Dipertimento Pediatria Sistematica, Struttura Complessa di Neurologia
AORN Santobono Pausilipon
UNO STRANO CASO DI TORPORE
Pasquale D’Avino, Stefania Graziano
Capri, 30 Aprile 2014
Gaia 9 anni

Anamnesi familiare
Madre:
Epilessia in terapia
Nonno paterno:
Artrite reumatoide
Gaia 9 anni
Anamnesi personale:
- Nata a 39 settimane di E.G. da taglio cesareo d’elezione
- Peso alla nascita 3,800 Kg.
- Fenomeni perinatali e neonatali normoevoluti
- Crescita staturo-ponderale adeguata
- Vaccinazioni effettuate:




Esavalente
MPR
Anti-meningococco
Gaia: Anamnesi patologica

Benessere clinico fino ad ottobre 2013
 Improvvisa comparsa di:
- febbre (TC max 38°C) e letargia
Su consiglio del pediatra curante
-terapia a domicilio con paracetamolo
Peggioramento delle condizioni cliniche generali
Ricovero Ospedale Santobono
All’ingresso:
 Peso: 29 kg (50° pct)
Altezza: 136 cm (75°-90° pct)
P/H 25-50° pct
 TC 37,8°C
 F.R. 28 apm; F.C. 90 b.p.m.; SatO2 in a.a. 97%; P.A. 100/60 mmHg
Condizioni cliniche mediocri. Facies sofferente
Pallore cutaneo. Idratazione nei limiti. Refill time<2’’.
Auscultazione del torace nella norma
Addome trattabile non dolente. Fegato nei limiti. Milza a circa 1-2 cm.
Cavo orale: iperemia del palato
SLE: Linfonodi laterocervicali palpabili bilateralmente, mobili, non dolenti.
Pronto Soccorso Ospedale Santobono
Esame neurologico
Sensorio obnubilato. Rallentamento ideomotorio.
Tendenza all’addormentamento.
Nervi cranici indenni.
Disturbo della deambulazione ( andatura instabile)
ROT normoelicitabili.
Non segni d’irritazione meningea
IPOTESI DIAGNOSTICHE
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
INTOSSICAZIONE FARMACI/SOSTANZE D’ABUSO
TRAUMA
ACCIDENTE CEREBROVASCOLARE
NEOPLASIA CEREBRALE
MENINGITE/MENINGOENCEFALITE INFETTIVA
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
CHETOACIDOSI DIABETICA
DISTURBO NPI
MALATTIA METABOLICA
GAIA 9 anni
Emocoltura
All’ingresso:
Emocromo
G.R. x 106 /ul
4,60
Hb g/dl
12,20
Hct %
34
G.B. x 103 /ul
8,07
Neutrofili x 103 /ul
3,56
Linfociti x 103 /ul
4,15
Ptl x 103 /ul
215
Sterile
Glicemia mg/dl
98
Creatinina mg/dl
0,7
Bilirubina totale mg/dl
0,50
Amilasi totale UI/l
50
AST UI/l
39
ALT UI/l
53
LDH UI/l
555
Ferritina ng/ml
71,9
Elettroliti sierici
Normali
Esame
EAB urine
normale
Normale
VES
mm/h
Ammonio
32
35
PCR
34
In corso di ricovero
Consulenza oculistica con studio del fondo oculare:
Nella norma

‘

TC cerebrale (senza contrasto): nella norma

EEG: nella norma
EEG
“A.E.C.
DIFFUSAMENTE
IPOVOLTATA,
MA PRIVA DI
ELEMENTI
PATOLOGICI
SOVRAPPOSTI…
”
Ulteriori indagini

Sierologia per TORCH, EBV: in corso

Tampone faringeo: negativo

QPE nella norma

Ig totali: nella norma

Sierologia per celiachia: tTg IgA negativo

Screening tossicologico: negativo per metadone, cocaina, amfetamine,
barbiturico.
Screening coagulativo
PT 88%, APTT 27,75 secondi, ATIII 111,10%, Fibrinogeno 302,21 mg/dl, D-dimero
872,53 ng/ml (0-270).

IPOTESI DIAGNOSTICHE
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
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
INTOSSICAZIONE FARMACI/SOSTANZE D’ABUSO
TRAUMA
ACCIDENTE CEREBROVASCOLARE
NEOPLASIA CEREBRALE
MENINGITE/MENINGOENCEFALITE
INSUFFCIENZA RENALE ACUTA
CHETOACIDOSI DIABETICA
DISTURBO NPI
MALATTIA METABOLICA
Durante la degenza




Torpore ingravescente
Risposta congrua ad ordini sia semplici che complessi
Bradipsichismo
Non deficit focali all’E.O. neurologico
Durante la degenza

Defervescenza

Aumento dimensioni dei linfonodi laterocervicali

Linfoadenomegalia inguinale

Cavo orale: essudato peritonsillare con iperemia faringea.

Splenomegalia: milza a 4 cm.

ALT 110 U/L; AST 67 U/L
IPOTESI DIAGNOSTICHE

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


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


INTOSSICAZIONE FARMACI/SOSTANZE D’ABUSO
TRAUMA
ACCIDENTE CEREBROVASCOLARE
NEOPLASIA CEREBRALE
MENINGITE/MENINGOENCEFALITE INFETTIVA
INSUFFCIENZA RENALE
CHETOACIDOSI DIABETICA
DISTURBO NPI
MALATTIA METABOLICA
MALATTIA LINFOPROLIFERATIVA
Ulteriori indagini
Ecografia linfonodi del collo:
‘’ linfonodi variamente aumentati di volume... Tutti i linfonodi conservano,
sostanzialmente, una configurazione tipica pur presentando, … Tutti i linfonodi
non mostrano tendenza alla confluenza.…’’

Ecografia addome:
‘’Fegato di dimensioni regolari ad ecostruttura conservata.Vie biliari intraepatiche non
dilatate.Vena porta di calibro regolare all’ilo. Colecisti a pareti distesa, alitiasica.
Pancreas nei limiti. Milza di dimensioni ai limiti massimi (diam. Max 120 mm), ad
ecostruttura conservata. Reni in sede di forma e dimensioni nei limiti ad ecostruttura
conservata.Vie calicopieliche non dilatate.Vescica distesa a pareti regolari alitiasica.
Assenza di versamento libero in addome.




Striscio di sangue periferico: presenza di linfomonociti attivati.
Aspirato midollare: negativo.
Rx torace: negativo
Nel frattempo arrivano i risultati


Sierologia per TORCH: IgM anti-CMV reattivo (Cross reattività ???)
CMV DNA su urine: negativo
 Sierologia
EBV
Anti-EBV IgM >160 U/ml (positivo >40)
Anti-EB VCA IgG 34,2 U/mL (positivo >20)
Anti-EBV EBNA IgG < 3 U/mL
Anti EA IgG 25,2 U/ml
Interessamento
encefalico di
Triade
sintomatologica
EBV
Mononucleosi
Infettiva
Compromissione
neurologica
Ulteriori indagini
Rachicentesi:
Esame chimico-fisico
Pressione liquorale normale
Liquor limpido, incolore.
Glucosio 63 mg/dl (vn 40-80)
Proteine 30 mg/dl (vn 20-50)
Leucociti 10 (vn 0-5)
Lattato 13 mg/dl (vn 10-25)

PCR su liquor
EBV-DNA 501 gEq/ml
Ulteriori indagini

RMN encefalo con
mdc:
“…diffusa alterazione
di segnale delle regioni
capsulari
basali,
bilaterali,
pressocchè
simmetrica, con iniziale
estensione ascendente
al centro semiovale
sinistro.
Diffusa
iperintensità in T2 e
FLAIR ed ipointensità in
T1 a carico delle
suddette regioni…”
Focus on…
Epstein-Barr Virus: cenni storici
Nel 1961 un chirurgo che lavorava in Uganda, Denis Burkitt, riferì che l’incidenza di un
particolare tipo di tumore in bambini africani presentava una distribuzione geografica in
rapporto alle piogge e alla temperatura.
L’influenza del clima sull’incidenza del tumore suggeriva che un fattore biologico
ancora sconosciuto doveva essere coinvolto
Tre ricercatori, M.A. Epstein,Y.M. Barr and B.G.Achong, tentarono di individuare i
possibili virus oncogeni in campioni di tessuto neoplastico.
Nel 1964 riuscirono ad individuare l’agente eziologico utilizzando il microscopio
elettronico: si trattava di un nuovo virus appartenente alla famiglia ‘herpesviridae’.
Nel 1968 EBV viene riconosciuto come agente eziologico della mononucleosi
infettiva.
EPIDEMIOLOGIA EBV
Ubiquitaria.
Più frequente nella prima infanzia e nell’adolescenza
90-95% della popolazione mondiale è infettata da EBV.
Trasmissione interumana mediante secrezioni oro-faringee.
Il virus può essere trasmesso anche con le trasfusioni di sangue
Il 20-30% dei soggetti con EBV liberano il virus occasionalmente per
tutta la loro vita.
Jeffrey I Cohen: Epstein Barr virus infections, including infectious mononucleosis. In Herrison 2005.
Principles of Intrernal Medicine. Mc Graw Hill 2005
MORFOLOGIA
 NUCLEO
contiene una molecola di DNA
lineare a doppia elica.
 CAPSIDE PROTEICO
di forma icosaedrica circonda il core
costituito da 162 capsomeri prismatici
 TEGUMENTO
zona amorfa ed asimmetrica di materiale proteico disposta attorno al capside
 PERICAPSIDE:
membrana esterna di natura fosfolipidica di origine cellulare arricchita di
glicoproteine virus-specifiche che sporgono dalla superficie (spikes)
Manifestazioni cliniche
 Incubazione: 4-6 settimane
 Asintomatica
 Triade sintomatologica
Faringite essudativa
Linfoadenopatia
Splenomegalia
Febbre,
malessere,
epatomegalia,
esantema
maculo-paulare,
astenia,
edema periorbitario
 Neoplasie
Carcinoma nasofaringeo, Linfoma di Hodgkin, Linfoma primitivo del SNC
Jeffrey I Cohen: Epstein Barr virus infections, including infectious mononucleosis. In Herrison 2005. Principles of
Intrernal Medicine. Mc Graw Hill 2005
Complicanze
 Complicanze del SNC
 Rottura della milza
 Ostruzioni delle vie aeree
 Sovrainfezioni batteriche
 Ematologiche: neutropenia,
anemia emolitica,
aplastica, linfoistocitosi
piastrinopenia, anemia
emofagocitica.
 Altre: miocardite, pericardite, pleurite, orchite.
Jeffrey I Cohen: Epstein Barr virus infections, including infectious mononucleosis. In Herrison 2005. Principles of Intrernal Medicine. Mc Graw
Hill 2005
Diagnosi
1. Clinica
triade sintomatica caratteristica
2. Eziologica
Diagnosi sierologica indiretta
- Anticorpi eterofili
- Anticorpi specifici
Diagnosi diretta: identificazione del DNA virale
ISOLAMENTO DEL VIRUS
EBV infetta e immortalizzare linfociti umani in coltura
Esame indaginoso non utilizzato in diagnostica.
IDENTIFICAZIONE DEL DNA VIRALE (PCR)
in campioni di saliva, sangue intero, tessuto linfoide, liquor.
DIAGNOSI INDIRETTA
TERAPIA

Nessuna nelle forme non complicate.
Encefalite: possibile trattamento con metilprednisolone 0,2-0,4
mg/kg

 T. Antivirale
(acyclovir, gancyclovir): 30-60 mg/kg/die nelle forme
protratte o complicate in soggetti con difese immnunitarie
compromesse
Petros et al. Journal of clinical virology 2010.Antiviral treatment for severe EBV infections in apparently
immunocompetent patients
Tornando a Gaia…
+1
Febbre
letargia
PCR
VES
+3/4
Defervescenza
Letargia
Linfoadenomegalia
splenomegalia
Consulenza
ematologica
Ceftriaxone
ev, 1 g/die
+5
Clinica
stazionaria
+10
miglioramento
Sierologia per EBV
compatibile con infezione
in atto
Rachicentesi
RM encefalo:positiva
Acyclovir 30 mg/kg/die
Metilprednisolone 1
mg/kg/die
clinico
INFEZIONE DA EBV E COMPLICANZE
NEUROLOGICHE

Incidenza: 0,5-7%.

Correlazione temporale tra comparsa di sintomatologia
neurologica e sintomatologia classica variabile.

Meccanismo patogenetico
Danno diretto del virus.
Meccanismo immunologico
- Linfociti T citotossici.
- Cross-reattività
Pediatric Epstein-Barr Virus-Associated Encephalitis: 10-year review.
Doja et al. Journal of Child Neurology 2006.
INFEZIONE DA EBV E COMPLICANZE
NEUROLOGICHE
Principali manifestazioni
Encefalite
 Meningite, meningoencefalite
 Cerebellite
 Mielite trasversa
 Sindrome di Guillain-Barrè
 Neuropatia periferica
 Neurite ottica
 Paralisi dei nervi cranici

Pediatric Epstein-Barr Virus-Associated Encephalitis: 10-year review.
Doja et al. Journal of Child Neurology 2006.
ENCEFALITE DA EBV
 Spesso
i sintomi clinici tipici sono assenti (circa 80% casi).
 Manifestazioni
cliniche più frequenti:
Epilessia (50%)
Alterazioni della coscienza
Allucinazioni visive
Psicosi
Deficit focali
Pediatric Epstein-Barr Virus-Associated Encephalitis: 10-year review.
Doja et al. Journal of Child Neurology 2006.
ENCEFALITE DA EBV
ALICE IN WONDERLAND SYNDROME

stato confusionale

visione distorta degli oggetti
e del proprio corpo
(metamorfopsia)
ENCEFALITE DA EBV
Prognosi
 Nella maggior parte dei casi, auto-risolventesi

Restitutio ad integrum

Sequele (10%)
Comportamento simil-autistico
Paresi
Pediatric Epstein-Barr Virus-Associated Encephalitis: 10-year review.
Doja et al. Journal of Child Neurology 2006.
ENCEFALITE DA EBV E
NEUROIMAGING

Sensibilità della RMN maggiore rispetto alla TC

RMN positiva in circa l’80% dei casi.

Particolare tropismo di EBV per:
Gangli della base (corpo striato)
Talamo
Sostanza bianca sottocorticale.
Corteccia insulare
Nervo ottico e chiasma
Neuroimaging of herpesvirus infections in children. HJ Baskin and G. Hedlund. Pediatric Radiology 2007
ENCEFALITE DA EBV E
NEUROIMAGING
Alcuni esempi….
IMPORTANZA DELLA LOCALIZZAZIONE
NEUROANATOMICA
CORPO STRIATO
TALAMO
INSULA
CORTECCIA PREFRONTALE
SISTEMA LIMBICO
VIGILANZA
ATTENZIONE
RISPOSTE COMPORTAMENTALI
LOCALIZZAZIONE
NEUROANATOMICA E PROGNOSI
Localizzazione focale a carico della sostanza bianca e grigia:
PROGNOSI MIGLIORE
Localizzazione talamo: MAGGIORE PROBABILITÀ DI
SVILUPPARE SEQUELE
Coinvolgimento isolato del tronco cerebrale: associato a
MAGGIORE MORTALITÀ
The neuroanatomic localization of Epstein-Barr virus encephalitis may be a predictive
factor for its clinical outcome. Abul-Kasim K et al. J Child Neurol. 2009
TERAPIA

TERAPIA ANTIVIRALE (acyclovir, gancyclovir)

STEROIDI (metilprednisolone, desametasone)

IMMUNOGLOBULINE (0.4 g/kg/die)

ANTIEPILETTICI

ANTIPSICOTICI
Tornando a Gaia…

RMN encefalo con mdc di controllo
Conclusioni:
“…totale regressione
delle alterazioni di segnale
a livello dei nuclei basali e
delle regioni capsulari…”