologico metabolismo energetico, e propionile che, trasformato in succinato,
alimenta per via anaplerotica il ciclo di Krebs
L’antischemico tissutale per il paziente affetto da arteriopatia obliterante degli arti inferiori
A.O.C.P. - TRATTAMENTO
• Trattamento medico
–
–
–
–
–
–
Antiaggreganti
Antitrombotici
Reologici
Vasodilatatori
Anticoagulanti orali
Statine
• Trattamento chirurgico
– Tromboendoarterectomia
– Angioplastica con stenting endovascolare
– By-pass
• con vena
• protesico
“importa quanto bene vivi , non quanto a lungo!
Pensa sempre alla qualità della vita e non alla
quantità!”
Statine: non solo colesterolo
• Numerosi trials clinici hanno dimostrato che i
benefici indotti dall’uso delle statine esulano
dal mero livello di colesterolemia raggiunta.
• Sono cosi’ emersi i cosiddetti “ nuovi effetti”
delle statine.
Statine: effetti
•
•
•
•
•
•
Ipolipemizzante
Pleiotropico
Evoluzione della placca aterosclerotica
Ripristino della funzione endoteliale
Antiflogistico
Altri
Ipolipemizzante
• Riduzione del colesterolo totale
• Riduzione di LDL-C
• Incremento di HDL-C
• Riduzione dei TG
Esito: rimodellamento della placca con
stabilizzazione.
“ la dislipidemia borderline e
il rischio cardiovascolare “
I fattori di rischio da misurare
Principali fattori di rischio
modificabili e non modificabili.
cardiovascolare
Fattori di rischio cardiovascolare
Non modificabili
(costituzionali/genetici)
Modificabili
Maggiori
Minori (Emergenti)
Età
Fumo
 LDL piccole e dense
Sesso maschile
Diabete mellito
 Omocisteina
Familiarità per malattie
cardiovascolari in età precoce
Ipertensione arteriosa
 Lipoproteina(a)
Etnia
 Colesterolo totale
ed LDL
Obesità
 Colesterolo HDL
marcatori umorali di flogosi
(proteina C-reattiva,
citochine, etc.)
 Trigliceridi
fattori pro-trombotici (PAI-1,
fibrinogeno, etc.)
COLESTEROLO
e rischio cardiovascolare
Più basso è il colesterolo-LDL, minore è la probabilità di avere
un evento cardiovascolare
Più alto è il rischio, maggiore è la necessità di abbassare il
colesterolo-LDL e di effettuare una terapia più aggressiva
COLESTEROLO
e rischio cardiovascolare
3
13. Rischio cardiovascolare e
fattori non lipidici
L’omocisteina e la PCR
Da Ridker PM, et al. N Engl J Med. 1997;336:973-979.
Cosa fare di fronte al
paziente dislipidemico
o con SM?
Misure di intervento nel paziente
dislipidemico
La prima misura è di tipo dietetico-comportamentale,
con un “ciclo di almeno di 3 mesi di dieta mirata a ridurre
l’apporto di grassi e calorie e con aumento dell’attività
fisica”*
*Expert Panel NCEP, JAMA 2001; 285:2486-2497.
Un ipolipemizzante di nuova generazione
Composizione di EZIMEGA
Omega-3: 604 mg
Resveratrolo: 10 mg
Policosanoli:
10 mg
Monascus purpureus:
200 mg
Omega-3
ACIDI GRASSI INSATURI
Gli Omega-3
A
Differenza fra una placca instabile (a sinistra) ed una placca stabile (a destra). Quella a
sinistra
B ha il nucleo lipidico (la polpa gialla) infarcito di macrofagi, che rilasciano
sostanze infiammatorie (calore) ed enzimi litici che degradano la capsula (o cappuccio
fibroso) esterna; questo cappuccio risulta assottigliato e sfibrato, notate i lembi aperti.
Questa placca è calda, nel senso fisico del termine, e si sta rompendo.
Gli Omega-3
Omega-3
 Sono ormai numerosi gli studi osservazionali
e sperimentali, ma soprattutto i trial clinici, che
hanno evidenziato gli effetti benefici degli acidi
grassi poliinsaturi Ω 3 (PUFA n-3).
 Il primo effetto biologico individuato è stato quello
ipotrigliceridemizzante, per cui tali farmaci sono stati
indicati dapprima nel trattamento delle dislipidemie
mentre successivamente sono stati evidenziati gli effetti
antinfiammatorio, antiaggregante, antiaterotrombotico
ed antiaritmogenico.
Policosanoli
Policosanoli
I policosanoli sono alcoli alifatici saturi estratti dalla canna da
zucchero (Saccharum officinarum). Sono diventati interessanti
dal punto di vista scientifico a partire dalla metà degli anni
’90.
Oggi vari studi suggeriscono che l’integrazione di queste
sostanze alla dieta a dosi comprese fra 5 e 10 mg/die migliora
numerosi parametri lipidici, in particolare riduce le LDL di
circa il 25%.
Resveratrolo
Resveratrolo
Monacolina K
Meccanismo d’azione della Monacolina K: inibizione
della sintesi endogena del colesterolo
L’interesse scientifico ed che circonda il riso rosso è legato
alla presenza di Monascus purpureus; durante la sua
attività fermentatrice, questo lievito si arricchisce infatti di
un gruppo di sostanze, denominate monacoline, a cui è
stata scientificamente attribuita una spiccata attività
ipolipidemizzante.
Tra queste, spicca la monacolina K, che rispecchia la
struttura chimica e l'azione farmacologica della
lovastatina. Similmente alle statine, la monacolina K del
riso rosso è in grado di inibire la HMG-CoA reduttasi (3idrossi-3-metilglutaril Coenzima A reduttasi) che
rappresenta un enzima chiave nella biosintesi del
colesterolo.
Meccanismo d’azione della Monacolina K
Riduzione attività HMG CoA reduttasi
Deplezione pool critico di colesterolo nell’epatocita
Aumento espressione
recettori LDL epatici
Aumento clearance
LDL circolanti
Diminuita produzione
di VLDL
Alterata composizione
delle VLDL
Tollerabilità della Monacolina K
Se assunto ad alte dosi e per lunghi periodi, il riso rosso fermentato potrebbe
ricalcare gli effetti collaterali delle statine (alterazioni epatiche, tossicità
muscolare) e le loro interazioni con farmaci specifici (soprattutto i fibrati ed
alcuni antibiotici - antivirali).
In proposito, tuttavia, non esistono dati certi, tanto che gli studi clinici condotti
fino ad oggi, non hanno riscontrato effetti collaterali significativi; quelli più
conosciuti e documentati riguardano la possibile insorgenza di lievi disturbi
gastrointestinali (dolori e bruciori allo stomaco, reflusso gastroesofageo,
flatulenza) e mal di testa.
Per quanto riguarda gli integratori alimentari contenenti Monacolina K il dosaggio
massimo consentito è di 3 mg per dose giornaliera [nota del Ministero della Salute
600.12/AG21/2839 del 01/10/2003 e successiva circolare 600.12/AG21/3178 del
12/11/2003].
Secondo il Ministero della Salute “Il limite predetto, infatti, è stato individuato come il più
idoneo ad assicurare adeguate garanzie di sicurezza d’uso e a mantenere entro limiti
fisiologici gli effetti del prodotto, considerato il complesso dei costituenti dell’estratto di
riso rosso fermentato”.
Tollerabilità della Monacolina K
A favore della sicurezza degli integratori a base di riso rosso fermentato, è
possibile sintetizzare un interessante studio clinico randomizzato in doppio
cieco che ha testato la tollerabilità del riso rosso fermentato a dosaggi doppi di
quelli consentiti in Italia (6 mg di Monacolina K) sul medio termine di 24
settimane in 62 pazienti ipercolesterolemici precedentemente intolleranti ai
trattamenti con statine.
Diversi studi avevano già dimostrato la tollerabilità della Monacolina K in
pazienti ad alto rischio di tossicità (anziani e soggetti con insufficienza renale).
Questo studio americano ha dimostrato che l’impiego di monacoline estratte
da Monascus purpureus è associato ad un’incidenza di mialgie ed innalzamento
di CPK sovrapponibile a quello del placebo in una piccola casistica di pazienti
selezionati. L’abbassamento dei livelli di colesterolo LDL è però risultato
significativo rispetto al gruppo trattato con placebo
Coenzima Q10
Coenzima Q10 (2)
• Riduzione della perossidazione delle LDL (LDLox)
• Miglioramento della disfunzione endoteliale
• Riduzione della pressione arteriosa
• Riduzione delle concentrazioni di Lp(a)
• Rigenerazione del CoQ10 consumato dalle statine
• Riduzione della cardiomiopatia dilatativa

RCV
-
IMA -28%
ECT -45%
Coenzima Q10
L-Carnitina
 Catabolismo degli acidi grassi a fini energetici (ATP)
 Metabolismo dei trigliceridi e delle VLDL
 Metabolismo della lipoproteina a [Lp(a)]
Complesso B6/B12
piridossale 5'-fosfato (PLP), la forma biologicamente attiva della vitamina B6
Complesso B6/B12
piridossale 5'-fosfato (PLP), la forma biologicamente attiva della vitamina B6
Shen J, Lai C-Q, Mattei J, et al. AM J Clin Nutr 2010; 91:337-342.
Complesso B6/B12
evento
cardiocircolatorio dopo stratificazione dei pazienti
per livelli sierici di PCR. Le variazioni di RR sono
tutte statisticamente significative (p<0.01).
Rischio
relativo
(RR)
di
*Età, fumo, ipertensione, diabete, terapia sostitutiva ormonale
Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.
un
primo
Effetti delle Statine
EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI
(effetto precoce/rapido)
EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI
(effetto lento/ritardato)
Disfunzione/attivazione endoteliale
Statine
Fegato
Infiammazione/
attivazione immunologica
inibitorio
Coagulazione/
attivazione piastrine
Statine
inibitorio
Rottura della placca/
occlusione trombotica
trombo
Nucleo lipidico
Placca aterosclerotica ricca di lipidi
Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.
Sintesi
colesterolo
epatico
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
CON LE STATINE:
le principali classi di farmaci a rischio







INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
Ciclosporina
Eritromicina, Claritromicina – antibiotici macrolidi
Antifungini azolici (ketoconazolo e simili)
Calcio-antagonisti
Acido nicotinico
Diazepam, Midazolam, ecc. – benzodiazepine
Anticoagulanti cumarinici (warfarin)
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
 Gemfibrozil – fibrati
Sequestranti degli acidi biliari:
Resine a scambio ionico
Questi farmaci legano in maniera covalente gli acidi biliari,
bloccandone il riassorbimento intestinale, aumentando
l’espressione di recettori LDL epatici e stimolando il
catabolismo delle LDL
• Gli acidi biliari (> 95%) sono riassorbiti a livello dell’ileo
distale
• Il blocco del riassorbimento porta a conversione del
colesterolo in acidi biliari nel fegato
• La riduzione del colesterolo intracellulare porta ad
aumentata sintesi endogena e captazione mediante aumento
dell’espressione dei recettori LDL
Farmaci che riducono LDL
• Prima scelta:
•
• Seconda scelta:
Statine
Statine / Ezetimibe
Resine o fenofibrato
• Quando si usano le statine bisogna controllare:
• Transaminasi e CPK
Farmaci ed HDL
•
•
•
•
•
Derivati acido nicotinico: aumento dal 15 al 35%
Fibrati: aumento dal 10 al 25%
Statine: aumento dal 4 al 10%
Colestiramina: aumento del 2%
Ezetimibe: aumento dal 6 all’8%
TERAPIA DELLA CLAUDICATIO
CILOSTAZOLO




Esperienza più che ventennale in Giappone (1988) ed in seguito
in altri 9 paesi Asiatici, fra cui Cina e Sud Corea, ed in America
Latina con indicazioni allargate (anche ulcere, sensazione di
freddo, prevenzione di restenosi)
Approvazione FDA negli USA nel 1999 come farmaco
anticlaudicatio
Approvazione nel Regno Unito dal 2001, in uso anche in
Germania ed Irlanda
Approvazione in Italia e commercializzazione da aprile 2009
CILOSTAZOLO – Proprietà farmacologiche
 Cilostazolo è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 3A
 Si differenza dagli altri inibitori della PDE 3 per la capacità di bloccare il
re-uptake della adenosina
 Sono stati sviluppati moltri inibitori della PDE3, tra i quali il milrinone, il
vesnarinone, l’enoximone ed il pimobendano. Questi inibitori sono stati
studiati come farmaci inotropi nello scompenso cardiaco grave, ma il loro
uso è stato abbandonato per un aumento di mortalità nei pazienti trattati.
La capacità del Cilostazolo di indurre anche
un’inibizione del re-uptake dell’adenosina
determina
effetti
sulla
contrattilità
miocardica e sulla frequenza cardiaca
significativamente minori di quello del
milrinone e di altri farmaci simili
CILOSTAZOLO – Farmacocinetica
 L’assorbimento è rapido e non influenzato dalla dose
 Il cibo aumenta l’assorbimento di circa il 25%
 Cilostazolo deve essere assunto 30 minuti prima o due ore dopo la colazione e il pasto
serale
 A seguito di somministrazione di dosaggi multipli di cilostazolo 100 mg due
volte/die in pazienti con patologia vascolare periferica lo steady state viene raggiunto
entro 4 giorni.
 Metabolizzazione epatica ad opera del sistema citocromo P450
 Eliminazione prevalentemente renale (circa 75%); il resto con le feci
 La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti non è stata interessata in
modo significativo dall’età o dal sesso dei soggetti sani di età compresa fra 50 e 80
anni → Nessuna variazione della dose nel paziente anziano
CILOSTAZOLO – Farmacocinetica
Insufficienza renale
 Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in pazienti con clearance
della creatinina >25 ml/min
 Cilostazolo è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina <
25 ml/min (l’eliminazione è renale!!).
Insufficienza epatica
 Nei pazienti con epatopatia lieve non è necessario un adattamento del
dosaggio
 Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica da
moderata a grave, ma essendo prevalentemente metabolizzato attraverso gli
enzimi epatici, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica
moderata o grave.
CILOSTAZOLO - Interazioni
 Omeprazolo e lansoprazolo (induttori citocromo P450)
(associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in
USA)
 Diltiazem (associazione controindicata in Europa – dosi
dimezzate in USA)
 Eritromicina (associazione controindicata in Europa – dosi
dimezzate in USA)
 Altri (es. ketoconazolo, fluoxetina, sertralina): mancano studi
ma probabile incremento delle concentrazioni di cilostazolo e
suoi metaboliti (forti inibitori citocromo P450)
 La somministrazione di una singola dose di 100 mg di
cilostazolo con 240 mg di succo di pompelmo (potente inibitore
del sistema citocromo P-450 3A4) non ha determinato effetti
notevoli sulla farmacocinetica del cilostazolo
CILOSTAZOLO - Associazioni
CILOSTAZOLO - ASPIRINA
 Studi a lungo termine:
 Numero limitato di pazienti (n= 201)
 Dosi e durata trattamento variabili: (75 – 80 – 325 mg per 54 – 137 g.)
 Non è emersa nessuna tendenza manifesta di un’incidenza maggiore di eventi emorragici
avversi nei pazienti che assumevano cilostazolo e aspirina rispetto ai pazienti che
assumevano placebo e dosi equivalenti di aspirina.
 Nessun cambiamento significativo
 Parametri della coagulazione
 Aggregazione piatrinica
 Si raccomanda di non superare la dose giornaliera di 80 mg.
CILOSTAZOLO - Associazioni
CILOSTAZOLO
ANTICOAGULANTI
 In uno studio clinico con dose singola assenza di
inibizione del metabolismo della warfarina o effetti sui
parametri della coagulazione.
 Tuttavia, è necessaria cautela in pazienti trattati
contemporaneamente
con
cilostazolo
e
agenti
anticoagulanti, rendendo necessario un monitoraggio
frequente per ridurre la possibilità di emorragie.