Clown in Corsia
IL DOLORE
Il dolore è
 un’esperienza sensoriale
 ed emozionale spiacevole,
 correlata con un danno tissutale
 attuale, potenziale
 o descritta in tali termini

IASP (International Association for the Study of Pain), 1979
COMPONENTI del DOLORE
 Componente sensorio-discriminativa
 Componente affettivo-emozionale
 Componente cognitiva
 Componente comportamentale
COMPONENTI del DOLORE

Componente sensoriodiscriminativa:
meccanismi neurofisiologici che
permettono la decodificazione della
qualità, della durata, dell’intensità e della
localizzazione dei messaggi nocicettivi
Componente affettivoemozionale:

fa parte integrante dell’esperienza
dolorosa e le conferisce la sua
tonalità spiacevole, aggressiva,
penosa, difficilmente sopportabile

Componente cognitiva:
insieme di processi mentali suscettibili di
influenzare una percezione (dolore) e le
reazioni comportamentali che esso
determina  processo di attenzione e di
distrazione, interpretazioni e valori
attribuiti al dolore, anticipazioni, raffronti
con esperienze dolorose pregresse
personali o osservate
 Componente
comportamentale:
insieme delle manifestazioni
verbali e non verbali osservate
nella persona che soffre
(pianto, mimica, posture antalgiche,
impossibilità a mantenere un
comportamento normale…)
IL DOLORE NON E’
SOLO NOCICEZIONE
Nocicezione
Tra la sede del danno tissutale
e la percezione del dolore
come esperienza sensoriale
si interpongono una serie di
eventi fisiologici detti
nocicezione
Nocicezione
1. Trasduzione:
attivazione
del nocicettore, per cui uno stimolo
nocicettivo (chimico, meccanico o
termico) viene convertito in un
impulso nervoso (elettrochimico)
2. Trasmissione:
l'informazione
(sotto forma di potenziali d'azione)
viene trasmessa alle strutture del SNC
deputate
all'elaborazione
della
sensazione di dolore
Il dolore proviene da 4 siti
fondamentali:
1.
2.
3.
4.
Cute
Muscoli, ossa
Visceri
Dolore posizionale
DOLORE NOCICETTIVO
cutaneo
• Dolore che deriva da lesioni superficiali della cute, di
solito nella sede di incisione chirurgica
• Avvertito come un dolore continuo, uniforme, di tipo
urente, puntorio
• Sempre ben localizzato
DOLORE NOCICETTIVO
somatico
• Dolore che deriva dal coinvolgimento di strutture somatiche
profonde, quali ossa, muscoli, articolazioni
• E’ generalmente ben localizzato, descritto come martellante,
trafittivo, a pugnalata.
• Può essere continuo o intermittente, aggravato dal carico o dal
movimento
DOLORE NOCICETTIVO
viscerale
• Dolore che deriva dal coinvolgimento di un viscere solido o cavo.
• Diffuso, mal localizzato, crampiforme (se è coinvolto un viscere
cavo), gravativo tipo pugnalata (se è coinvolto un viscere solido)
• Associato spesso a segni di ipertono simpatico: ipertensione,
tachicardia, nausea, vomito, sudorazione, pallore, ansia
• Può essere presente dolore riferito
DOLORE NOCICETTIVO
Neurogenico (posizionale)
• Dolore per compressione o stiramento ab estrinseco di tronchi
nervosi o radici spinali intatte
• Causato dalla posizione obbligata sul letto operatorio,
particolarmente accentuato nei pz già affetti da lombalgia,
sciatalgia, periartrite scapolo-omerale etc.
Il dolore nell'uomo viene trasmesso
da due differenti classi di fibre
afferenti nocicettive:
• fibre Aδ:
mieliniche, di piccolo diametro, a rapida
velocità di conduzione (5-30 m/sec), conducono il primo dolore
“pungente”, inducono il riflesso di fuga
• fibre C: amieliniche, di piccolo diametro, a lenta
conduzione (0.5-2 m/sec), responsabili del secondo dolore
“sordo“
I NOCICETTORI
Sono rappresentati dalle
terminazioni periferiche libere
di neuroni sensitivi primari, i
cui corpi cellulari sono
localizzati nei gangli delle
radici dorsali o nei gangli
trigeminali
I NOCICETTORI
 Sono presenti in gran numero nella
pelle, ma sono anche nel muscolo, nel
periostio, nella capsula degli organi
interni e sulle parete dei vasi e degli
organi cavi
 Polimodali, eccitati da vari tipi di
stimoli (termici, meccanici e chimici)
Le fibre Aδ e C raggiungono il
midollo spinale attraverso le
radici dorsali e formano sinapsi
con i neuroni delle corna dorsali
(neuroni di II°ordine), cedendo
alcuni rami collaterali che
salgono e scendono per alcuni
segmenti
Elaborazione e trasmissione del dolore nel
midollo spinale
 La conduzione del dolore da parte delle
fibre Aδ e C raggiunge il midollo spinale
attraverso le radici dorsali.
 Nel
midollo
spinale
avviene
la
trasmissione ad
un neurone di II ordine
 I neuroni di II ordine si portano nella
parte contro-laterale del midollo e
giungono al cervello attraverso il tratto
talamico laterale del midollo spinale
Elaborazione e trasmissione del dolore nel
midollo spinale
 N.B.  lo stimolo può essere modulato ad
ogni giunzione o sinapsi
 prima che i neuroni di II° ordine si portino
controlateralmente fanno sinapsi con il
tratto efferente motorio che provoca “il
riflesso di fuga”
 allo stesso tempo si attivano i circuiti
riflessi simpatici  vasocostrizione
Vie ascendenti di trasmissione del
dolore nel midollo spinale
Lo stimolo doloroso induce il rilascio
di neurotrasmettitori eccitatori nel
midollo spinale a livello pre-sinaptico
MIDOLLO SPINALE
I neurotrasmettitori possono facilitare o inibire lo stimolo doloroso
Aminoacidi
Neuropeptidi
Monoamine
Neurotrasmettitori
eccitatori
Neurotrasmettitori
inibitori
Glutammato
GABA
Sostanza P
Β-endorfina
LeuNeurokinina A
encefalina Dinorfina
Peptide correlato al
gene della calcitonina
Serotonina
Noradrenalina
Vie ascendenti di trasmissione del
dolore nel midollo spinale
I neurotrasmettitori post-sinaptici
inducono l’insorgenza di un
potenziale di azione, che determina
un’ ulteriore trasmissione del dolore
MODULAZIONE del DOLORE
Midollo spinale
A livello del midollo spinale sono
stati descritti due sistemi di
modulazione del dolore:
1. sistema delle vie inibitorie
discendenti
2. sistema del “Gate Control”
(Melzack e Wall, 1965)
Inibizione discendente del dolore a livello
spinale
I
meccanismi inibitori centrali sono
attivati per modulare il dolore a livello
spinale attraverso le vie discendenti
I
neurotrasmettitori
sono
la
noradrenalina,
la
serotonina,
le
endorfine
Inibizione discendente del dolore a
livello spinale
 Anche le Endorfine sono rilasciate
dagli interneuroni spinali e
sovraspinali durante l’evento nocivo
 Si legano ai recettori per gli oppiacei
pre e post-sinaptici, quindi inibiscono
il rilascio di neurotrasmettitori e la
trasmissione del dolore, aumentando
la stabilità delle membrane postsinaptiche
GATE CONTROL THEORY
Melzack e Wall 1965
 La
trasmissione degli impulsi nervosi
dalle fibre afferenti alle cellule T dei gangli
del midollo, è modulata da un meccanismo
spinale di controllo all’ingresso nel corno
dorsale
 Il meccanismo di controllo d’ingresso
(cancello) è influenzato dall’attività delle
fibre di grande e piccolo diametro:
- l’attività delle grosse fibre tende ad
inibire la trasmissione (chiude il
cancello)
- l’attività delle fibre piccole facilità la
trasmissione (apre il cancello)
 L’inibizione è ottenuta anche dalla
stimolazione dei cordoni posteriori
 Tale meccanismo è alla base di
stimolazioni analgesiche periferiche o
midollari utilizzate in clinica
VIE DI PROIEZIONE
MIDOLLO-ENCEFALICHE
La principale via di proiezione dell'impulso nocicettivo ai
Tratto Spinotalamico
centri superiori è il
che origina da neuroni localizzati nelle lamine I, V, VII
Esso è composto dagli assoni dei neuroni di II°ordine che,
dopo aver decussato a livello midollare, risalgono nel
quadrante anterolaterale terminando nel talamo
VIE DI PROIEZIONE
MIDOLLO-ENCEFALICHE
Esistono anche delle vie di proiezione
nocicettive accessorie:
• Tratto Spinoreticolare
• Tratto Spinomesencefalico
• Tratto Spinocervicale
• Colonne Posteriori
CENTRI TALAMICI
Le afferenze nocicettive vengono
veicolate a due principali gruppi
di nuclei talamici:
• Gruppo nucleare laterale
• Gruppo nucleare mediale
Elaborazione cerebrale del dolore
 Lo
stimolo doloroso raggiunge varie
strutture
sovraspinali
coinvolte
nell’elaborazione del dolore (formazione
reticolare, midollo allungato, talamo,
ipotalamo, ipofisi, sist. limbico, corteccia
cerebrale)
 Non c’è un centro del dolore ben definito
Elaborazione cerebrale del dolore






Sostanza reticolare: influenza la coscienza (un dolore
lieve può aumentare l’attenzione, un dolore severo può
causare perdita di coscienza)
Midollo allungato: stimola i centri respiratorio e
cardiovascolare
Talamo: stazione di collegamento, distribuzione dei
segnali alle varie aree cerebrali, inclusa la corteccia
Ipotalamo e Ipofisi: risposta endocrina e ormonale
Sist. Limbico: regola la soglia del dolore e le reazioni
emozionali
Corteccia cerebrale: Area corticale somestesica e Aree
Associative ( lobo paritetale e lobi frontali) percezione
dello stimolo come dolore
L’attivazione del sistema nocicettivo determina
l’insorgenza di risposte riflesse




periferiche : liberazione o sintesi
di sostanze chimiche algogene:
segmentarie : risposte motorie
( contrattura) e vegetative
( ipertono noradreneregico)
sovrasegmentarie : risposta
neuroendocrina
corticali e ipotalamiche :
percezione del dolore e
ansia/paura
RISPOSTA ORMONALE
 ASSE SIMPATICO-SURRENALE
attivazione dei due sistemi di produzione
catecolaminica
 ASSE IPOTALAMO-IPOFISICORTICOSURRENALE
rilascio CRH (corticotropin releasing hormone)
e ADH (antidiuretic hormone; vasopressina)
 RISPOSTE CORTICALI
Gli impulsi dolorosi condotti dai fasci spinotalamici giungono fino
alla corteccia somato-sensoriale dove determinano una risposta
corticale
PERCEZIONE DEL DOLORE
ANSIA
PAURA
ATTIVAZIONE IPOTALAMICA
Placebo / Nocebo
‘PLACEBO’ IS LATIN FOR “I WILL PLEASE,”
AND THE PLACEBO EFFECT IS WHEN A
TREATMENT THAT DOESN’T BY ITSELF CAUSE
ANY IMPROVEMENT LEADS TO POSITIVE
EXPECTATIONS IN THE PATIENT THAT CAUSE
IMPROVEMENT.
‘NOCEBO’ MEANS “I WILL HARM,” AND THE
NOCEBO EFFECT IS WHEN AN INACTIVE
TREATMENT CAUSES HARM, BECAUSE WE
BELIEVE THAT IT WILL.
History of Placebos = History of Medicine
 Medicine kills, nature heals
 Paracelsus, 15th century
 The art of medicine is to amuse the patient while
nature cures the illness.

Voltaire, 17th century
 Until the early 20th century, most treatments were
placebo
Placebo
 Used in early Christianity “Placebo Domino in
regione vivorum” or “I shall be pleasing to the lord in
the land of the living.”
 Likely a mistranslation from “I shall walk”
 Definitions include an indifferent or inert substance
in the form of a medication or substance
 Some definitions include “given for the moral or
suggestive effect.”
Lasagna, 1986 J All Clin Imm
Types of Placebos
 A substance in the form of a medicine as tablets or
capsules
Typically manufactured by company testing product
 Can also encapsulate pills
 Contain “inert” substances

 Active placebos contain an agent to induce effects,
mimicking known side effects of the medication
being tested

Examples: vitamins, inactive oil or agent to color urine
Why Placebos Are Methodologically Necessary
 Demonstrates that physiological effects of
intervention are responsible rather than:
Natural fluctuations in disease
 Mode of administration
 Psychosomatic effects from participant expectation

 Invasive procedures have larger placebo effect
 Including iv vs. oral therapies vs. surgical interventions
 Blinding not possible if one arm does not receive
an intervention
Placebo Effect
 = desirable physiological or psychological effects
attributable to the use of “inert” medications
 Even when objective outcome measures are used, an
effect can be measured due to exposure to placebos
A Placebo-controlled Trial Can Be Ethically
Justified If:
 There is a valuable, clinically relevant question to
be answered by the research
 The placebo control is methodologically necessary
to test the study hypothesis
 The risk of the placebo control itself has been
minimized

Debatable in more invasive controls
 The risk of a placebo control does not exceed a
threshold of acceptable research risk
Concern re: withholding treatment
 Acceptable example: placebo in a trial of nausea
medication

Horng & Miller, 2003
Additional Justifications
 The risk of the placebo control is justified by valuable
knowledge to be gained
 The misleading involved in the administration of a placebo
control is adequately disclosed and authorized during the
informed consent process




Patients must be fully informed about the risks of entering a trial
If they still agree to participate, then there is no reason to prevent
them from doing so.
Places burden patients
Reduces maternalistic medicine
Declaration of Helsinki
 The benefits, risks, burdens and effectiveness of a
new method should be tested against those of the
best current prophylactic, diagnostic, and
therapeutic methods
 Condemns the use of placebos except:
when ‘no proven prophylactic, diagnostic or therapeutic
method exists’ or
 for ‘placebo-controlled trials that entail only minor risks’
 An escape clause: placebo control is acceptable ‘when
active control would not yield reliable results’

http://www.wma.net/e/policy/b3.htm
Are Placebos Ethical?
 How can subjects be randomized to treatments
that may be inferior?
 Can delaying intervention be harmful?
 Are researchers deluding themselves into thinking
that there is equipoise and it matters?
If there is no good basis for a choice between two or more
options that may benefit a patient, there is a state of
clinical equipoise
 It is on this basis that clinical trials can be initiated and
continued

Are many drug effects simply placebo effects?
 Placebo effects were discovered in the 1950s
 Administering a simple sugar pill or water alleviated symptoms or
even cured some diseases
 However, it’s a minority view that it’s all placebo
 Nonetheless, some placebo effects may be present in all
drug effects

How do you dissociate placebo from other effects?
Nocebo (“I will harm”)
(Walter Kennedy, 1961)
A nocebo response occurs
when a drug-trial's
subject's symptoms are
worsened by the
administration of a
placebo.
If the patient believes a
substance is harmful it can
cause negative effects.
The Nocebo Effect
 Emotional state, depression, anxiety, anger,





hopelessness
Negative health care provider
No love in the family
Cynicism, suspicion and pessimistic expectations
Medical students disease (hypochondriasis)
Cardiac neurosis is a nocebo – 75% of chest pain is
due to anxiety.
Nocebo Effect
 Approximately ¼ of patients receiving a placebo
voluntarily report adverse side effects
 When prompted, between 27% and 71% report
adverse side effects
 Usually general complaints (difficulty concentrating,
nausea, fatigue)
Placebo/Nocebo
Evidence Based Medicine
 All drugs and procedures need to be tested against
the placebo/nocebo effect, as high as 70% in most
medications and operations.
 Treatment benefit = therapeutic gain + natural
history of illness + placebo effect-nocebo effect
 Note that if the nocebo effect is greater than the
therapeutic gain and the natural history of the
disease, the treatment will make the patient worse.
 The evil eye – voodoo – witchcraft
Dealing with Placebo and Nocebo Effects in
Experiments
Study Designs
(randomly assigned to experimental/placebo arms; passive vs active
placebos)
•
Blinded Study- Participant doesn’t know if they are receiving
treatment or placebo
•
Double-Blinded Study- Participant and Experimenter do not know if
treatment or placebo is being given
•
Double-Blind, Crossover Study- Same as double-blinded, except
participants get treatment and placebo in random order (controls
for Ss variability)
Ethics of Clinical Studies
 Is placebo ethical?
Is prescribing placebos deceitful or unethical?
 Sometimes standard therapies are found to be
dangerous
•
Why the high responsiveness to expectation of
pain relief?
 Evidence that expectation of pain relief activates mu-
opioid neurotransmitter system (“endorphins”)
Red & orange
indicate regions of
heightened muopioid activity
when P reports
positive effect of
placebo
Zubieta et al - Placebo Effects Mediated by Endogenous Opioid Activity on µ-Opioid Receptors (2005)
Placebo effects
Placebo induced activation of regional opioid receptor
mediated neurotrasmission
Other factors involved in the placebo effect (cont)
 Natural disease progression may be cyclical

gets worse then gets better
 Enrolling in a clinical trial or seeing a doctor gives some
individuals a greater sense of control over the illness
 Feelings of concern and caring from nurses, doctors, and
researchers

A healing environment
 Difficult to measure some illnesses/diseases
 Scales for measuring pain/anxiety/depression are not clear cut and
tend to be somewhat labile
 Poor patient selection (no test for susceptibility to placebo)
Bibliografia
 “Placebo Effects: Biological, Clinical and Ethical
Advances” Damien G Finniss, Ted J. Kaptchuk,
Franlin Miller and Fabrizio Benedetti, Lancet. 2010
February 20;
 “Reframing Placebo in Research and Practice”
Wayne B. Jonas, Philosophical Transactions of the
Royal Society 2011
More on the German studies
 Positive expectations influenced analgesic responses,
doubling the likelihood of positive outcomes.
 Results lasted one year.
Other interesting findings:
 The larger the pill, the stronger the placebo effect
 Two pills are better than one
 Brand name pills are better than generics
 Capsules are more effective than pills
 Injections produce more pronounced effect that
capsules or pills
More interesting findings:
 Colored pills are more likely to relieve pain than
white pills
 Blue pills help people sleep better than red pills
 Green capsules work best for anxiety medication
Summary
 A patient’s expectations, beliefs, conditioning and
anxiety can strongly effect treatment efficacy
 As practitioners, we can strongly affect those
expectations through our words, and behavior.
 We can use the evidence from placebo research in a
way that is ethically acceptable and effective.
Working definitions
 Placebo: “An intervention designed to simulate
medical therapy that at the time of use is believed
not to be a specific therapy for the condition for
which it is offered.
 Placebo Effect: “A change in a patient’s illness
attributable to the symbolic import of a
treatment rather than a specific pharmacologic
or physiologic property.

Brody H. Placebos and the Philosophy of Medicine. Clinical, Conceptual, and Ethical Issues.
Chicago: University of Chicago Press, 1980
How does the placebo effect occur?
 Psychological mechanisms which contribute:
 Expectations
 Conditioning
 Therapeutic and Social Relationships
 Motivation
 Neuro-biological mechanisms
 Endorphin release
 Brain changes
Endorfine
Endorfine
Gelotologia
 Originally, this facial feedback phenomenon was studied
by Laird (1974) who conducted 2 experiments in which
he manipulated participants’ facial expressions without
their knowledge while they viewed cartoons. He attached
surface electrodes to participants between their
eyebrows, at the corners of their mouths, and on their
jaws. Then a set of the electrodes was touched and
participants were asked to contract their muscles at these
specific points. This experiment tested the hypothesis
that if an individual’s mouth is manipulated into the
form of a smile it would change his or her perception of a
humorous video clip.
Gelotologia
 A later study—the one I am always eager to improvise in my
office because I'm shameless and it’s fun to look stupid when
trying to make a good point—was conducted by Strack, et al in
1988. Participants were told to hold a pencil between their
teeth while performing a task that involved rating the degree
of humor in cartoons. Holding the pencil in the mouth this
way forced the individuals to smile. Try it, you’ll see. The
pencil can be lengthwise between the teeth, or hanging down
from the tip between your teeth. Either way, you get the
forced smile. Other participants were instructed to hold the
pencil between their lips without touching the pencil with
their teeth and this forces the muscles to contract resulting in
a frown. The authors hypothesized that participants who were
led to smile would judge the cartoons as funnier than
participants who were led to frown.