P50 = pressione parziale di ossigeno alla quale si ha il 50%
di saturazione dei siti di legame dell’ossigeno
P50
mioglobina=
2 mmHg
P50
emoglobina=
26 mmHg
Cooperatività tra gruppi eme
interazioni cooperative tra siti di
legame
interazioni allosteriche
e transizioni conformazionali
Modello concertato
o simmetrico
Monod,
Wyman,
Changeux
Modello sequenziale
(Koshland)
Modello concertato o simmetrico di Monod, Wyman, Changeux
EFFETTO BOHR
deossiemoglobina
Forma T
ossiemoglobina
Forma R
Y145
L'Effetto
Hamburger
consiste
nel
movimento di ioni cloruro (Cl-) e
bicarbonato
(HCO3-)
attraverso
lo
scambiatore cloruro-bicarbonato posto sulla
membrana plasmatica dell'eritrocita. Fu
descritto dal fisiologo danese Jakob
Hamburger nel 1892.
2,3 bisfosfoglicerato
Effettore allosterico negativo
Analysis of the oxygen binding curves shows that the oxygen
binding process occurs with p50 values of 4, 12 and 6 mm Hg for
human embryonic proteins Gower I, Gower II and Portland,
respectively. These values compare with 20 and 26 mm Hg for the
human fetal and adult proteins, respectively
Eritrociti normali
Eritrociti a falce
Anemia falciforme Sickle cell disease
La Val6 mutante nella
catena beta2 di una
molecola di
deossiemoglobina S si lega
ad una tasca idrofobica sulla
subunità beta1 di una
molecola vicina
Formazione della fibra
di deossiemoglobina S
Anemia drepanocitica o falciforme
(Sickle cell disease)
Crisi alternate a periodi di relativo benessere
CRISI:
Episodi acuti d’iperemolisi con improvvisa deglobulizzazione,
astenia, dolori articolari, muscolari ed addominali, febbre, vomito,
ittero. Durano in genere 4-6 giorni.
PERIODI INTERVALLARI:
25% splenomegalia, epatomegalia.
Alterazioni renali
Sintomatologia neurologica (dovuta a fenomeni trombotici multipli
dell’encefalo)
Le talassemie sono un gruppo eterogeneo di malattie
ereditarie caratterizzate dalla ridotta o assente sintesi
dell'emoglobina.
La forma più diffusa in Italia e nell'area mediterranea è la
beta-talassemia, provocata da un'alterazione della catena
globinica di tipo beta.
È molto diffusa nelle zone mediterranee come l'Africa, la Spagna
meridionale, la Sicilia e la Sardegna dove c'è un tasso di talassemia
pari al 12 per cento. In queste ultime due regioni i portatori sani sono
oltre 700 mila su una popolazione totale di poco meno di 7 milioni di
abitanti.
Considerando la diffusione geografica non solo della talassemia, ma di
tutti i difetti del metabolismo dell'emoglobina e dei globuli rossi, si
può notare come questa sia sovrapponibile a quella della malaria. Ciò
si spiega con l'evidenza che la vita più breve dell'eritrocita renda più
difficile il completamento del ciclo riproduttivo del plasmodio della
malaria; in altre parole, le persone affette da talassemia sono più
resistenti al plasmodio e quindi favorite dal punto di vista evolutivo
nelle zone mediterranee.
L'individuo possiede un solo gene difettoso (forma
eterozigote). In tal caso si parla di portatore sano e la
disfunzione viene chiamata beta-talassemia minor.
Se un individuo possiede entrambi i geni difettosi
(forma omozigote), ci troviamo di fronte a quella che
viene chiamata beta-talassemia major o morbo di
Cooley.
Le alterazioni del gene beta sono eterogenee: possono infatti
verificarsi sia delezione, sia alterazioni puntiformi, che possono
portare a difetti di trascrizione del DNA o di traduzione.
È possibile distinguere mutazioni:
beta+, sintesi ridotta
beta°, sintesi assente.
β thalassemia
minor
(sometimes
called β
thalassemia
trait)
If only one β globin allele bears a mutation. This is
a mild microcytic anemia. Detection usually
involves measuring the mean corpuscular volume
(size of red blood cells) and noticing a slightly
decreased mean volume than normal. The patient
will have an increased fraction of Hemoglobin A2
(>3.5%) and a decreased fraction of Hemoglobin A
(<97.5%).
β+/β or
βo/β
Thalassemia
intermedia
A condition intermediate between the major and
minor forms. Affected individuals can often manage
a normal life but may need occasional transfusions
e.g. at times of illness or pregnancy, depending on
the severity of their anemia.
β+/β+ or
βo/β
β thalassemia
major or
Cooley's
anemia
If both alleles have thalassemia mutations. This is
a severe microcytic, hypochromic anemia.
Untreated, it causes anaemia, splenomegaly, and
severe bone deformities. It progresses to death
before age twenty.
β+/βo or
βo/βo or
β+/β+
Note that β0/β can be associated with β thalassemia minor or β
thalassemia intermedia, and β+/β+ with thalassemia major or intermedia.
Esempio di mutazioni beta°-tal: mutazioni non sense
Cd 39 rappresenta il 36% delle mutazioni in Sicilia
IVS1.nt110 rappresenta il 26% delle mutazioni in Sicilia