Il nuovo scenario della terapia insulinica
Cosa ci serve
Cosa ci offrono
Disclosure
patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro con
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Eli Lilli
Abbott
Novo Nordisk
Roche
Merk
Aventis
Guidotti
Novartis
• Patrizio Tatti NON ha azioni di alcuna Ditta del settore farmaceutico
Non ce ne ha affatto perché non si fida!
Cosa ci offrono
Cosa ci serve
Problemi tecnici della terapia
Caratteristiche della insulina
Caratteristiche della insulina
Problemi tecnici della terapia
I reali problemi della terapia:
Pre iniezione
:
-erronea conservazione insulina
-erroneo spessore e lunghezza dell’ ago ( o perdite)
-compliance (aderenza)
-errato dosaggio
Iniezione:
-tecnica (sede, pinching, durata inserimento etc)
-mix insulina
-presenza di bolle
-aderenza (rigidità degli schemi)
-orario di iniezione
-dosaggio adeguato (“ pensare come il pancreas”)
Interferenze
-attività fisica, farmaci, sonno
-caratteristiche della insulina (assorbimento, stabilità in
vitro, cinetica)
-ipoglicemia
Caratteristiche della
insulina
Insulina Basale
Insulina Rapida
-assorbimento
velocità
-stabilità in vitro ed in
vivo,
-cinetica
-ipoglicemia
-Controllo peso
-ripetitività
-sicurezza
Insulina Basale
Insulina Rapida
-assorbimento
velocità
-stabilità in vitro ed in
vivo,
*cinetica
-ipoglicemia
*Controllo peso
-ripetitività
*sicurezza
#1-cinetica
Farmacologia della insulina
Farmacocinetica (PK): quello che l’
organismo fa ai boli di insulina:
Farmacodinamica (PD): quello che i boli di
insulina fanno all’ organismo.
Valutato con la infusione di glucosio
durante il clamp euglicemici (?)
Profili farmacodinamici della insulina XXX in studi
di persone non diabetiche e diabetiche
Infusione di glucosio (mg kg-1 min-1)
Profilo farmacodinamico medio di analogo della insulina basale in
soggetti con diabete tipo 2
Approccio alternativo per la valutazione della farmacodinamica delle insuline basali:
Insulin XXX
Endpoint della glicemia a digiuno in persone senza funzione beta cellulare (Cp negativi,
DMT1) dopo iniezione di basale una volta /die avanti colazione
(P. Home, ADA 2011)
I punti:
1-Il Clamp NON è nato per valutare la durata dell’ effetto dell’ insulina
2-ad ognuno il suo clamp: non si possono adattare al tipo 2 i dati del tipo 1
3-abbiamo bisogno di terapie sostitutive, non farmacologiche (anche per il peso)
Per riflettere: Swinnen SGHA et Al. Diabetologia (2008) 51:1790-5.
DOI 10.001/s00125-008-1098-5
#2-effetto sulla variazione del peso
Variazione media di peso (Lb)
323 soggetti con DMT2
10
Diff 26%
8
(p<.05)
6
G
4
DT
2
0
Clin Ther. 2008,20(11):1976-1987.
- AA con carica basica in posizione B28 aumentano l’affinità dell’insulina per il
recettore dell’IGF-1
- AA acidi o idrofobi la riducono….
2
Idrofobi
Idrofili
Acidi
Basici
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Insulina Ala
Gly
Ile
Leu
Met
Pro
Val
Phe
Trp
Tyr
Asn
Gln
Ser
Thr
Asp
Glu
Arg
Nulla cambia per l’affinità al recettore dell’insulina
Slieker LJ, et al. Diabetologia. 1997; 40: S54-S61
His
Lys
Le modifiche strutturali negli Analoghi
dell’insulina si concentrano nella porzione Cterminale della catena B
X10
Insuline rapide
• L’ insulina viene iniettata sottocute e non nel sistema
portale
• La secrezione di insulina al pasto inizia solo dopo la
ingestione del cibo e dopo che il glucosio interstiziale inizia
ad aumentrare
• Il bolo del pasto viene «spalmato» su 2-3 ore invece che
comparire in pochi minuti
Cosa ci offrono
Prodotti innovativi
(Produttori tradizionali ed emergenti)
biocompatibili
Cosa ci offrono
biosimilari
Uno scenario importante di competizione nel futuro
immediato
Biosimilari
Mitchel Peak
Insuline Biosimilari (non generiche)
Per I biosimilari viene richiesto che la sequenza aminoacidica
siaessere identica e la farmacodinamica simile
La somiglianza non garantisce identità: durata di azione ed
antigenicità possono essere diversi
Quando si prescrivono prodotti biologici andrebbe usato il nome commerciale
British national Formulary 2009
Punti di differenza
• le cellule della manifattura
• le tecniche di estrazione dal bioreattore
• la tecnica di purificazione
• la processazione post-fermentativa
• la formulazione può essere
In conseguenza possono variare:
• Composizione
• Attività biologica
• La stabilità di conservazione
• proprietà di assorbimento
• antigenicità (differenze di purezza)
•
Presenze nello spazio delle insuline biosimilari
Scadenza brevetto:
principale obiettivo Glargine (scad 2014-15)
Altri
Lispro (2013)
Aspart (2012)
Compagnie interessate:
Barr, Biocon-Pfizer, Teva, Wochhardt, Gan Li
altri
Prodotti Innovativi
Prodotti Innovativi
insuline basali
Insuline ultrarapide
Vie alternative
Insuline ultrarapide
Insuline basali
Degludec
FT-10
LY2963016
505BX2
Following injection
Subcutaneous depot
[Zn2+ ]
Insulin degludec
multi-hexamers
Zinc diffuses slowly causing
individual hexamers to disassemble,
releasing
monomers
Monomers are absorbed from the
depot into the circulation
I Jonassen et al. Diabetes 59 (Suppl. 1): A11, 2010
I Jonassen et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S388 972-P
hours
An ultra-long glucose-lowering effect of beyond 40 hours.
Kurtzhals P, Diabetes July 2011; vol 60 (Supplement 1): 42-LB
Coefficiente di variazione individuale %
Variabilità individuale intra-soggettiva nella AUC
Deg
1200
1100
Glar
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
1
4
7
10
13
16
19
22
25 27
Soggetti elencati in ordine crescente di coefficiente individuale di variazione
Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387. EASD 2010
Insulin Degludec in Type 1 Diabetes: A randomized controlled trial of a new-generation ultralong-acting insulin compared with insulin glargine
Xxx
Figure 2—Cumulative number of hypoglycemic episodes
.
A: confirmed episodes (PG ,3.1mmol/L or requiring assistance).
B: Nocturnal episodes (all confirmed episodes between 2300 and 0559 h, inclusive).
Also Degludec plus
FT-10 (FLAMEL)
Basato su nanotecnologie Medusa (pGluVE: polyglutamate grafted with hydrophobic vitamin )
Insulina umana non modificata associata reversibilmente a carriers poliaminoacidici
Rapporto
Valle;picco
Terapia sostitutiva, NON farmacologica
Insuline basali
Insuline ultrarapide
Le necessità per una ansa chiusa
Un sensore per la glicemia (non glucosio interstiziale)
Un software intelligente
Una insulina ultraveloce
Il futuro per le insuline ultra fast acting
Più veloci
Linjeta (Biodel)
Con aumento di temperatura del sito di infusione
InsuLine
Co-formulate con Hyluronidasi
Halozyme
Vie alternative
Intrademiche: set di infusione con micro agli (BD)
Inalatoria: afrezza
Intra-peritoneale; DiaPort
1-Insulina ultraveloce
Biodel Pipeline
*
EDTA chelates Zn and citric acid
prevents hexamers to reform
Synthetic human insulin
*=
linjeta
Diabetes Sci Technol Vol 2, issue 4, July 2008,568
2-Lispro addizionata a PH20
Nessun
infiltrato
infiammatorio
Cospicua capacità di diffusione tessutale
*Hyaluronidase acts on hyaluronic acid
Vie alternative
Insulina orale
Le barriere per una formulazione di
una insulina orale
• Barriere enzimatiche
– Attività prevalente nello
stomaco
– Alcuni altri enzimi nel lume
intestinale
Esophagus
• Barriere fisiche
– Ambiente acido nello
stomaco
– Strato mucoso intestinale
– Esistenza di strato epiteliale
ininterrotto ed
estremamente uniforme
Stomach
Duodenum
Jejunum
Colon
Ileum
Anus
Biomaterials and Drug Delivery Laboratory
Rectum
La Biocon LTD ha presentato dati clinici nell’
uomo per la IN-105 (oral insulin) al EASD
meeting in Rome
Vantaggi:
•Sistema Needle-free
•Unico sistema di circolazione fisiologica (attraverso la vena porta)
Studi rilevanti
• soggetti con DMT2 con placebo e compresse di 10, 15, 20 e 30 mg.
•Assorbimento proporzionale alla dose somministrata
•Riduzione della glicemia proporzionale alla dose somministrata
600
N-105 (n=5)
Humulin (n=6)
Insulina arteriosa 400
(pmol/l)
200
0
1200
Insulina
sinusoidi epatici
Pmol/l
900
600
300
0
-40
0
60
120
Tempo (min)
Lautz M, Vanderbilt Univ, Nashville, TN
180
240
La Tecnosfera di insulina – una possibile soluzione per la inalazione
(Afresa MannKind Corporation)
Concentrazione di insulina (mU/ml)
200
180
160
10 U SC Ins umana r
25 U TI
140
120
50 U TI
100 U TI
100
80
60
40
20
0
0
Technosphere® Insulin:
Robert Angelo
Defining the Role of
Technosphere Particles
at the Cellular Level. Journal of Diabetes Science and
Technology
Volume 3, Issue 3, May 2009
1
2
3
4
5
Tempo (ore)
Profilo di assorbimento farmacocinetico
in un clamp euglicemico( Pfutzner et
Al,Diab Technol Ther)
6
Guevara-Aguirre J, Guevera-Aguirre M,
Saveedra J, Bernstein G. 6 Month safety
and effi cacy of oral insulin administered
at lunchtime [abstract]. Endocrine Society
89th Annual Meeting; 2007
Turner RC, Cull C, Holman R. UKPDS 17: a nine
year update on type 2 diabetes.
Ann Intern Med 1996 ; 124 (1 Pt 2): 136 -45
Altre possibili evoluzioni
Insulina intelligente (Smart Insulin)
Smart Cells Inc
Complexation hydrogels
• Poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol), P(MAA-g-EG)
– MAA backbone grafted with terminally functional PEG chains
– Forms a water swollen, cross-linked polymer network
– Exhibits environmentally responsive pH dependent swelling
Possibili vie alternative
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•
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Intracutanea
Intraperitoneale
Intrapolmonare
Intravaginale
Endovenoso
Oculare
Nasale
•
•
•
•
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•
percutanea
perlinguale
Per os
Rettale
Scrotale
sottocutaneo
Per un futuro migliore
Ci serve l’ insulina giusta per il tempo giusto
nel soggetto giusto