Il ruolo del pediatra nella gestione dei
problemi endocrini in età evolutiva
Ipoglicemia
prof. Franco Cerutti
Gerdi Tuli
S.C.D.U. Endocrinologia Diabetologia
Centro Malattie Metaboliche
Dipartimento di Scienze Pediatriche e dell’Adolescenza
Università di Torino
Ospedale Infantile Regina Margherita, Torino
Una malattia/ sindrome
Un’anormalità biochimica-metabolica
Un sintomo
Ipoglicemia
Definizione: situazione clinica caratterizzata da (triade di
Whipple):
1. bassi livelli di glucosio plasmatico *
2. sintomi conseguenti
3. Risposta adeguata alla somministrazione di glucosio
• Nel prematuro (SGA)
< 25 mg/dL
• Nel nato AGA (prime 72 h) < 35 mg/dL
• Nelle età successive
< 40 mg/dL
• Nel bambino con diabete
< a 70- 60 mg/dL
Frequenza
1. 24,7/1000 nati a termine da gravidanza singola con PN >2500
gr
2. 2,4/100 nati alla 37° settimana di gestazione
3. 0,7/100 nati tra la 38°-40°settimana di gestazione
4. 1,6-1,7/100 nati oltre la 40° settimana
5. 0,0343/100 bambni di età superiore a 6 mesi
6. 2-3/1000 ricoveri nel periodo post-natale
7. 6,5/100.000 visite presso reparti di pediatria
8. 0,2/bambino con T1DM/anno
Il mantenimento della glicemia entro i limiti della
norma è
garantito dall’equilibrio tra:
- apporto esogeno di substrati energetici
-utilizzo dei substrati energetici da parte
dell’organismo
-integrità delle vie metaboliche endogene.
Metabolismo energetico
Ruolo metabolico del glucosio :
1) biosintesi
2) substrato energetico fondamentale
Glucosio
1 mole di glucosio
Piruvato
Krebs
Catena respiratoria  fosforilazione ossidativa
38 moli di ATP
Metabolismo energetico
Substrati energetici: glucosio
acidi grassi
corpi chetonici
a) prevalentemente glicolitici : SNC (+chetoni)
tessuti
b) esclusivamente glicolitici: eritrociti
globuli bianchi
midollo osseo
pelle
retina
mucosa intestinale
midollare surrene
c) met. energetico “misto” (glucosio+acidi grassi): cuore
muscolo
fegato
corteccia surrene
Glicemia e sistema nervoso
Il sistema nervoso è il maggiore consumatore di glucosio dal quale è
strettamente dipendente per la sua funzione a causa di:
•
limitata possibilità di sintesi e deposito di glucosio
•
ridotto utilizzo di substrati energetici alternativi
•
brusca caduta della velocità di trasporto attraverso la BEE per valori di poco
inferiori alla norma
Ipoglicemia e modificazioni strutturali cerebrali
La storia di ipoglicemie gravi si
associa a riduzione del volume
della sostanza grigia nell’emisfero
temporale superiore sinistro.
La prolungata esposizione alla
iperglicemia si associa a riduzione
del volume della sostanza grigia nel
cuneo e precuneo destro, della
sostanza bianca nella regione
parietale posteriore destra e ad
aumento del volume della sostanza
grigia nella regione prefrontale
destra.
L’ipoglicemia e l’iperglicemia causano
modificazioni peculiari della struttura
cerebrale.
Perantie DC, Diabetes Care 2007
Omeostasi glicemica
- alimentazione
- produzione endogena di glucosio
consumo tissutale
Produzione endogena (epatica) di glucosio :
Neonato, lattante = 5-7 mg/kg/min
Variazione massa cerebrale
massa muscolare
Adulto = 2-3 mg/kg/min
corretta produzione endogena di glucosio:
Integrità
a) quattro sistemi metabolici: 1) glicogenolisi epatica
2) gluconeogenesi epatica
3) lipolisi tessuto adiposo
4) chetogenesi epatica
b) controllo ormonale sui sistemi metabolici
c) epatica globale
Controllo ormonale della produzione endogena di glucosio
glicogenolisi gluconeogenesi
epatica
epatica
insulina
inibisce
glucagone
stimola
cortisolo
inibisce
chetogenesi
epatica
inibisce
inibisce
stimola
stimola
GH
adrenalina
lipolisi
tessuto
adiposo
stimola
stimola
stimola
stimola
stimola
Valori soglia di attivazione della risposta adattativa alla
ipoglicemia nell’adulto
Glicemia <80 mg/dl
riduzione della secrezione insulinica
Glicemia 65-70mg/dl
attivazione della risposta controinsulare
Glicemia 55-60mg/dl
comparsa di sintomi adrenergici e di neuroglicopenia
In età pediatrica la risposta adattativa
all’ipoglicemia
è meno codificabile e i sintomi variano…
Nel neonato:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tremori
Letargia
Difficoltà di suzione
Irritabilità
Tachipnea/apnea bradicardia
Ipotonia
Pianto flebile
Convuslioni
Ipotermia
Coma/ morte improvvisa
Nel bambino:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fame
Ansietà
Palpitazioni
Dolore addominale
Debolezza
Vomito
Cefalea
Vertigini
Modificazioni comportamentali
Letargia
Tachicardia
Nosologia delle ipoglicemie
a) difetti di glicogenolisi : . amilo-1,6-glucosidasi (GSD 3)
. fosforilasi epatica (GSD 6)
. fosforilasi chinasi (GSD 9)
. glicogeno-sintetasi (GSD 0)
malattie ereditarie
del metabolismo
b) difetti di gluconeogenesi: . glucosio-6-fosfatasi (GSD1a)
. glucosio-6-fosfatasi translocasi
. fruttosio-1,6-difosfatasi
. piruvato carbossilasi
c) difetti -ox-acidi grassi
d) difetti di chetogenesi
a)
b)
c)
d)
e)
f)
endocrinopatie
epatopatie
a)
b)
c)
panipopitutarismo
difetto isolato di GH
difetto di cortisolo da patologia surrenalica
iperinsulinismo
Difetto di glucagone
Difetto di adrenalina
malattie metaboliche: tirosinemia, galattosemia, fruttosemia
cause tossiche
cause infettive
Ipoglicemia
Approccio fisiopatologico all’ipoglicemia:
1) Cause metaboliche : enzimopatia ereditaria ?
2) Cause endocrinologiche: difetto o eccesso risposta ormonale ?
3) Cause epatiche: insufficienza epatocellulare ?
4) Ipoglicemia “idiopatica” o chetosica o reattiva a digiuno?
Criteri orientativi nelle ipoglicemie
a) familiarità per patologie metaboliche e/o neurologiche spesso non
ben definite , natimortalità dndd
Anamnesi familiare
e personale
Esame obbiettivo
b) orario di insorgenza dell’ipoglicemia e sua eventuale ciclicità
c) fattori concomitanti o scatenanti
a)
b)
c)
d)
facies peculiare, macroglossia
stato di nutrizione – pannicolo adiposo
epatomnegalia?
genitali
glicemia, EGA, emocromo, AST/ALT
glicemia, EGA, elettroliti, urine
glicemia, elettroliti, urine, insulinemia
Esame urine per chetonuria
EGA
Elettroliti
Caso 1:
C.C.
9 aa.
(1)
• 2°genita, nata pretermine da genitori non consanguinei PN
2030 gr – LM per 3 mesi
• A.F. madre con bassa statura costituzionale, e forte miopia
padre “nervoso”
• A.P.R. : in epoca neonatale ipoglicemia transitoria. Dai
primi anni di vita ritardo mentale lieve
• 9 aa: ricovero presso ns reparto per possibile episodio di
ipoglicemia 7 giorni prima in occasione di soggiorno in
colonia marina. Eseguiti glicemia e insulinemia a digiuno +
dosaggio glucagone, GH, cortisolo nella norma.
• Diagnosi. Possibile ipoglicemia reattiva dndd
Caso 1:
C.C.
9 aa.
(2)
• 11 mesi dopo: ricovero presso il nostro ospedale per
episodio di convulsione al mattino.
• All’ingresso in P.S.:
• Glicemia 24 mg/dl.
• Esame urine nella norma – Enzimi epatici nella norma
• EGA nella norma
• Elettroliti
• EO non dati patologici salvo ritardo mentale modesto
TERAPIA: inizia infusione e.v. glucosio 5% e poi al 10%
Endocrinopatia?
Da causa metabolica?
“Idiopatica” o chetosica o reattiva a
digiuno?
Caso 1:
C.C.
9 aa.
(3)
Esami di 2° livello
- Emocromo, funzionalità renale nella norma
- hGH basale : 3,5 (v.n. <4,5)
- Cortisolo: 16,0 (v.n. 6-30)
- -ammoniemia nella norma
- aminoacidemia lieve aumento di valina, arginina, isoleucina
- Insulinemia e C-peptide in concomitanza di ipoglicemia
(33 mg/dL): 72 microU/ml e 5,8 ng (valori normali: <15
0.66-4.2)
- Rapporto G/I = 0,45 (valore di cut-off >2,6)
-
Le ipoglicemie endocrine
ipotalamo - ipofisarie
a)
panipopitutarismo
b)
difetto isolato di GH
surrenaliche
c) difetto di cortisolo
pancreatiche
d) iperinsulinismo
Le ipoglicemie endocrine
Cause ipotalamo-ipofisarie
panipopituitarismo
- ipoglicemia:
deficit combinato GH + ACTH
(cortisolo)
- sindrome ipoglicemica neonatale
severa
- sindrome neonatale complessa:
ittero colestatico
ipoglicemia
micropene
criptorchidismo
- sindrome tardiva:
pallore cutaneo
capelli sottili, facies
peculiare
ritardo di crescita
ipoglicemie recidivanti
difetto isolato di GH
- ipoglicemia: . difetto di lipolisi
. ipochetotica ?
- non sindrome ipoglicemica
neonatale
- nel bambino la sindrome
ipoglicemica può precedere
l’arresto di crescita
- ipoglicemia a cronologia “fissa”
(digiuno prolungato: 12-15 ore)
Le ipoglicemie endocrine
Cause surrenaliche  deficit cortisolo
a) Iperplasia surrenalica congenita (CAH, SAG)
- 95 % = difetto di 21-idrossilasi
Colesterolo
Pregnenolone
- screening neonatale : frequenza 1:15.000
- forma classica neonatale:
disidratazione
iposodiemia, iperkaliemia
ipoglicemia
ambiguità genitali
- forma “late-onset”:
^ pubarca prematuro, virilizzazione
Progesterone
17OHProg
21-idrossilasi
DOC
cortexolone
Corticosterone
cortisolo
aldosterone
^ ipoglicemia isolata, chetotica,
cronologia “fissa” (12-14 ore di digiuno)
b) Cause di insufficienza surrenalica: ipoplasia, emorragia,
Addison (patologia autoimmune)
androgeni
Caso 1: C.C.
9 aa.
(4 Evoluzione)
Nei gg. seguenti:
- Impossibilità di evitare ipoglicemia se non con infusione
continua di glucosio e.v. alla dose di 20-25 mg/Kg/min
- In occasione di ipoglicemia test al glucagone con variazione
della glicemia basale da 41 mg/dL a 80 mg% dopo 10
minuti (risposta normale)
- Ecografia e RMN addome non significative
- Dosaggio acilcarnitine nella norma
Nosologia delle ipoglicemie
a) difetti di glicogenolisi : . amilo-1,6-glucosidasi (GSD 3)
. fosforilasi epatica (GSD 6)
. fosforilasi chinasi (GSD 9)
. glicogeno-sintetasi (GSD 0)
malattie ereditarie
del metabolismo
b) difetti di gluconeogenesi: . glucosio-6-fosfatasi (GSD1a)
. glucosio-6-fosfatasi translocasi
. fruttosio-1,6-difosfatasi
. piruvato carbossilasi
c) difetti -ox-acidi grassi
d) difetti di chetogenesi
a)
b)
c)
d)
e)
f)
endocrinopatie
epatopatie
a)
b)
c)
panipopitutarismo
difetto isolato di GH
difetto di cortisolo da patologia surrenalica
iperinsulinismo
Difetto di glucagone
Difetto di adrenalina
malattie metaboliche: tirosinemia, galattosemia, fruttosemia
cause tossiche
cause infettive
Le ipoglicemie endocrine
Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (1)
Fisiologia della secrezione di insulina dalla -cellula pancreatica
Le ipoglicemie endocrine
Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (2)
Nosologia dell’iperinsulinismo
1) Figlio di madre diabetica
2) Iperinsulinismo transitorio
a) neonato SGA
b) distress respiratorio
c) eritroblastosi neonatale
d) S. Beckwith-Wiedemann
e) iatrogeno (emotrasfusione)
3) Iperinsulinismo congenito
a) mutazioni SUR1/Kir (11p)
- recessive *
- dominante
- forma sporadica/focale
(disomia paterna)
b) mutazioni GK (dominanti):
aumento attività enzima
c) mutazioni GDH (dominanti):
aumento attività enzima
* Frequenza: 1/50.000 nati vivi
più elevata tra arabi sauditi e ashkenazi
(con iperammoniemia)
d) altre forme
Le ipoglicemie endocrine
Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (3)
Fisiopatologia dell’aumentata secrezione di insulina
1) Inibizione della produzione endogena di glucosio
(glicogenolisi, gluconeogenesi, lipolisi, chetogenesi)
2)
Aumenta il deposito delle riserve energetiche
+ glicogenosintesi epatica,
+ lipogenesi t. adiposo
3)
Aumenta l’utilizzo intracellulare del glucosio
+ glicolisi
1) ipochetotica (e ipolipemica)
ipoglicemia
2) risposta “drammatica” al glucagone
3) fabbisogno di glucosio >10 mg/kg/min (fino a 15-20)
4) cronologia “anarchica”
CH forme dominanti e recessive diffuse
Dominanti
Recessive
Mut. attivante gene GDH*
Mut. missenso esone 10 con
iperattività gene GCK
Mut. inattivante gene SUR1
Mut. inattivante gene Kir 6.2
Clinica:
PN normale
Esordio oltre il periodo neonatale
Ipoglicemia non sempre grave
*associata a iperNH3
Buona risposta a DZS
Clinica:
PN elevato
Esordio spesso neonatale
Ipoglicemia grave
Scarsa risposta a DZS
Forma focale (adenoma)
Dovuta a perdita specifica della regione 11p15 materna e mutazione
costituzionale di un allele derivato dal padre dei geni che codificano per
SUR1 – kir 6.2
L’iperplasia adenomatosa è attribuita al fatto che nella regione 11p15.5
deleta sono presenti anche geni (H19, P57k1P2 e KVLQT) coinvolti nella
soppressione di tumore e nella regolazione della proliferazione cellulare.
Clinica:
PN normale
Esordio oltre il primo anno di vita
Ipoglicemia spesso grave
Scarsa risposta a DZS.
Risoluzione con intervento chirurgico mirato
Caso 1: C.C.
9 aa.
(5 Evoluzione)
Nei gg. seguenti:
- Tentativo di somministrazione di diazossido
(Proglicem) alla dose di 20 mg/Kg senza
successo
- Intervento chirurgico di asportazione di
90% pancreas e dimostrazione di adenoma
pancreatico localizzato nella testa del
pancreas.
Le ipoglicemie endocrine
Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (3)
Iperinsulinismo congenito: criteri classificativi
età di esordio
risposta alla terapia medica
Neonatale
non diazossido-responsivo
1-12 mesi
diazossido-responsivo (80%)
forma anatomica
40 % forme “focali”
60 % forme “diffuse”
Dopo l’anno
forma localizzata, adenoma
Le ipoglicemie endocrine
Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (4)
Approccio diagnostico-terapeutico all’iperinsulinismo
Diagnosi clinica
di iperinsulinismo
dosaggio ammoniemia
Iperinsulinismo da
alterazione di GDH
normale
Iperinsulinismo “classico” (escludere forme transitorie)
neonato:
a) assicurare apporto di glucosio enterale/parenterale
di 10-20 mg/kg/min
b) glucagone ev continua (1-2 mg/die)
c) tentativo con diazossido (somatostatina, Ca-antag)
d) cateterismo transepatico peripancreatico con dosaggi
seriati di glicemia/insulina/peptide C
e) studio bioptico pancreatico perioperatorio
lattante:
a) iniziare subito diazossido
b) nelle forme non-responsive: cateterismo/chirurgia
Terapia farmacologica del CH
Una volta stabilizzato il bambino (glicemia 60 mg) mediante
infusione di glucosio e.v. (che può arrivare a 20-30
mg/Kg/min), i farmaci che possono essere usati sono:
1.
Diazossido 5-15 mg/Kg/die in 3 dosi (necessari 4-5 gg per
effetto clinico)
2.
Glucagone 2-10 mcg/Kg/h ev o 0,2mg/Kg ev (im, sc) a bolo
sino a max 1 mg/dose
3.
Octreotide 5-50 mcg/Kg/die in 4-6 dosi o in infusione
continua sc o, in caso di somministrazione continua sc di
glucagone, per iniezione intermittente
4.
Nifedipina 0,25-0,7 mg/Kg/die in 3 dosi. Reale efficacia???
5.
Associazione di 1, 2, 3 proposta nel tentativo di evitare
l’opzione chirurgica
Terapia farmacologica: effetti collaterali
1.
Diazossido: iperticosi alle sopraciglia, tronco e volto
(comune), ipertrofia gengivale (frequente), possibile danno
renale o epatico (raro)
2.
Glucagone: disturbi digestivi, nausea
3.
Octreotide: blocco della crescita staturale, nausea
Outcome dei pazienti
• La pancreatectomi asubtotale porta inevitabilmente a diabete
insulino-trattato nel corso di 10-15 anni
• La frequenza di sequele neurocomportamentali è stimata tra 1444% nelle diverse casistiche
• La terapia farmacologica conservativa è associata a vari disturbi
neurocomportamentali che sembrerebbero risolversi verso i 4-5
anni; comunque il 29% ha disturbi di apprendimento.
• Le sequele neurocomportamentali sono soltanto dovute
al ricorrere di ipoglicemie in età prescolare???
Caso 2:
•
•
•
•
•
O.Z.G.M. Maschio 7 aa. (1)
2°genito, nato a termine da genitori non
consanguinei PN 3350 gr – LM per 6 mesi
A.F. negativa, salvo alcuni episodi di astenia nel
fratello maggiore
Accrescimento normale. Stancabilità nel gioco.
A 5aa ricovero per episodio di astenia in corso di
FAV con riscontro di chetonuria +++ e glicemia di
45 mg/dL.. Somministrazione di glucosata 5% e.v.,
iperglicemia e glicosuria per alcune ore.
Positività modesta per I.C.A., HbA1c normale e
dosaggio insulinemia a digiuno nella norma.
Caso 2: O.Z.G.M. Maschio 7 aa. (2)
• Seguito per 18 mesi come soggetto a rischio per
T1DM
• Età 6½ anni: ricovero per episodio di lipotimia
dopo partita di calcio, all’arrivo in P.S.:
• Glicemia 41 mg/dL e Chetonuria+++
• E.O.: Condizioni generali buone , pannicolo
adiposo scarso, non segni di disidratazione. Forte
astenia AC e AR indenni. Addome trattabile non
dolente. OI in limiti. SNC indenne.
• Inizia infusione di glucosata 5% con ripresa del
tono ma iperglicemia per 2-3 ore, seguita da
euglicemia persistente senza alcuna terapia.
Caso 2: O.Z.G.M. Maschio 7 aa. (3)
• Nei giorni seguenti glicemia nella norma prima e dopo i
pasti.
• A causa dell’iperglicemia dopo infusione di glucosio si
decide di eseguire OGTT dopo digiuno di 12 ore: il bambino
la sera si alimenta poco
• Il mattino seguente: glicemia 51 mg/dL, chetonuria ++,
chetonemia 2 mmol.
• Esegue in urgenza: EGA, elettroliti, AST/ALT, ammoniemia,
hGH, cortisolemia, ACTH tutti nella norma
• Si esegue anche OGTT con glicemia a 60’ e a 120’ di 110 e
98 mg/dL e insulinemia 12 (basale) e 30 e 27.
Da causa metabolica?
Epatopatia?
“Idiopatica” o chetosica o
reattiva (a digiuno)?
Caso 2: O.Z.G.M. (4 Evoluzione)
• Ipotesi più probabile: Ipoglicemia chetosica o
“reattiva”
• Consigliati pasti frazionati e assunzione di farina di
amido crudo alla sera
• Non più osservate ipoglicemie, ma… e la
iperglicemia dopo l’infusione di glucosio e.v.????
• La diagnosi probabile più corretta è: GLICOGENOSI
tipo 0 da deficit di glicogenosintasi
(J Pediatr 2002;140:781-3)
1.
L’ipoglicemia è un’anomalia biochimica-metabolica che può
sottendere diverse patologie anche gravi.
2.
La sua frequenza e gravità diminuisce con l’età
3.
Il Pediatra di fronte a sintomi suggestivi dovrebbe
documentare l’ipoglicemia e orientare la diagnosi in base a
storia anamnestica
esame obbiettivo (epatomegalia, macroglossia, micropene)
chetonuria/chetonemia (sì/no?).
•
•
•
I messaggi conclusivi:
•
A fronte di una diagnosi circostanziata di ipoglicemia:
1. La gestione della ipoglicemia da causa metabolica,
endocrina o epatologica richiede una collaborazione
paritaria per l’impostazione e monitoraggio terapeutico
2. L’ipoglicemia chetosica per lo più richiede solo
impostazione alimentare e tende a risolversi con l’età.
3. In presenza corso di malattie intercorrenti l’intervento
fondamentale è volto ad assicurare un apporto
adeguato di substrati energetici con l’alimentazione.
• Stiamo forse assistendo a quanto abbiamo
già imparato per la celiachia?
• Il DMT2 è solo la punta dell’iceberg?
• Gli obesi IGT e gli insulinoresistenti sono il
nostro vero nemico?